BMP-7/Smads/TGF-β_1信号转导通路与肾间质纤维化

肾间质纤维化导致多种肾脏疾病发展至终末期肾衰竭,TGF-β1/Smads信号通路是肾脏纤维化重要的转导通路。骨形态发生蛋白7(BMP-7)不仅影响TGF-β1/Smads通路的信号转导,还与TGF-β1存在互逆作用,可多方面抵消TGF-β1的促肾纤维化作用。现就BMP-7/Smads/TGF-β1信号转导通路与肾间质纤维化的关系进行综述。     

Smad7对TGF-β/Smad信号转导通路的调节及其在肾纤维化中的作用

TGF-β是肾纤维化发生、发展中的必需因子,Smad蛋白是TGF-β受体的胞内激酶底物,介导了TGF-β的胞内信号转导.Smad7是负反馈调节TGF-β功能的细胞分泌因子,其过度表达可能改变了R-Smads和I-Smads对TGF-β诱导纤维化的应答或阻断的病理生理平衡.深入研究Smads介导的TGF-β胞内信号转导,将有助于对肾脏纤维化发病机制的理解,为探索新的治疗途径、开发临床新药提供理论依据.     

TGF-β_1与CTGF在肾间质纤维化中的作用

肾间质纤维化是肾脏疾病进展的关键过程,以大量的细胞外基质在肾间质和肾小管聚集为特征,是多种原因共同作用的结果,其中与多种细胞因子有关。研究表明,多条信号转导途径参与肾间质纤维化的发生、发展。转化生长因子β1(TGF-β1)是作用最强的致肾纤维化细胞因子,TGF-β1/Smad信号转导通路介导TGF-β1的致纤维化作用。结缔组织生长因子是由TGF-β1诱导产生的一种新的致纤维化蛋白,是TGF-β1的下游因子,在肾脏纤维化中发挥重要作用,并已成为研究的新热点。     

TGF-β/Smads信号转导通路与肾间质纤维化的关系

Smads蛋白是目前所知的唯一的TGF-β受体的胞内激酶底物,介导了TGF-β的胞内信号转导。TGF-β参与肾纤维化的各个环节,如增加细胞外基质(ECM)的合成、抑制ECM的降解;增强细胞表面的受体-整合素的表达,使细胞与基质黏附增强,促使ECM沉积;TGF-β的自我诱生作用,即在损伤部位释放TGF-β可诱导细胞产生更多的TGF-β,从而在局部放大了其生物学作用。TGF-β介导的肾纤维化可为Smad2、Smad3激活,而为Smad7所阻断,通过提高Smad7的表达以阻断TGF-β信号转导途径可能为治疗肾纤维化的一种手段。通过对Smads介导的TGF-β胞内信号转导的深入研究,可以有助于对肾脏纤维化发病机制的理解,从而探索新的治疗途径和开发临床新药物。     

补肾解毒通络方对肾间质纤维化大鼠TGF-β1 BMP-7表达的影响

目的：观察补肾解毒通络方对肾间质纤维化大鼠转化生长因子-β1（TGF-β1）、骨形态发生蛋白-7（BMP-7）及两者mRNA表达的影响。方法：通过腺嘌呤灌胃建立大鼠肾间质纤维化模型,利用免疫组织化学方法、半定量RT-PCR分别检测大鼠肾脏TGFβ1、BMP-7及两者mRNA的表达。结果：补肾解毒通络方能下调TGF-β1和TGF-β1mRNA的表达、上调BMP-7和BMP-7mRNA的表达,治疗组与模型组比较有统计学差异（P〈0.01）。结论：补肾解毒通络方可以通过下调TGF-β1和TGF-β1mRNA表达、上调BMP-7和BMP-7mRNA的表达来减轻肾间质纤维化。     

TGF-β_1/Smad信号转导通路对肾间质纤维化的影响

肾间质纤维化是各种慢性肾脏疾病进展为终末期肾衰竭的共同通路,以肾间质中细胞及胶原成分集聚增多、伴有肾小管萎缩或扩张、变形及肾小管和间质毛细血管的丧失为特征[1]。近年的研究发现,TGF-β1/Smad信号转导通路在肾纤维化的发生、发     

