PD-L1:CD80 顺式作用对肿瘤免疫治疗的启示

免疫检查点（IC）分子CTLA-4 和PD-1/PD-L1 的发现是肿瘤免疫治疗领域的重大突破。既往对IC 受体与配体相互作 用的认识通常基于反式作用,即受体和配体分别在不同细胞的细胞膜上表达。越来越多的研究结果揭示,肿瘤微环境中DC 的细 胞膜上同时表达的PD-L1 与CD80 之间的顺式作用在抗肿瘤免疫反应过程中具有重要意义。DC 细胞膜上的PD-L1 与CD80 形成 顺式异二聚体之后,其中的PD-L1 不能再与T 细胞膜上的PD-1 结合,但其中的CD80 却仍可以活化T 细胞膜上的CD28。更重要 的是,PD-L1:CD80 顺式异二聚体对T 细胞PD-1 和CD28 活化能力的这种差异直接关系到肿瘤对于不同的免疫检查点抑制剂（ICI）的反应。     

PD-1/PD-L1信号通路在结直肠癌免疫逃逸及其治疗中作用的研究进展

结直肠癌是常见的消化系统肿瘤。近年来,免疫治疗是继放化疗及靶向治疗之后,结直肠癌治疗领域的新方向。而作为T细胞免疫反应的协同刺激信号通路,程序性死亡分子1（programmed death-1,PD-1）/PD-1配体（PD-1 ligand,PD-L1)信号通路在肿瘤的免疫治疗中起着至关重要的作用。PD-1/PD-L1信号通路被激活后,可参与肿瘤的免疫逃逸,与肿瘤的发生、发展密切相关。体内外实验证实,阻断该通路可增强机体内源性抗肿瘤免疫效应。本文就PD-1/PD-L1信号通路及其阻滞剂在结直肠癌领域中的研究进展作一综述。     

共信号分子功能及其在肿瘤治疗中的应用

B7/CD28家族分子作为主要的共信号分子,在T细胞功能调控及免疫应答中发挥着至关重要的作用,关于其功能的 研究及应用在世界范围内广泛开展。其中,CD28和CTLA-4都可以与B7-1/B7-2结合,但CD28能够促进T细胞增殖,维持Treg 细胞稳态;而CTLA-4则可以抑制T细胞增殖,影响CD4+ T细胞的分化;抗CTLA-4单抗ipilimumab与抗PD-1单抗联用能够用于 治疗PD-L1+ 的非小细胞肺癌以及无症状的Ⅳ期黑色素瘤。PD-L1/PD-L2：PD-1途径则可以通过多种方式调节T细胞功能,参与 CD8+ T细胞“耗竭”状态的形成与维持。目前,针对PD-L1/PD-L2：PD-1 途径的免疫治疗相关药物开发广泛且较为成熟,抗PD1单抗主要通过诱导肿瘤浸润的部分耗竭的CD8+ T细胞亚群的扩增发挥抗肿瘤作用。ICOS：ICOSL途径在T细胞分化、细胞因 子分泌以及体液免疫应答中起着重要作用,抗ICOS抗体药物feladilimab与抗PD-1单抗联用能够有效治疗多发性或难治性骨髓 瘤。B7-H3同时具有共刺激效应和共抑制效应,阻断B7-H3后能够有效增强TIL的抗肿瘤效应,其单抗enoblituzumab能够与抗 PD-1 单抗联用治疗非小细胞肺癌。B7-H4、人内源性逆转录病毒?H 长末端重复关联蛋白（human endogenous retrovirus?H long terminal repeat?associating protein,HHLA）以及含V结构域抑制T细胞活化的免疫球蛋白（V?domain Ig?cotaining suppressor of T cell activation,VISTA）均能够提供抑制信号,针对B7-H4靶点的CAR-T治疗以及VISTA的小分子抑制剂CA-170均有临床试验 正在进行中。目前,对共信号分子的研究已经获得了长足进展,针对某些活化性分子或者抑制性分子开发了相关抗肿瘤药物并 在临床中取得一定成效,但如何进一步提高其治疗有效率、减少不良反应等仍有待探索。     

