Lith基因和胆固醇结石病

胆固醇结石病是遗传病，1995年发现了首个小鼠致石基因——Lith1基因，在随后的研究中又相继发现了其他Lith基因及其可能的功能。人类基因组和小鼠间有一定的同源性，因此小鼠Lith基因对于人类胆石病的研究具有很重要的意义。     

胆固醇结石病的遗传发病机制

胆囊胆固醇结石病(简称胆石病)发病机制涉及体内脂质代谢紊乱和成核异常,临床研究发现是遗传因素和环境因素共同作用的结果。2004年国际胆石病会议上Carey等[1]提出胆石病的发病模式     

Lith基因和胆固醇结石病

胆固醇结石病是遗传病 ,1 995年发现了首个小鼠致石基因Lith 1基因 ,在随后的研究中又相继发现了其他Lith基因及其可能的功能。人类基因组和小鼠间有一定的同源性 ,因此小鼠Lith基因对于人类胆石病的研究具有很重要的意义     

Lith基因和胆固醇结石病(文献综述)

胆固醇结石病是遗传病,1995年发现了首个小鼠致石基因--Lith 1基因,在随后的研究中又相继发现了其他Lith基因及其可能的功能.人类基因组和小鼠间有一定的同源性,因此小鼠Lith基因对于人类胆石病的研究具有很重要的意义.     

胆固醇结石病人胆囊黏蛋白基因表达差异的研究

目的研究胆固醇结石病人胆囊黏蛋白基因表达差异,以探讨胆石病发生的分子生物学机制。方法对21例胆囊收缩功能良好的胆囊胆固醇结石病人和12例无胆石的对照组,采用RT-PCR 法测定胆囊 MUC1,MUC2,MUC3,MUC4,MUC5AC,MUC5B,MUC6 mRNA 的表达,以GAPDH 作为内参照。结果胆石组胆囊 MUC1,MUC5AC,MUC5B 和 MUC6表达增高(胆石组 vs对照组:MUC1:67.17±14.06vs36.84±10.00,P>0.05;MUC5AC:90.33±10.24vs53.51±9.38,P<0.05;MUC5B:175.19±7.21vs107.54±23.19,P<0.01;MUC6:71.62±14.36vs44.29±12.35,P>0.05)。MUC3表达在两组间差异无统计学意义。本研究在两组间均未检测到 MUC2和 MUC4基因表达。结论胆囊黏蛋白特别是 MUC5表达增加是胆石病的另一个发病因素。     

人类胆囊胆固醇结石易感基因的研究进展

胆囊结石病是一种常见多发病,其病因是多方面的,Carry[1]等将胆石病候选基因归纳为6类,并通过不同胆囊结石易感性近交系小鼠杂交二代的数量性状定位分析,发现了一系列小鼠胆石模型的Lith基因.     

载脂蛋白B基因XbaⅠ多态性和胆囊结石病关系研究

目的 研究载脂蛋白B基因Xba Ⅰ多态性和胆石病关系。方法对75例胆囊结石病人与112例对照者确定APOB基因Xba Ⅰ多态性的基因型，并对其中41例胆囊切除术病人和11例对照者分析胆汁成分。结果胆石组携带X＋／基因型和X＋等位基因的频率显著高于对照组（P〈0．05）。胆石组病人胆汁胆固醇摩尔百分比和胆固醇饱和指数显著高于对照组，而总脂质降低，差异具有统计学意义。携带X＋等位基因的胆石病人胆汁胆同醇摩尔百分比和胆固醇饱和指数高于X-／-纯合子病人，而总脂质降低。结论 X＋等位基因可能是胆石病的易感基因之一。     

胆固醇结石病人与正常人胆囊胆汁的蛋白质表达谱比较分析

目的 比较分析胆日同醇结石病人与正常人胆囊胆汁蛋白表达谱的差异,为阐明胆石成因提供实验依据.方法 提取胆固醇结石病人和正常人胆囊胆汁总蛋白,构建相应的双向电泳蛋白质表达谱,应用lmageMaster图像分析软件获得差异蛋白点信息.结果 胆固醇结石病人与正常人胆囊胆汁总蛋白浓度分别为(6.4824±0.3403)mg/ml和(2.3156±0.3064)mg/ml(P<0.01).两组组内蛋白质平均匹配点数分别为465±71和407±85,平均匹配率为71.70%和68.38%,组间269个蛋白质点相互匹配,匹配率为61.70%.胆固醇结石组蛋白表达谱显著差异点34个,16个表达上调,18个表达下调.结论 初步建立了胆固醇结石病人和正常人胆囊胆汁蛋白表达谱.发现两者存在差异蛋白质点,为筛选胆石形成关键调控子提供基础.     