TGF-β1、BMP-7及Gremlin在小鼠肝纤维化组织中的表达

目的研究四氯化碳（CCl4）诱导小鼠肝纤维化组织中转化生长因子β1（TGF-β1）、骨形态发生蛋7（BMP-7）及Gremlin的表达,探讨其在肝纤维化发生机制中的作用。方法雄性C57小鼠40只,分为实验组和对照组,每组20 只。实验组给予腹腔注射40% CCl4橄榄油溶液,10 ml/kg;对照组腹腔注射橄榄油溶液,10ml/kg,2 次/ 周,持续8 周。苏木精-伊红染色后观察肝纤维化程度,免疫组织化学法染色后分析TGF-β1、BMP-7 及Gremlin 在肝纤维中组织中的表达和分布,实时荧光定量聚合酶链反应和Western blot检测TGF-β1、BMP-7 及Gremlin 在正常和纤维化肝组织中mRNA 和蛋白的表达。结果TGF-β1和Gremlin 在肝纤维化组织中mRNA 和蛋白表达增强（p <0.05）,而BMP-7 在肝纤维化组织中表达降低（p <0.05）。结论TGF-β1、Gremlin的表达与肝纤维化呈正相关,BMP-7与肝纤维呈负相关（ <0.05）。Gremlin可能通过下调BMP-7 的表达,诱导肝纤维化的发生。     

依那普利对大鼠肾间质纤维化中TGF-β1,p-Smad2/3及Smad7的作用

目的:观察依那普利对肾间质纤维化大鼠肾组织中TGF-β1,p-Smad2/3及Smad7的影响,探讨依那普利抗肾间质纤维化的作用机制.方法:将30只雌性SD大鼠随机分为假手术组、模型组和依那普利治疗组.对治疗组和模型组大鼠行左侧输尿管结扎术建立单侧输尿管梗阻的动物模型.术后14 d处死大鼠,留取梗阻侧肾组织行HE和Masson染色以观察各组大鼠肾组织病理改变,用免疫组织化学方法检测Col Ⅰ,TGF-β1,P-Smad2/3和Smad7的蛋白水平表达,用RT-PCR方法检测TGF-β1,和Smad7mRNA水平表达.结果:模型组肾间质损伤指数、胶原相对面积及间质内Col Ⅰ表达均较假手术组增高(P<0.01),依那普利治疗后好转.假手术组肾组织TGF-β1蛋白及mRNA表达、p-Smad2/3蛋白表达较低,模型组表达明显增强(P<0.01),依那普利治疗后明显减弱(P<0.01).假手术组肾组织可见较多的Smad7蛋白及mRNA表达,模型组肾组织Smad7表达明显减弱(P<0.01),依那普利治疗后Smad7表达较模型组增强(P<0.01).结论:依那普利可以通过影响单侧输尿管梗阻大鼠肾组织中TGF-β/Smads信号通路中的TGF-β1,p-Smad2/3和Smad7而起到抑制纤维化的作用.     

BMP7/BMP7R/Smads、TGF-β与肾纤维化

1965年Urist首先发现从骨基质中可提取一组诱导异他软骨及骨形成的细胞因子．即骨形态发生蛋白（bone morphorgeneric proteins．BMPs）．至今已至少有15种BMPs（BMP1-15）．其中BMP7也被称为骨调素-1（osteogenic protein-1．OP-1）．在肾脏中含量最丰富．具有广泛的生物活性。最近研究发现．BMP,与肾脏纤维化关系密切,是一个重要的抑制肾纤维化的细胞因子．其活性减低是促使肾纤维化发生的机理之一。BMP7是通过与其受体（BMP7 receptor．BMP7R）结合后再作用于相应的下游信号分子Smads蛋白来传递信号,发挥生物学效应。     