针对免疫检查点的乳腺癌治疗研究进展

通过免疫检查点分子和配体结合而激活的免疫检查点通路是活化免疫细胞的抑制性第二信号,维持机体自身免疫耐受,抑制免疫过度激活从而保护自身组织。其中主要包括CTLA-4/CD80、CD86,PD-1/PD-L1,A2aR/细胞外腺苷和Tim-3/半乳凝素-9 等。乳腺癌细胞通过高表达免疫检查点分子配体介导免疫逃逸,通过PI3K通路、JAK/STAT通路和NF-κB通路参与免疫作用机制。目前,针对免疫检查点的乳腺癌治疗策略包括直接阻断T细胞表面的免疫检查点分子,如单克隆抗体单一治疗、单克隆抗体间联合治疗、单克隆抗体联合化疗药物治疗、单克隆抗体联合物理疗法、基因靶向治疗等,以及间接阻断肿瘤细胞及其微环境的免疫检查点分子配体,其研究热点主要集中在PD-L1上,具体方法主要为单克隆抗体以及基因靶向治疗。     

免疫检查点抑制剂在前列腺癌治疗中的研究进展北大核心

肿瘤诱导的免疫抑制状态在包括前列腺癌(PC)在内的癌症的发病机制中起着至关重要的作用。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体PD-L1是近年来研究比较透彻的免疫检查点分子。通过阻断免疫检查点(主要针对CTLA-4和PD-1/PD-L1通路)来增强细胞介导的抗肿瘤免疫成为研究热点。本文主要综述了免疫检查点抑制剂及其用于晚期前列腺癌的理论基础和前列腺癌治疗中的进展。     

PD-1/PD-L1通路在乳腺癌治疗中的作用及意义

程序性死亡受体1（programmed death-1,PD-1,CD279）为共刺激受体CD28超家族成员,主要表达在活化T细胞、B细胞、单核细胞以及自然杀伤细胞表面。程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1,CD274）为PD-1的一个重要配体,广泛表达于肿瘤细胞以及抗原呈递细胞（APC）表面。以PD-1/PD-L1为靶点的肿瘤免疫治疗为肿瘤治疗开辟了新的道路。PD-1通过与PD-L1和(或)PD-L2结合,抑制T细胞活化,诱导T细胞凋亡,在肿瘤免疫逃逸中起着重要的作用。目前PD-1/PD-L1信号通路成为免疫靶向治疗的新靶点,相关研究在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤等多种恶性肿瘤领域有重大进展,研究发现PD-L1 在多种肿瘤细胞包括乳腺癌中表达上调,提示 PD-1/PD-L1通路可能参与肿瘤的免疫逃逸。本文将针对PD-1/PD-L1通路在乳腺癌治疗中的作用及意义进行综述。     

初诊肺癌患者多次化疗外周血免疫相关指标动态变化的研究

  目的  探索免疫治疗与化疗相结合的有利切入点,为临床免疫治疗介入提供试验依据。  方法  收集2015年11月至2016年12月新乡医学院第一附属医院初诊的23例肺癌患者,全部患者均完成连续5个周期的化疗,采用流式细胞术方法检测化疗过程中患者外周血免疫相关指标如CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD19+B细胞和CD16+、CD56+、NK细胞比率,T细胞表面共信号分子PD-1、PD-L1、CD137、CTLA-4、CCR-4、LAG-3以及细胞因子表达情况。分析多周期过程中,上述指标动态变化趋势。  结果  在肺癌患者多个周期的化疗过程中,机体CD8+T淋巴细胞、CD19+B淋巴细胞和CD16+、CD56+、NK细胞水平下调,CD4+T淋巴细胞数量增加,差异具有统计学意义（P＜0.05）;T细胞表面共抑制分子PD-1、CTLA-4和CCR-4随治疗进行表达下调,差异具有统计学意义（P＜0.05）。  结论  肺癌患者在多个周期的化疗中,实施淋巴细胞亚群数量及T细胞表面共抑制分子监测具有重要意义,化疗中后期针对免疫检查点高表达患者,联合应用PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体或CCR-4抗体可能具有更优的治疗效果。      

PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及其临床应用

程序性死亡受体-1 (programmed death receptor-1,PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体,与程序性死亡受体配体-1 (programmed death receptor ligand-1,PD-L1)相互作用,可抑制T细胞增殖、活化.在正常机体中,PD-1/PD-L1信号通路对维持机体的免疫耐受具有重要作用;而在肿瘤发生时,PD-1/PD-L1信号通路能抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生.本文从PD-1/PD-L1的发现及其结构、信号通路的作用机制、PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中的应用等方面进行综述.     

