慢性粒细胞白血病患者死亡相关蛋白激酶基因甲基化

死亡相关蛋白激酶(DAPK)是一种新发现的抑癌基因,编码蛋白为钙调蛋白依赖的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[1].DAPK是一种正性细胞凋亡调节因子,通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡.动物实验结果表明DAPK能够在肿瘤发育的早期阶段抑制细胞转化、并且能够抑制晚期转移事件[1].此外,对造血系统肿瘤的研究揭示伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤存在着较高频率的DAPK基因启动子甲基化[2-3].目前对慢性粒细胞白血病(CML)的相关研究甚少,我们应用甲基化特异性PCR(MSP)对CML患者DAPK基因启动子甲基化状况进行了检测,现将结果报道如下.     

P16基因家族在血液系统恶性肿瘤中的研究新进展

P16基因家族包括P16基因,P15基因和P18基因,是新近发现的新型抑癌基因,其缺失和突变与多种肿瘤的发生有密切的关系。在血液系统恶性肿瘤中,P16基因家族的失活主要发生在淋巴细胞来源的肿瘤,如急性淋巴细胞白血病(ALL)、非霍奇金恶性淋巴瘤(NHL)以及慢性粒细胞白血病(CML)急淋变等,失活的主要方式是基因纯合缺失。P16基因的失活在肿瘤的发生及发展中起有关键性作用,而P15及P18基因则协同P16发生作用。     

慢性淋巴细胞白血病发生高度恶性淋巴血液病转化2例报告并文献复习

目的:增加对慢性淋巴细胞白血病转化为高度恶性淋巴血液病的认识。方法:报道两例分别转化为霍奇金淋巴瘤(混合细胞型)和弥漫大B细胞淋巴瘤的慢性淋巴细胞白血病病例,并复习相关文献。结果和结论:慢性淋巴细胞白血病在疾病进展过程中可以向多种高度恶性淋巴血液肿瘤转化:弥漫大B细胞淋巴瘤,幼淋巴细胞白血病,急性淋巴细胞白血病或霍奇金淋巴瘤等,其中以弥漫大B细胞淋巴瘤(Richter’s综合征)最为常见;病程中还可以并发多发性骨髓瘤及黑色素瘤等其他实体肿瘤。慢性淋巴细胞白血病发生血液高度恶性转化或伴发第二肿瘤均作为本病预后不良的指标,治疗效果差,生存期较单纯慢性淋巴细胞白血病显著缩短。     

表观遗传学在淋巴系统肿瘤研究中的新进展

表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传修饰,即探索从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴学科。近年来诸多证据显示,表观遗传学改变在淋巴系统肿瘤发生发展过程中起重要作用。例如,近期多个实验室的资料显示,参与许多重要分子信号通路的基因在急性淋巴细胞白血病中是表观抑制的;一组甲基化标志可被用作慢性淋巴细胞白血病患者额外的危险分层因素;基于表观遗传学甲基化谱研究中间性(灰区)B细胞淋巴瘤类别划分模型;多发性骨髓瘤中mciroRNA介导的表观遗传学沉默与P53功能联系密切;表观遗传修饰治疗赋予免疫治疗更广的内涵,其可能是极富潜力的免疫治疗策略之一。本文就淋巴系统肿瘤中表观遗传学改变的最新研究进展及通过干预表观遗传修饰治疗的相关研究和应用前景做一综述。     

异基因造血干细胞移植治疗高危淋巴细胞肿瘤的护理

临床上常见的淋巴细胞肿瘤包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性粒细胞白血病急淋变。高危淋巴细胞肿瘤患者包括儿童及成人急性淋巴细胞白血病高危状态包括起病时白细胞增高、伴有融合基因等、慢性粒细胞白血病处于急变期或加速期、淋巴瘤高危病理类型包括Burkitt淋巴瘤,B/T淋巴母细胞性淋巴瘤、侵袭性淋巴瘤如结外NK/T细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。文献报道异基因外周血造血干细胞移植治疗成人T淋巴母细胞淋巴瘤、儿童高危及复发ALL患者安全、有效【1-2】。     

P15^INK4B基因甲基化与骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征(MDS)是一种造血干细胞的克隆性疾病，容易进展为急性白血病。P15^INK4B基因为人类肿瘤抑制基因，在负向调节造血细胞增生和阻止其恶性转换中起着重要的作用。近来研究显示P15^INK4B基因高度甲基化与MDS的发生、发展具重要关系，越是疾病进展期，P15^INK4B基因甲基化出现越频繁。5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和5-杂氮-2’-脱氧胞嘧啶(decitabine)用于治疗MDS患者已取得一定效果，三氧化二砷的体外试验显示其具有抑制MDS细胞株生长和去甲基化作用。去甲基化治疗有望成为今后治疗MDS的有效方案之一。     

P15INK4B基因甲基化与骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征(MDS)是一种造血干细胞的克隆性疾病,容易进展为急性白血病.P15INK4B基因为人类肿瘤抑制基因,在负向调节造血细胞增生和阻止其恶性转换中起着重要的作用.近来研究显示P15INK4B基因高度甲基化与MDS的发生、发展具重要关系,越是疾病进展期,P15INK4B基因甲基化出现越频繁.5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和5-杂氮-2'-脱氧胞嘧啶(decitabine)用于治疗MDS患者已取得一定效果,三氧化二砷的体外试验显示其具有抑制MDS细胞株生长和去甲基化作用.去甲基化治疗有望成为今后治疗MDS的有效方案之一.     