Smad7基因与肾间质纤维化

肾间质纤维化（renal-interstitial fibrosis,IKIF）是由各种肾脏损害因素导致细胞外基质在肾间质内过度沉积的病理过程,是各种肾脏疾病发展到肾功能衰竭的共同通路和病理基础。因此,研究RIF的发病机制、干预RIF的进程是当前肾脏病界的研究热点。在RIF的各种发生机制中,转化生长因子β（tramforming growth factor～β,TGF～β）过度表达致肾纤维化的作用备受关注。TGF-β在RIF发生过程的多个阶段发挥了重要作用,是肾脏纤维化发生、发展中的关键因子。     

BMP-7在UUO模型大鼠肾组织的表达及意义

目的观察骨形态发生蛋白-7(BMP-7)在单侧输尿管梗阻(UUO)肾间质纤维化大鼠模型中的表达情况及与肾损伤的关系。方法将雄性Wistar大鼠48只随机分为正常对照组、假手术组、UUO模型组,分别采用免疫组化和原位杂交方法检测肾组织中BMP-7及BMP-7 mRNA的表达和定位。结果与正常对照组和假手术组相比,UUO模型组BMP-7在肾小管上皮细胞和肾间质中表达明显下降,而肾小球中均未见表达;且术后3d BMP-7表达即有下降,随梗阻时间延长,其表达量进行性下降。结论BMP-7在肾间质纤维化早期即出现表达量下降,随病程进展而进行性降低。BMP-7表达下调可能是肾间质纤维化发生发展的机制之一。     

细胞、细胞因子与肾间质纤维化关系

肾间质纤维化（RIF）是多种肾脏疾病发展至终末期肾功能衰竭的共同通路，且肾间质纤维化程度与肾功能减退的相关性，比肾小球硬化与肾功能减退的相关性更为密切。RIF是各种细胞、细胞因子、炎症介质等诸多因素相互作用，导致细胞外基质（ECM）代谢失衡，在间质异常积聚所致，因此细胞和细胞因子在RIF的过程中发挥着重要作用。     

p38MAPK介导的TGF-β1与BMP-7在泡型肝包虫病纤维化中的表达

目的 探讨p38、TGF-β1、BMP-7在泡型肝包虫病患者中不同纤维化程度肝组织中的基因表达差异及意义。方法 收集2017年9月～2018年11月青海省人民医院包虫病区确诊的40位泡型肝包虫病患者术后切除肝组织,采集部位为距病灶边缘、距病灶2 cm内、距病灶>2 cm的肝脏组织。根据HE染色及Masson染色结果,按照knodell肝纤维化评分标准,将不同部位的标本纤维化分级,通过RT-PCR检测p38、TGF-β1和BMP-7在各级纤维化组中的表达。结果 TGF-β1在S1、S2及S3组中相对表达量比较差异具有统计学意义(P<0.05)。p38在S1、S2及S3组中相对表达量比较差异具有统计学意义(P<0.05)。BMP-7在S、S2及S3组中相对表达量比较差异具有统计学意义(P<0.05)。p38与TGF-β1的相对表达量呈正相关(r=0.566,P<0.01)。BMP-7与TGF-β1的相对表达量呈负相关(r=-0.349,P<0.05)。结论 TGF-β1可通过p38MAPK介导通路转导TGF-β1生物信号而发挥促纤维化生物效应;BMP-7...     

