单侧输尿管梗阻肾间质纤维化模型大鼠与川芎嗪的干预

背景:肾间质纤维化与组织基质金属蛋白酶2和金属蛋白酶组织抑制因子2表达失衡有关。目的:建立单侧输尿管梗阻肾纤维化模型,观察川芎嗪治疗后肾间质病理变化及肾组织组织基质金属蛋白酶2和金属蛋白酶组织抑制因子2的表达变化。方法:24只雌性SD大鼠分为3组,除假手术组外,模型组及川芎嗪组均在无菌条件下行左侧输尿管结扎建立单侧输尿管梗阻模型,川芎嗪组于术前1d开始灌胃给药,40mg/(kg·d),1次/d,连续2周。术后14d处死各组大鼠,留取梗阻侧肾组织行苏木精-伊红染色和Masson染色以观察肾组织病理改变,免疫组化和反转录-聚合酶链反应方法检测肾组织基质金属蛋白酶2、金属蛋白酶组织抑制因子2的表达水平。结果与结论:川芎嗪组可明显减轻肾小管的扩张和萎缩,减轻肾间质纤维组织增生及炎性细胞浸润。与假手术组相比,模型组基质金属蛋白酶2、金属蛋白酶组织抑制因子2蛋白和mRNA基因表达均明显增加(P<0.01);川芎嗪组上述物质表达较模型组明显减少(P<0.01)。提示川芎嗪通过下调基质金属蛋白酶2、金属蛋白酶组织抑制因子2的表达,从而改善单侧输尿管梗阻大鼠的肾间质纤维化。     

单侧输尿管梗阻肾间质纤维化模型大鼠与川芎嗪的干预

背景：肾间质纤维化与组织基质金属蛋白酶2和金属蛋白酶组织抑制因子2表达失衡有关。目的：建立单侧输尿管梗阻肾纤维化模型,观察川芎嗪治疗后肾间质病理变化及肾组织组织基质金属蛋白酶2和金属蛋白酶组织抑制因子2的表达变化。方法：24只雌性SD大鼠分为3组,除假手术组外,模型组及川芎嗪组均在无菌条件下行左侧输尿管结扎建立单侧输尿管梗阻模型,川芎嗪组于术前1d开始灌胃给药,40mg/（kg·d）,1次/d,连续2周。术后14d处死各组大鼠,留取梗阻侧肾组织行苏木精-伊红染色和Masson染色以观察肾组织病理改变,免疫组化和反转录-聚合酶链反应方法检测肾组织基质金属蛋白酶2、金属蛋白酶组织抑制因子2的表达水平。结果与结论：川芎嗪组可明显减轻肾小管的扩张和萎缩,减轻肾间质纤维组织增生及炎性细胞浸润。与假手术组相比,模型组基质金属蛋白酶2、金属蛋白酶组织抑制因子2蛋白和mRNA基因表达均明显增加（P〈0.01）;川芎嗪组上述物质表达较模型组明显减少（P〈0.01）。提示川芎嗪通过下调基质金属蛋白酶2、金属蛋白酶组织抑制因子2的表达,从而改善单侧输尿管梗阻大鼠的肾间质纤维化。     

E-钙粘蛋白和MMP-9在肾间质纤维化大鼠肾组织中的表达及其意义

目的观察E-钙粘蛋白、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)在肾间质纤维化(R IF)大鼠肾组织中的表达,探讨E-钙粘蛋白、MMP-9在R IF中的作用。方法选用SD大鼠72只。随机分为正常对照组、假手术组和模型组,制备单侧输尿管梗阻UUO模型。采用病理及免疫组织化学等方法动态观察各组大鼠第1天、第3天、第7天、第14天肾脏组织学变化和E-钙粘蛋白、MMP在肾小管间质中表达情况。结果 UUO模型组大鼠肾小管间质损害明显,肾小管上皮细胞E-cadherin表达逐渐下调,于第14天达最低值。肾小管上皮细胞MMP-9表达上调,第3、7、14天与同期正常对照组、假手术组相比差异显著。肾小管上皮细胞E-钙粘蛋白表达量与肾小管间质损害程度呈负相关,MMP-9表达量与肾小管间质损害程度呈正相关。结论 E-钙粘蛋白表达下调、MMP-9表达上调、E-钙粘蛋白与MMP-9表达失衡可能是肾间质纤维化形成促进因素之一,并可能参与肾间质纤维化形成的全过程。     