以PD-1和PD-L1为靶点的肿瘤免疫治疗研究进展

近年来,肿瘤免疫治疗取得了显著的进展,对肿瘤患者有良好的疗效,成为继手术、放疗和化疗后治疗恶性肿瘤的新模式。目前,程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)为靶点的免疫治疗是当前肿瘤免疫治疗的研究热点。PD-1是一种抑制T细胞炎性活动的细胞表面受体,属于B7-CD28受体家族成员,常在患者的T细胞中表达;PD-L1是B7家族中的共刺激信号分子,在多种肿瘤细胞和肿瘤组织中均有表达,PD-1/PD-L1通路在诱导效应T细胞凋亡、抑制T细胞活化、抑制机体抗肿瘤免疫反应和肿瘤免疫逃逸过程中发挥重要作用。目前以PD-1和PD-L1为靶点的肿瘤免疫治疗主要分为如下五类:小分子抑制剂、单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物以及细胞免疫治疗。本研究针对这五类治疗的最新进展进行综述。     

分子影像引导肿瘤免疫治疗新进展

随着肿瘤学、免疫学、影像学研究的发展,免疫治疗已成为继肿瘤传统治疗方法（化学治疗、手术治疗及放射治疗）后的又一种重要的肿瘤治疗方法。其中细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡分子1及其配体（PD-1/PD-L1）信号通路是近年来肿瘤免疫治疗研究的热点。目前的CTLA-4和PD1/PDL1药物能够特异性作用于T细胞,增强机体活化T细胞的免疫杀伤功能,在肿瘤治疗中取得了“突破性”的效果。但是,并不是所有的患者都对肿瘤免疫治疗有疗效响应,通过核素标记免疫治疗药物分子并利用分子影像学方式进行实时、在体的检测,能够为患者筛选、疗效检测、治疗方案优化、预后评估提供新方法。本综述以目前已有的核素标记免疫治疗药物临床分子显像为基点,阐述了近年肿瘤免疫治疗领域的巨大改变,并对分子影像引导肿瘤免疫治疗发展趋势进行展望。     

CD4+CD29+T细胞含量及其免疫检查点水平与非小细胞肺癌患者的化疗效果及远期存活率的关系

目的分析CD4+CD29+T细胞含量及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA 4)、程序坏死因子1(PD 1)及程序坏死因子配体1(PD L1)免疫检查点表达水平与非小细胞肺癌患者的化疗效果及远期存活率的关系。方法选取2015年1月至2017年1月沧州市中心医院收治的100例非小细胞肺癌患者;采用流式细胞术检测患者血中CD4+CD29+T、CTLA 4+T、PD 1+T及PD L1+T细胞水平;随访2年,记录患者生存情况,分为存活组79例,死亡组21例;依照RECIST Version 11标准对患者化疗效果进行评估,并按此分为缓解组54例,进展组46例。比较各组的CD4+CD29+T、CTLA 4+T、PD 1+T及PD L1+T细胞水平,分析以上各细胞水平与患者疗效及远期存活率之间的相关关系。结果化疗缓解组CD4+CD29+T、CTLA 4+T及PD 1+T细胞水平均高于进展组［(2274±192)％ vs.(1804±215)％、(2891±124)％ vs.(2013±177)％、(2629±119)％ vs.(1894±164)％］,PD L1+T细胞水平低于进展组［(1722±107)％ vs.(2273±125)％］,差异均有统计学意义(P<005);存活组CD4+CD29+T、CTLA 4+T及PD 1+T细胞水平均高于死亡组［(2211±117)％ vs.(1481±164)％、(2832±124)％ vs.(1190±193)％、(2588±201)％ vs.(1173±206)％］,PD L1+T细胞水平低于死亡组［(1641±272)％ vs.(2481±211)％］,差异均有统计学意义(P<005)。CD4+CD29+T、CTLA 4+T、PD 1+T细胞水平与患者疗效及远期存活率呈正相关(P<005),PD L1+T细胞水平与患者疗效及远期存活率呈负相关(P<005)。结论非小细胞肺癌患者血中CD4+CD29+、CTLA 4+、PD 1+T细胞水平与化疗效果及远期生存呈正相关,PD L1+T细胞水平与其呈负相关关系。     