AcSDKP抗肾间质纤维化作用及对TGF-β1、Smad7表达的影响

目的 观察N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(AcSDKP)对大鼠单侧输尿管结扎(UUO)梗阻致肾间质纤维化(RIF)模型中肾组织病理变化、转化生长因子β1(TGF-β1)和Smad7表达的动态变化的影响.评价AcSDKP对RIF的作用,初步探讨其作用的可能机制.方法 成年SD大鼠54只,随机分为3组,即假手术对照组(C组)、UUO模型组(Ivl组)和AcSDKP治疗组(T组),每组各18只.每组于术后第3、7和14天分批处死又分为N3、N7和N14 3组,每组各6只.T组术后立即于皮下置入含AcSDKP的微量释放泵,持续皮下给药按800μg/(kg·d)执行.C组、M组则分别予等量生理盐水持续皮下给药.术后第3、7和14天处死各组大鼠,分别取出左肾的1/2制作切片,行HE和Masson染色,观察肾脏病理学动态改变;免疫组化法检测肾间质组织内TGF-β1和Smad7蛋白的表达.结果 HE染色及Masson染色显示:M组术后随时间延长肾小管间质病变加重,程度同期最重,高于同期T组及C组;T组病变程度介于同期M组及C组之间;C组基本正常,结果有统计学意义(P<0.05).M组TGF-β1蛋白表达随时间延长逐渐上调,程度同期最高,高于同期T组及C组;T组蛋白表达程度介于M组及C组之间;C组表达最低,结果有统计学意义(P<0.05);M组肾间质Smad7的表达随时间延长逐渐下调,程度同期最低,低于同期T组及C组;同期T组肾间质Smad7表达明显上调,低于同期C组,但高于M组,结果有统计学意义(P<0.05);M组与T组各组内肾小管间质损害指数与TGF-β1蛋白表达呈正相关,Smad7蛋白表达与上述各指标呈负相关,结果有统计学意义(P<0.05).结论 AcSDKP对大鼠RIF有抑制作用,其机制可能通过增加大鼠UUO模型中Smad7蛋白的表达抑制TGF-β1信号转导,发挥抗大鼠RIF的作用.     

益气活血方对肾间质纤维化大鼠肾脏TGF—β／smad信号通路及结缔组织生长因子的影响

目的：观察益气活血方对肾间质纤维化大鼠肾脏TGF-β／smad信号通路及结缔组织生长因子（connectivetissue growthfactor,CTGF）的影响。方法：健康雄性Wistar大鼠30只诱导建立单侧输尿管梗阻（unilateralureteralobstruction,UUO）致肾小管间质纤维化模型,模型成功后随机分为模型组,益气活血方大、中、小剂量组和西药组,另取健康雄性Wistar大鼠6只设为假手术组。3周后处死大鼠,称取体质量;取血清检测肌酐（creatinine,Cr）、尿素氮（bloodureanitrogen,BUN）水平;取肾脏组织采用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应法和免疫印迹法检测各组转化生长因子G（transforminggrowthfactor—B,TGF-β）、smad2、smad7、CTGFmRNA和蛋白表达水平;苏木精一伊红染色和Masson染色检测各组肾间质纤维化指数。结果：模型组大鼠血清Cr和BUN值较假手术组偏高;与模型组比较,大剂量益气活血方可以降低Cr和BUN值,但差异无统计学意义。苏木精-伊红染色和Masson染色显示模型组肾小管上皮细胞萎缩,大部分肾小管管腔扩张,间质纤维组织增生,大量炎性细胞浸润,肾小球数目明显减少,胶原成分显著增加。益气活血方大剂量组、中剂量组和西药福辛普利钠组大鼠肾间质炎性细胞浸润、纤维组织增生、肾小管扩张情况较模型组明显减轻,胶原成分明显减少。与假手术组比较,模型组大鼠肾脏组织中TGF—D、smad2和CTGFmRNA以及蛋白表达水平明显升高（P〈0．05）,smad7的表达水平则明显降低（P〈0．05）。与模型组比较,益气活血方大剂量组和中剂量组大鼠TGF-β、smad2、CTGFmRNA和蛋白表达明显下降（P〈0．01,P〈0．05）,smad7表达明显升高（P〈0．01,P＜0．05）。结论：UUO大鼠肾组织中CTGFmRNA的表达可能通过TGF-β／smad信号通道进行调节;益气活血方可以通过下调TGF—β、smad2和上调smad7的表达来抑制CTGF表达,进而遏制肾纤维化的进展。     

大蒜素对大鼠肾间质纤维化的干预作用及对TGF-β1/Smads信号通路的影响[*]