胆固醇结石病的病因和机制研究进展

上世纪后30年,胆固醇结石病的基础研究经历了卓有成效的发展,较清晰地建立了以胆汁分泌、成核和胆囊动力———三方面缺陷为基础的胆石形成机制的学说[1]。进入本世纪后,胆石基础研究又有了令人关注的进步。主要表现在以下三个方面。1流行病学研究胆石病的遗传和环境因素胆固醇     

胆固醇结石形成机制的基因研究现状与展望

1986年。在美国召开首届国际胆石病预防会议,时隔20余年,在2008年消化学科的权威杂志《Gastroenterology》,发表了用Ezetimibe预防胆石病的实验和临床研究,可见在胆石病研究领域,时刻关注和“执着追求”胆石病的预防。胆石病是世界范围的常见病,其大多指胆囊结石,常见主要成分是胆固醇,属于胆固醇类结石,全国两次胆石病调查结果显示我国胆囊结石的比例正逐渐增加,     

Ezetimibe抑制胆固醇结石形成的实验研究

目的 探讨ezetimibe（Eze）对胆囊胆固醇结石形成的抑制作用。方法 将30只雄性成年C57BL/6小鼠随机分为普通饲料喂养(chow)组、成石饲料喂养(LD)组和成石饲料加Eze组[Eze 5 mg/（kg·d）灌胃]。饲养8周后收集血清、肝脏、小肠和胆囊。观察胆囊内胆固醇结石形成情况。采用酶法测定血清、胆汁成分、肝组织胆固醇含量。采用实时定量PCR测定肝脏和小肠胆固醇代谢相关基因mRNA相对表达量。结果 chow组小鼠胆囊内未发现结石形成。LD组小鼠胆囊结石形成率为100%。Eze组完全无结石形成。Eze组小鼠小肠胆固醇吸收率(9.29%±4.32%),较LD组(58.62%±3.10%)和chow组(56.42%±2.67%)均显著降低（P<0.01）。LD组血清胆固醇[(4.99±0.50) mmol/L]和肝组织胆固醇含量[(22.92±2.39) mg/g]均较chow组[(2.87±0.06) mmol/L和(2.45±0.08) mg/g]显著增加（P<0.05）。Eze组血清胆固醇[(1.11±0.10） mmol/L]和肝组织胆固醇含量[(2.70±0.07) mg/g]均较LD组显著降低（P<0.05）。LD组小鼠胆汁胆固醇含量[LD组(10.87±1.46) mmol/L比chow组(3.67±0.58) mmol/L]和胆固醇饱和指数[LD组(1.42±0.19)比chow组(0.59±0.02)]显著增加。Eze组胆汁胆固醇含量[(2.72±0.29) mmol/L]和胆固醇饱和指数(0.57±0.07)均较LD组显著降低（P<0.01）。结论 Eze抑制小肠胆固醇肠道摄取,具有预防胆囊胆固醇结石形成的作用。     

小鼠胆囊胆固醇结石模型的建立

目的建立简单、可靠、高效的小鼠胆囊胆固醇结石模型,为研究胆石成因及防治提供重要手段。方法C57BL／6小鼠随机分为对照组和模型组,对照组喂饲基础饲料,模型组喂饲致石饲料（基础饲料加10％猪油、1％胆固醇及0．5％胆酸）。两组小鼠分别于喂养4周和8周后,计算小鼠存活率,同时各取一半数量小鼠在乙醚吸入麻醉下手术取胆囊及血液标本,分别检测成石率、血脂浓度及胆汁胆固醇饱和度。结果对照组小鼠8周存活率100％,模型组小鼠死亡1只,存活率95％。对照组8周成石率为零,模型组4周成石率80％,8周成石率100％。血脂分析表明,与对照组比较,模型组4周和8周总胆固醇及低密度脂蛋白显著升高（P〈0．01）,甘油三酯浓度轻度升高（P〈0．05）,高密度脂蛋白显著降低（P〈0．01）。4周和8周时胆汁胆固醇饱和度测定,对照组分别为0．48±0．29和0．58±0．21,模型组分别为1．36±0．36和1．52±0．37,模型组胆固醇浓度处于过饱和状态。结论本模型方法简单、成石率高、动物死亡率低,可作为研究胆石成因及防治的备选模型。     