基于PD-1/PD-L1靶点的肿瘤免疫治疗研究进展

近年来的研究显示,肿瘤免疫治疗在恶性肿瘤的治疗上成效显著,疗效优于传统的化疗和放疗.程序性死亡受体-1(programmed death 1,PD-1)和程序性死亡受体配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)这对免疫共抑制分子作为肿瘤免疫治疗的靶点备受关注,PD-L1在一些肿瘤细胞中的...     

树突状细胞和PD-1/PD-L1通路相互作用的研究进展

树突状细胞（dendritic cells,DCs）是最强大的抗原呈递细胞,具有引起抗原特异性反应的能力,并且在调节免疫耐受中起重要作用。基于DCs的癌症免疫治疗已有二十多年的研究,是最重要的抗癌免疫疗法之一,但单一疗法在癌症治疗方面效果有限,需要继续深入研究以提高DCs的抗肿瘤作用,并寻找与其他方法协同治疗的方案。靶向于免疫检查点的单克隆抗体在公认的实体和血液恶性肿瘤的临床试验中均获得了成功,并在2018年获得诺贝尔医学奖。免疫检查点阻断疗法旨在解除肿瘤的免疫抑制以增强免疫系统的抗肿瘤作用,其中针对PD-1/PD-L1免疫检查点的阻断治疗已引起相当多的关注。虽然免疫检查点阻断治疗的效果令人鼓舞,但在尚未满足医疗需求的领域中仍需要进一步研究以提高临床效率。理论上DCs的PD-L1和/或T细胞的PD-1基因沉默或表达下调,可增强DCs启动有效的T细胞抗肿瘤反应。因此,将特异性DCs的抗肿瘤免疫治疗与PD-1/PD-L1信号通路阻断相结合的治疗方法是一个有希望的探索之路。本文主要综述DCs的功能、PD-1/PD-L1通路的抗肿瘤作用、DCs和PD-1/PD-L1信号通路相互作用在目前的研究现状以及前景。     

基于免疫抑制性受体的血液肿瘤靶向免疫治疗研究

T细胞免疫功能缺陷导致多数血液肿瘤患者不能产生有效的抗肿瘤免疫应答,从而逃避宿主免疫系统的攻击,即肿瘤细胞免疫逃逸.近年来认为肿瘤免疫抑制最为重要的机制之一是CD8+T细胞的功能耗竭,主要为免疫细胞异常表达程序性死亡分子1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA-4)等免疫抑制所介导,而阻断此通路可以使T细胞部分或全部恢复功能.文章介绍近年来血液肿瘤中PD-1和CTLA-4及二者在介导T细胞免疫耐受中的作用及其在靶向治疗研究中的进展,为血液肿瘤的免疫靶向治疗提供新的思路.     