目的 观察大蒜素对大鼠肾间质纤维化的干预作用，探究其作用与TGF-β1/Smads信号通路的关系。方法 将SD雄性大鼠随机分为3组，采用单侧输尿管结扎术（UUO）建立肾间质纤维化模型，造模后24h予大蒜素组大鼠大蒜素60mg/(kg?d)灌胃，予假手术组和模型组等量生理盐水灌胃。造模后第15日检测3组大鼠的血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）及24h尿蛋白（U-TP），并处死大鼠，留取肾组织，包埋切片后行Masson染色，观察肾组织的病理结构，运用免疫组化法检测大鼠肾组织中TGF-β1及α-SMA的表达，Western Blot法测定肾组织中p-Smad2和p-Smad3的表达。结果 与模型组相比，大蒜素组大鼠的体质量显著增高［（298.52±14.82）g比（275.53±23.92）g，P<0.05］，肾脏指数显著下降［（0.53±0.15）%比（0.84±0.25）%，P<0.01］，肾脏组织病变程度有所改善，SCr、BUN及U-TP均显著低于模型组［SCr：（48.54±5.03）μmol/L比（55.10±7.50）μmol/L，BUN：（5.56±0.43）mmol/L比（6.25±0.51）mmol/L，U-TP：（1009.87±105.02）mg/L比（1300.57±229.65）mg/L ，P<0.05］，肾组织中TGF-β1、α-SMA、p-Smad2和p-Smad3蛋白的表达均有下调［TGF-β1：（0.227±0.011）比（0.282±0.020），α-SMA：（0.326±0.009）比（0.471±0.012），p-Smad2：（0.195±0.011）比（0.279±0.016），p-Smad3：（0.220±0.020）比（0.699±0.076），P<0.01］。结论 大蒜素能够通过调节TGF-β1/Smads信号通路，从而改善大鼠的肾间质纤维化程度，对肾功能起到一定的保护作用。     

TGF-β/Smad通路在糖尿病视网膜纤维化中的研究进展

糖尿病视网膜纤维化是糖尿病最主要的并发症之一,已成为成年人主要的致盲因素.其是增生性糖尿病视网膜病变阶段多种病因导致视网膜纤维膜形成且异常增生的一种疾病,主要由于细胞外基质(ECM)蛋白产量增加导致纤维化.而转化生长因子-β(TGF-β)是ECM形成过程中重要的细胞因子,使肌成纤维细胞转分化和ECM堆积.TGF-β驱动...     

整合素连接激酶与肝细胞生长因子在肾间质纤维化过程中的作用

目的:研究肾间质纤维化过程中整合素连接激酶(ILK)、转化生长因子β1(TGF-β1)及α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、肝细胞生长因子(HGF)之间的相互作用。方法:构建肾间质纤维化动物模型,随机分为假手术组、模型组、干预组和对照组,分别于术后3 d、7 d、14 d处死各组大鼠,用免疫组化方法检测ILK、α-SMA、TGF-β1的表达。结果:它们在正常组织的表达量极少;随间质损害程度的加重,模型组的表达量呈增加趋势,但在干预组中,它们的表达量与对照组比变化不大,差异无统计学意义(P>0.05),与模型组比呈递减趋势,差异有统计学意义(P<0.001)。结论:ILK可能参与肾间质纤维化的形成,而HGF可能延缓肾间质纤维化进程。     

大鼠单侧输尿管梗阻致肾间质纤维化与TGFβ1 mRNA表达的关系

探讨转化生长因子β１在单侧输尿管梗阻所致肾间质纤维化中的作用,方法应用原位杂交,生化分析及病理形态学观察等技术,研究ＵＵＯ术后１、３、７、１４、２１ｄ不同时相肾皮质中ＴＧＦβ１ｍＲＮＡ表达与小管间质病变,羟脯氨酸代谢的关系。结果ＵＵＯ肾组织中羟脯氨酸含量农渐增加及间质面积增宽,伴ＴＧＦβ１ｍＲＮＡ表达增高。结论ＴＧＦβ１ｍＲＮＡ表达增加是ＵＵＯ致肾间质纤维化的重要原因之一。