一例难治性急性T淋巴细胞白血病硼替佐米联合化疗治疗临床分析

近年来,对于急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)的治疗取得了一定的进展,治愈率也有所提高,但是对于复发的T-ALL患者,其预后仍不乐观.蛋白酶体抑制剂硼替佐米通过抑制核因子κB(NF-κB)依赖性的基因转录,已经广泛应用于多发性骨髓瘤(MM)、套细胞淋巴瘤(MCL)以及急性髓系白血病患者(AML)的治疗[1-3].然而,蛋白酶体抑制剂是否对于T-ALL患者有疗效以及如何选择适宜的患者值得探讨.     

慢性淋巴系白血病的FAB分类

FAB协作组将慢性淋巴系白血病分为B细胞性和T细胞性两大类,前者包括慢性淋巴细胞白血病、混合细胞型慢性淋巴细胞白血病、幼淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、多毛细胞白血病变异型、有绒毛淋巴细胞的脾性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的白血病期、白血性淋巴浆细胞淋巴瘤和浆细胞白血病9型。后者包括大颗粒淋巴细胞白血病、T幼淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤和Sézary综合征4型。     

蛋白酶体抑制剂对白血病作用的研究进展

蛋白酶体负责细胞内蛋白的降解,其活性的异常改变是肿瘤发生的标志。研究证实,蛋白酶体抑制剂对许多恶性肿瘤有抗癌活性,第一个获准临床试验和上市的蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者获得了较高的总体有效率和完全缓解率。国外学者也开展了一系列蛋白酶体抑制剂对白血病细胞治疗作用的研究,本文就蛋白酶体抑制剂对浆细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、成人T细胞淋巴瘤/白血病、慢性髓系白血病、急性髓系白血病作用的研究进展作一综述。     

硼替佐米的作用机制、临床应用及其疗效研究进展

硼替佐米(Bortezomib,商品名万珂,Velcade,)是第1个进入临床应用的蛋白酶体抑制剂。被推荐用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗。目前一些研究显示硼替佐米对淋巴瘤、复发或难治性晚期非小细胞肺癌、浆细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病等治疗效果显著。     

慢性淋巴系白血病的FAB分类

ＦＡＢ协作组将慢性淋巴系白血病分为Ｂ细菌性和Ｔ细胞性两大类，前者包括慢性淋巴细胞白血病，混合细胞型慢性淋巴细胞白血病，幼淋巴细胞白血病，多毛细胞白血病，多毛细胞白血病变异型，有绒毛淋巴细胞的脾性淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤的白血病期，白血性淋巴浆细胞淋巴瘤和浆细胞白血病９型，后者包括大颗粒淋巴细胞白血病，Ｔ幼淋巴细胞白血病，成人Ｔ细胞白血病／淋巴瘤和Ｓｅｚａｒｙ综合征４型。     

儿童急性淋巴细胞白血病p16基因甲基化及表达水平临床意义

目的 探讨p16基因甲基化及表达水平改变在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)发病机制中的作用.方法 ALL患儿76例,其中初发(uALL)患儿69例、复发(rALL)患儿7例,健康儿童28例纳入对照组.采用荧光定量聚合酶链反应(RTPCR)检测外周血淋巴细胞p16基因mRNA表达;采用基于SYBR Green的甲基化特异性定量PCR(MethySYBR PCR)检测p16基因启动子甲基化水平.结果 ALL患儿淋巴细胞p16基因启动子甲基化水平高于健康儿童,uALL患儿p16基因甲基化水平低于rALL患儿(P＜0.05);ALL患儿p16基因mRNA水平低于健康儿童,uALL患儿p16基因转录水平高于rALL患儿(P＜0.05);p16基因转录水平与其启动子甲基化水平呈负相关关系(r=-0.63,P＜0.05);首次化疗即获完缓解ALL患儿p16基因甲基化水平低于未完全缓解患儿,而p16 mRNA表达水平高于后者(P＜0.05);p16基因低甲基化或高表达水平ALL患儿巩固强化治疗平均缓解时间明显低于p16基因高甲基化或低表达患儿(P＜0.05).结论 p16基因甲基化及表达低下可能与ALL发病有关,p16基因甲基化状态及表达水平检测或可用于儿童ALL预后评估.     