单侧输尿管梗阻模型大鼠肾间质纤维化过程中血小板衍生生长因子D的表达

背景:血小板衍生生长因子在肾间质中通过诱导肾小管间质细胞增生、表型转化、炎性细胞浸润等导致肾小管间质纤维化。目的:观察血小板衍生生长因子D在单侧输尿管梗阻模型大鼠肾脏组织中的表达水平及随时间的演变情况。方法:将成年健康雄性SD大鼠60只随机分为模型组及假手术组,将模型组大鼠左侧输尿管结扎剪断建立单侧输尿管梗阻模型,假手术组大鼠不结扎剪断仅游离左侧输尿管。术后3,7,14,21,28d,通过免疫组化检测血小板衍生生长因子D在肾脏组织中的表达分布情况,实时荧光定量RT-PCR方法检测血小板衍生生长因子D mRNA的表达水平及变化。结果与结论:假手术组血小板衍生生长因子D仅少量表达于肾小球系膜细胞及血管平滑肌细胞,而在模型组,血小板衍生生长因子D同时表达于肾间质纤维化区域,随纤维化程度加重,表达增多。同时模型组血小板衍生生长因子D mRNA表达量较假手术组显著增多(P<0.05),且表达随时间延长逐渐增多。提示血小板衍生生长因子D在单侧输尿管梗阻模型肾间质纤维化过程中发挥着促纤维化的重要意义。     

单侧输尿管梗阻大鼠肾脏组织基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶2和金属蛋白酶组织抑制因子2的表达及益气活血法的影响

目的:肾间质纤维化是肾脏疾病进展到肾功能衰竭的共同通路。通过观察益气活血法中药制剂对肾间质纤维化大鼠肾组织基质金属蛋白酶3,基质金属蛋白酶2和金属蛋白酶组织抑制因子2表达的影响,探讨其抗肾间质纤维化的作用机制。方法:实验于2006-12/2007-06在首都医科大学解剖与组织胚胎学系实验室完成。①实验动物:Wistar雄性大鼠30只,采用随机数字法分为模型组、西药蒙诺组、中药小剂量组、中药中剂量组、中药大剂量组和假手术组。实验过程中对动物处置符合动物伦理学要求。②实验方法:其中前5组行单侧输尿管梗阻致肾小管间质纤维化模型手术,假手术组打开大鼠腹腔后,分离其左侧输尿管,不结扎即关闭腹腔。益气活血法中药制剂主要由生黄芪,当归,赤白芍,丹参,黄芩,车前草,牛膝等组成。西药组、中药小剂量组、中药中剂量组和中药大剂量组于手术前2d开始灌胃给药,1次/d,其药量分别为:西药组蒙诺10mg/(kg·d)、小剂量组0.018mL/(kg·d)、中剂量组0.036mL/(kg·d)、大剂量组0.072mL/(kg·d),连续给予2周。模型组及假手术组用相同体积的生理盐水灌胃。③实验评估:6组大鼠于术后14d麻醉后处死,观察梗阻肾脏病理改变,并用免疫组织化学方法检测肾组织对基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶3和金属蛋白酶组织抑制因子2的表达,通过医学病理图像分析系统对基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶3和金属蛋白酶组织抑制因子2的积分光密度进行统计学分析。结果:30只大鼠全部进入结果分析。肾组织切片免疫组织化学方法结果显示:基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶3和金属蛋白酶组织抑制因子2主要表达部位在肾小管上皮,少量表达在肾间质和肾小球。基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶3在模型组的表达较假手术组明显减弱,两组间积分光密度比较差异有显著性意义(P<0.05);中药大、中剂量组及西药蒙诺组的表达较模型组显著增强,积分光密度差异有显著性意义(P<0.05)。金属蛋白酶组织抑制因子2在模型组的表达较假手术组显著增强,两组间积分光密度比较差异有显著性意义(P<0.05);中药大、中剂量组及西药蒙诺组的表达较模型组有所减弱,两组间积分光密度比较差异有显著性意义(P<0.05);中药小剂量组无论基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶3还是金属蛋白酶组织抑制因子2的表达与模型组相比均较为相似,两组间积分光密度比较差异无显著性意义(P>0.05)。结论:大鼠输尿管梗阻后呈现出的病理损害可能和肾组织基质金属蛋白酶3,基质金属蛋白酶2与金属蛋白酶组织抑制因子2的表达失衡有关,益气活血法可以上调基质金属蛋白酶2,基质金属蛋白酶3的表达,下调金属蛋白酶组织抑制因子2的表达,显示在抑制或延缓肾间质纤维化的进程中具有一定的作用。     

单侧输尿管梗阻模型大鼠肾间质纤维化过程中血小板衍生生长因子D的表达

背景：血小板衍生生长因子在肾间质中通过诱导肾小管间质细胞增生、表型转化、炎性细胞浸润等导致肾小管间质纤维化。目的：观察血小板衍生生长因子D在单侧输尿管梗阻模型大鼠肾脏组织中的表达水平及随时间的演变情况。方法：将成年健康雄性SD大鼠60只随机分为模型组及假手术组,将模型组大鼠左侧输尿管结扎剪断建立单侧输尿管梗阻模型,假手术组大鼠不结扎剪断仅游离左侧输尿管。术后3,7,14,21,28d,通过免疫组化检测血小板衍生生长因子D在肾脏组织中的表达分布情况,实时荧光定量RT-PCR方法检测血小板衍生生长因子D mRNA的表达水平及变化。结果与结论：假手术组血小板衍生生长因子D仅少量表达于肾小球系膜细胞及血管平滑肌细胞,而在模型组,血小板衍生生长因子D同时表达于肾间质纤维化区域,随纤维化程度加重,表达增多。同时模型组血小板衍生生长因子D mRNA表达量较假手术组显著增多（P〈0.05）,且表达随时间延长逐渐增多。提示血小板衍生生长因子D在单侧输尿管梗阻模型肾间质纤维化过程中发挥着促纤维化的重要意义。     