胆固醇结石与载脂蛋白B基因多态性的关系

目的 探讨胆固醇结石病与载脂蛋白（Ａｐｏ）Ｂ基因多态性的关系。方法 选择载脂蛋白Ｂ基因多态位点ＸｂａⅠ、ＥｃｏＲⅠ应用聚合酶链反应和限制性片段长度多态性（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）技术对１０１例胆固醇结石病作５０例对照者进行研究。结果 胆固醇结石组Ｘ等位基因频率显著高于对照组,具有Ｘ等位基因者其血脂总胆固醇（ＴＣ）、低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）及ＡｐｏＢ水平显著高于非Ｘ者;胆固醇结石组和对照组在Ｅdisp     

Caffeine prevents cholesterol gallstone formation

Methylxanthines are known to inhibit in vitro gallbladder absorption. Increased gallbladder absorption has been observed during formation of cholesterol gallstones. Therefore we tested the hypothesis that caffeine would inhibit in vivo gallbladder absorption and thus prevent formation of cholesterol gallstones. Sixteen adult male prairie dogs received a control nonlithogenic diet, and 16 were fed a diet containing 1.2% cholesterol. Half of the animals in each group received caffeine in their drinking water. Gallbladder and hepatic bile were examined microscopically and analyzed for biliary lipids and electrolytes. The gallbladder/hepatic bile ratios of bile acids and sodium were calculated as indices of gallbladder absorption. All eight animals receiving the 1.2% cholesterol diet formed cholesterol gallstones, whereas none of the eight animals fed the cholesterol diet plus caffeine formed gallstones. The cholesterol saturation index was similar, however, in both groups. In animals fed a control diet, the administration of caffeine significantly increased hepatic bile flow and decreased the gallbladder/hepatic bile ratio for both bile acids (5.4 +/- 0.9 vs 3.6 +/- 0.3; p less than 0.05) and sodium (1.26 +/- 0.03 vs 1.12 +/- 0.03; p less than 0.01). In animals fed the high-cholesterol diet, caffeine significantly decreased the ratios for both bile acids (9.0 +/- 1.6 vs 5.3 +/- 0.6; p less than 0.05) and sodium (1.37 +/- 0.06 vs 1.21 +/- 0.01; p less than 0.05), lowered gallbladder bile protein levels, normalized gallbladder stasis, and lowered serum cholesterol levels. In summary, caffeine prevented formation of cholesterol gallstones in this experimental model. The effect of caffeine may be the result of alterations in multiple biliary parameters including the inhibition of gallbladder absorption.     

家族性胆固醇结石病人SCP2基因表达的研究

目的 研究具有家族性胆囊胆固醇结石病人、非家族性胆囊胆固醇结石病人和非结石病人肝组织SCP2基因的表达情况.方法 应用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）技术,研究了28例具有家族遗传性胆囊胆固醇结石病人、30例非家族性胆囊胆固醇结石病人和32例非胆固醇结石病人肝组织SCP2 mRNA的表达水平;同时应用Western blotting法分别检测三组病人肝组织中SCP2蛋白含量变化;并采用生化技术行胆汁脂质分析,计算成石指数.结果 家族遗传性和非家族遗传性胆固醇结石组SCP2 mRNA表达水平较非胆固醇结石升高,差异有显著性;家族遗传性胆固醇结石SCp2 mRNA表达水平较非家族性胆固醇结石升高,差异有显著性;SCP2蛋白水平的变化与SCP2mRNA变化一致,差异有显著性.结论 胆囊胆固醇结石病人肝组织SCP2 mRNA表达水平升高,SCP2基因表达上调可能是胆囊胆固醇结石形成的重要原因;SCP2基因表达水平上调则可能在遗传中起一定作用.     

Bilirubin monoglucuronide promotes cholesterol gallstone formation

Recent evidence suggests that cholesterol (Ch) solubility in bile is determined by a complex interaction of mixed micelles and lecithin-cholesterol vesicles. Bilirubin monoglucuronide (BMG), which binds to bile salts and incorporates into mixed micelles, may displace cholesterol from micelles into vesicles, thus favoring cholesterol monohydrate crystal precipitation. Therefore, we designed an experiment to test the hypothesis that BMG may enhance cholesterol gallstone formation without inducing cholesterol supersaturation. For 8 weeks, 28 adult male prairie dogs were fed either a control, nonlithogenic diet (0.03% Ch), a high carbohydrate diet (CHO) which has no cholesterol but increases hepatic bilirubin secretion, or the same CHO diet plus 0.03% Ch. Cholecystectomy was then performed, and bile was examined microscopically for stones or crystals and analyzed for BMG and biliary lipids. Cholesterol saturation index was calculated. Cholesterol gallstones were found in none of the control animals and in 13% of the CHO-fed animals. However, the addition of trace cholesterol to the CHO diet resulted in an 88% incidence of cholesterol gallstones (P less than 0.001 vs control, P less than 0.01 vs CHO, respectively). Gallbladder bile was unsaturated with cholesterol in all groups. (control = 0.65 +/- 0.05, CHO = 0.46 +/- 0.05, CHO + 0.03% Ch = 0.70 +/- 0.03). CHO feeding alone or with trace cholesterol significantly elevated gallbladder bilirubin monoglucuronide, phospholipid, and cholesterol concentrations when compared to controls. These data suggest that in the prairie dog a high carbohydrate diet with only trace amounts of cholesterol increases bilirubin monoglucuronide in gallbladder bile and causes cholesterol gallstone formation without inducing cholesterol supersaturation.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)     