Cereblon调节T细胞逆转PD-1抗体治疗肺癌耐药的研究进展

程序性细胞死亡受体1(programmed cell death receptor 1, PD-1)是一种跨膜蛋白,主要表达于T细胞,并与靶细胞上的PD-1配体,即细胞程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)结合。PD-1作为一种免疫抑制分子,当PD-1与肿瘤细胞上的配体PD-L1结合时,抑制了T细胞的免疫功能,从而发生肿瘤的免疫逃逸,如外周效应T细胞的耗竭导致效应T细胞向调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)转化。为解决这一问题,利用PD-1抗体与T细胞上的PD-1结合,从而抑制T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1相互作用,进而恢复T细胞杀伤肿瘤细胞的功能。以Nivolumab和Pembrolizumab为代表的PD-1抗体现已被批准用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗。但在部分患者中出现了由于肿瘤细胞、T细胞及细胞因子的相互作用导致的耐药,降低了免疫治疗的疗效。因此,如何克服患者的耐药成为了当前待解决的主要问题。研究发现,Cereblon(CRBN)作为DDB1泛素环E3泛素连接酶复合物的底物受体及免疫调节药物唯一已知的结合受体,与CRBN调节剂(cereblon modulatory agents, CMs)结合可以通过上调T细胞的增殖、激活和代谢,发挥T细胞的免疫功能从而逆转PD-1抗体耐药。本文就T细胞的下调导致PD-1抗体治疗肺癌耐药的机制、CRBN调节T细胞的机制及CRBN调节剂治疗肺癌的研究进展进行综述。     

PD-1/PD-L1 interactions contribute to functional T-cell impairment in patients who relapse with cancer after allogeneic stem cell transplantation

Tumor relapses remain a serious problem after allogeneic stem cell transplantation (alloSCT), despite the long-term persistence of minor histocompatibility antigen (MiHA)-specific memory CD8(+) T cells specific for the tumor. We hypothesized that these memory T cells may lose their function over time in transplanted patients. Here, we offer functional and mechanistic support for this hypothesis, based on immune inhibition by programmed death-1 (PD-1) expressed on MiHA-specific CD8(+) T cells and the associated role of the PD-1 ligand PD-L1 on myeloid leukemia cells, especially under inflammatory conditions. PD-L1 was highly upregulated on immature human leukemic progenitor cells, whereas costimulatory molecules such as CD80 and CD86 were not expressed. Thus, immature leukemic progenitor cells seemed to evade the immune system by inhibiting T-cell function via the PD-1/PD-L1 pathway. Blocking PD-1 signaling using human antibodies led to elevated proliferation and IFN-γ production of MiHA-specific T cells cocultured with PD-L1-expressing leukemia cells. Moreover, patients with relapsed leukemia after initial MiHA-specific T-cell responses displayed high PD-L1 expression on CD34(+) leukemia cells and increased PD-1 levels on MiHA-specific CD8(+) T cells. Importantly, blocking PD-1/PD-L1 interactions augment proliferation of MiHA-specific CD8(+) memory T cells from relapsed patients. Taken together, our findings indicate that the PD-1/PD-L pathway can be hijacked as an immune escape mechanism in hematological malignancies. Furthermore, they suggest that blocking the PD-1 immune checkpoint offers an appealing immunotherapeutic strategy following alloSCT in patients with recurrent or relapsed disease.     

结直肠癌免疫检查点治疗的研究进展

目前免疫治疗正在非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等各个瘤种中如火如荼地开展,其治疗方法也多种多样,包括肿瘤疫苗治疗、过继性T细胞疗法、免疫检查点抑制剂治疗等,但目前结直肠癌免疫治疗主要集中于免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1及CTLA-4抑制剂等).自从PD-1/PD-L1抑制剂在dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患者...     

免疫治疗在膀胱癌中的最新研究进展和未来展望

膀胱癌已成为泌尿男生殖系统中常见的恶性肿瘤。自1976年将卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin,BCG)膀胱灌注成功地用于非肌层浸润性膀胱癌治疗之后,膀胱癌的治疗未见显著进步,尤其是局部进展和转移性膀胱癌的治疗效果仍不理想。近年来,膀胱癌免疫治疗取得了重大突破,尤其是针对程序性细胞死亡分子1(programmed death-1,PD-1)、程序性细胞死亡分子配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)和细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)的免疫检查点抑制剂已被证实不仅具有良好的耐受性,而且能显著改善局部进展和晚期膀胱癌患者的预后。PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂主要通过阻断负向调控信号,恢复T细胞活性,从而增强T细胞的抗肿瘤免疫应答。其他免疫治疗还包括嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)等也具有良好的发展前景。该研究将对免疫治疗在膀胱癌治疗中的作用机制、疗效等进行综述。