Survivin和PTEN在不同类型淋巴瘤患者中的表达意义分析

目的对Survivin和磷酸酶张力蛋白同源物(PTEN)在不同类型淋巴瘤中的表达意义进行分析,为临床诊断及治疗提供参考。方法对2010年1月至2015年12月期间诊治的131例不同类型淋巴瘤患者(霍奇金淋巴瘤患者30例,弥漫大B细胞淋巴瘤患者28例,浆细胞肿瘤患者32例,小淋巴细胞淋巴瘤患者16例,淋巴细胞淋巴瘤患者25例。)进行研究,以同期健康体检者80例为对照组。分析不同类型淋巴瘤患者和对照组体内Survivin和PTEN的表达水平。结果淋巴瘤患者Survivin和PTEN的表达均明显高于正常对照组,且差异存在显著的统计学意义(P0.01)。弥漫大B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞淋巴瘤、浆细胞肿瘤患者血清中Survivin蛋白水平逐渐降低(P0.01)。浆细胞肿瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、淋巴细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤患者血清中的PTEN蛋白水平逐步降低(P0.01)。且Survivin及PTEN蛋白表达水平与淋巴瘤患者预后有明显的负相关性。结论 Survivin及PTEN蛋白的表达在不同类型淋巴瘤患有明显的差异性,且与淋巴瘤患者预后有明显的负相关性。     

P16基因与人类血液系统肿瘤

P16基因是新近发现的一种肿瘤抑制基因,位于人类染色体9P21上,其表达产物P16蛋白系细胞周期依赖激酶4抑制剂(CDK4I)。现已表明,在人类多种组织类型的肿瘤中存在P16基因的缺失和突变,在人类血液系统恶性肿瘤中,尤以急性淋巴细胞白血病中P16基因的纯合子缺失常见。     

恶性血液病去甲基化治疗的研究进展

DNA甲基化是一种在DNA序列不变情况下的DNA生物修饰方式。一般来说,基因表达水平与DNA甲基化呈负相关,异常CpG岛的甲基化可诱导基因沉默。去甲基化治疗就是用药物清除启动区的甲基,使因高甲基化而关闭的抑癌基因重新表达,达到治疗肿瘤的目的。去甲基化治疗作为一种新的治疗途径可能对防止恶性血液病化疗耐药及复发有一定作用。本文对DNA甲基化的机制、DNA甲基化异常与恶性血液病的关系、DNA去甲基化治疗的机理以及恶性血液病（急性、慢性白血病、淋巴瘤以及骨髓增生异常综合征）去甲基化治疗的研究进展进行了综述。     

p73和DAPK基因启动子区CpG岛在不同类型白血病细胞基因组中存在特异甲基化位点的临床研究

目的探讨死亡相关蛋白激酶(DAPK)与肿瘤抑制基因p73基因启动子区Cp G岛在不同类型白血病细胞基因组中存在特异甲基化位点的情况。方法通过亚硫酸氢盐测序法,研究DAPK与p73基因启动子区Cp G岛在单核细胞系白血病细胞株U937、淋巴细胞系Jurkat、粒细胞系HL-60和正常人白细胞基因组中的甲基化状态,收集测序结果,并对不同Cp G位点甲基化率进行计算;对上述4种细胞来源基因组中的DAPK与p73基因Cp G岛甲基化模式图进行绘制,并对其特异甲基化位点组合进行筛选。在40例正常对照、82例白血病患者外周血标本和白血病细胞株中,采用甲基化特异性PCR法对基因异常甲基化模式的诊断价值进行验证。结果测序含有亚硫酸氢盐测序法产物转化质粒的菌株共106个,且成功绘制DAPK与p73基因Cp G岛甲基化模式图。白血病细胞株DAPK与p73基因去甲基化程度较正常细胞基因组明显升高。在白血病粒细胞系HL-60中,DAPK基因与其它白血病细胞株甲基化状态明显不同。在白血病细胞株和正常细胞中,p73基因甲基化状态完全相反。DAPK基因甲基化检测可有效鉴别粒细胞系与淋巴细胞系白血病,其对急性非淋巴细胞白血病临床诊断的敏感度为68. 57%(24/35),特异度为100. 00%(27/27),准确性为82. 26%(51/62); p73基因甲基化检测可有效鉴别白血病细胞与正常细胞,其对白血病的临床诊断敏感度为29. 03%(18/62),特异度为100. 00%(40/40),准确性为56. 86%(58/102)。结论在不同临床分型的白血病细胞基因组中,DAPK与p73基因启动子区Cp G岛具有特异性的甲基化位点,可用于初步评估白血病不同分型,因此可作为临床重要的潜在肿瘤标志物,能够为后期探究白血病肿瘤甲基化标志物提供可行的检测方法和良好的实验基础。     

白血病细胞TIG2基因的表达及甲基化的研究

抑癌基因启动子的异常甲基化导致基因转录的沉默是包括白血病在内的多种恶性肿瘤的共同的发病机制。TIG2基因是新近发现的肿瘤抑制基因,最近的研究发现其表达的减低或沉默与肺癌的发病密切相关,并多伴有启动子的异常甲基化。本研究检测TIG2基因在白血病细胞和正常骨髓细胞中的表达,然后应用甲基化特异聚合酶链反应（MS-PCR）检测TIG2基因是否发生甲基化。初步阐释TIG2基因在白血病细胞中表达沉默的分子机制,为研究TIG2基因在白血病中的生物学功能奠定基础,为白血病的治疗提供理论依据。