载脂蛋白E与胆囊胆固醇结石关系的研究

目的 探讨载脂蛋白Ｅ（ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ）基因多态性与胆囊胆固醇结石形成的关系。方法 应用聚合酶链反应（ＰＣＲ）技术检测６０例健康人和４０例胆囊胆固醇结石患者的Ａｐｏ Ｅ基因多态性及等位基因频率。结果 胆囊胆固醇结石患者Ａｐｏ Ｅ基因型Ｅ３／４的频率２３％（９／４０）明显高于健康对照组７％（４／６０）（Ｐ〈０．０５）,胆囊胆固醇结石患者组ε４等位基因频率为１５％（１２／８０）,明显高     

胆囊结石中胆固醇代谢变化的实验研究

目的　探讨胆囊结石的胆固醇代谢变化。方法　采用高胆固醇膳食诱发兔胆囊结石模型 ,对进食高胆固醇膳食后 1,2 ,3,4周实验组和对照组血清脂蛋白胆固醇、肝脏总胆固醇 (HTC)、胆汁中胆固醇 (BC)和甘氨胆酸 (GCA) ,肝细胞低密度脂蛋白受体活性变化进行了动态研究。结果　高胆固醇膳食后 ,1周开始出现胆囊结石 ,2 ,3和 4周分别有 40 % ,6 0 % ,70 %出现胆囊结石。血清总胆固醇 (TC) ,甘油三酯 (TG ) ,磷脂 (PL) ,低密度脂蛋白胆固醇(LDL C)和极低密度脂蛋白胆固醇 (VLDL C) ,HTC ,BC均逐渐明显升高 (与对照组比较P均<0 .0 5 ) ;高密度脂蛋白胆固醇及其亚组分 (HDL C ,HDL2 C ,HDL3 C)有降低趋势 ,但无显著性差异 (P >0 .0 5 ) ;GCA逐渐降低 ,以 3周和 4周时明显 (P <0 .0 5 ) ;12 5I LDL与肝细胞低密度脂蛋白受体 (LDLr)最大结合力 (Bmax)在 1周组略升高 (P <0 .0 5 ) ,2周组逐渐下降 ,3周和 4周组时明显下降 (P <0 .0 5 ) ,解离常数Kd值逐渐升高 ,以 3周和 4周组明显 (P <0 .0 5 )。结论　随着高胆固醇膳食进食时间延长 ,血清及肝脏中胆固醇均增加 ,胆汁中胆固醇增加 ,肝细胞低密度脂蛋白受体活性下降 ,可能致胆汁中甘氨胆酸合成减少 ,成石性胆汁形成。提示胆固醇代谢中不同环节的变化均可在胆囊结石中     

Effects of cholecystokinin on gallbladder stasis and cholesterol gallstone formation

Recent studies suggest an etiologic role for gallbladder stasis in the genesis of cholesterol gallstones. The effect of periodic gallbladder emptying on stone prevention is not clear. Using the prairie dog model, we tested the hypothesis that daily cholecystokinin-octapeptide (CCK-OP) prevents gallbladder stasis and cholesterol gallstone formation. Prairie dogs were fed either a control or a 0.4% cholesterol-enriched chow for 6 weeks. Cholesterol-fed animals received a daily intramuscular injection of either saline, CCK-OP, 0.2 μg/kg or CCK-OP, 1.0 μg/kg. Gallbladder bile lithogenic index (LI), bile salt pool size (BSPS), and the degree of radioisotope equilibration between gallbladder and hepatic bile (Rsa-an index of stasis) were determined. The more physiologic dose of CCK-OP (0.2) significantly reduced BSPS and bile lithogenicity, prevented stasis and reduced the incidence of gallstones. Our data suggest that (1) periodic gallbladder emptying decreases bile lithogenicity, prevents stasis, and reduces the incidence of cholelithiasis, (2) stasis is essential to gallstone formation and (3) daily physiologic doses of CCK-OP may be useful for gallstone prophylaxis in high-risk patients.