E-钙黏蛋白在单侧输尿管梗阻模型大鼠肾间质纤维化中的作用

背景:细胞黏附的丧失及E-钙黏蛋白表达下降在肾小管上皮细胞转分化导致肾间质纤维化疾病进展过程中发挥着的重要作用。目的:观察单侧输尿管梗阻模型大鼠肾小管间质纤维化动态及该病理过程中E-钙黏蛋白、整合素连接激酶蛋白的表达,探讨E-钙黏蛋白在肾小管间质纤维化中的作用机制。方法:72只SD大鼠随机摸球法均分为正常组、对照组和模型组。模型组建立单侧输尿管梗阻模型;对照组仅进行假手术;正常组不做任何处理。分别于造模后第1,3,7,14天分批处死大鼠,检测梗阻侧肾小管间质纤维化损伤程度并检测肾脏组织中E-钙黏蛋白、整合素连接激酶蛋白的表达。结果与结论:与正常组及对照组比较,模型组梗阻时间越长,肾小管间质损害程度越重,纤维化越明显。造模后3d大鼠肾脏组织E-钙黏蛋白mRNA及其蛋白表达水平即出现下调,第14天最低,整合素连接激酶蛋白表达则显著增加,与同期正常组、对照组相比,差异有显著性意义(P<0.05)。说明E-钙黏蛋白的表达减少促进了肾间质纤维化的发生、发展,而整合素连接激酶蛋白的表达增加在肾间质纤维化的进程中可能也发挥了重要作用。     

肾间质纤维化大鼠肾脏细胞外基质成分变化与益气活血治法的影响

目的:观察益气活血法中药制剂对肾间质纤维化大鼠肾组织细胞外基质成分纤维连接蛋白、层粘连蛋白和胶原蛋白Ⅳ表达的影响,分析其抗肾间质纤维化的机制.方法:实验于2007-07/10在首都医科大学解剖与组织胚胎学系实验室完成.①材料:Wister雄性大鼠30只随机分为模型组,中药大、中、小剂量组,西药组和假手术组6组,每组5只.益气活血法中药生黄芪15 g,当归10g,赤白芍10g,丹参30g,黄芩10 g,车前草15 g,牛膝15 g等经水提醇沉得4.4 kg/L生药提取液.②方法:假手术组手术但不结扎输尿管,其他5组制备单侧输尿管梗阻致肾小管间质纤维化模型.手术前2 d开始灌胃给药:中药大、中、小剂量组分别给予益气活血中药提取液0.072,0.036,0.018 mL/(kg·d),给予福辛普利钠10 mg/(kg·d),模型组及假于术组给予相同体积的生理盐水,1次/d,连续2周.③评估:术后14 d处死大鼠,观察梗阻肾组织病理改变,免疫组化法检测肾组织纤维连接蛋白、层粘连蛋白和胶原蛋白Ⅳ的表达,通过医学病理图像分析系统对其积分吸光度进行统计学分析.结果:30只大鼠全部进入结果分析.①模型组层粘连蛋白、纤维连接蛋白和胶原蛋白Ⅳ的积分吸光度高于假手术组(P<0.05).②中药小剂量组胶原蛋白Ⅳ的积分吸光度低于模型组(P<0.05),层粘连蛋白和纤维连接蛋白积分吸光度与模型组比较差异无显著性意义(P>0.05).③中药大、中剂量组和西药组层粘连蛋白、纤维连接蛋白和胶原蛋白Ⅳ的积分吸光度均低于模型组(P<0.05),中药大、中剂量组胶原蛋白Ⅳ的积分吸光度低于西药组(P<0.05).结论:益气活血法可以通过下调层粘连蛋白,纤维连接蛋白和胶原蛋白Ⅳ在肾组织的表达,从而减少细胞外基质的过度聚集,抑制或延缓肾间质纤维化.     

槲皮素对单侧输尿管梗阻大鼠肾脏转化生长因子β1和结缔组织生长因子表达的调节效应

目的:观察槲皮素对大鼠梗阻肾脏间质纤维化的程度以及肾组织中转化生长因子β1、结缔组织生长因子表达的影响。方法:实验于2004-03/2005-02在吉林大学第三医院研究所完成。Wistar大鼠36只,雌雄不拘,体质量220～300g。①采用随机数字法随机分为3组,每组12只。单侧输尿管梗阻组:参照文献制备单侧输尿管梗阻肾间质纤维化大鼠动物模型。槲皮素组:即单侧输尿管梗阻模型 槲皮素治疗组,于手术前1天开始用槲皮素,剂量100mg/kg,灌胃,1次/d,连续10d。假手术组:打开腹腔后分离左输尿管,不结扎输尿管即关闭腹腔。②3组大鼠于术后10d,麻醉处死,取术侧肾组织做肾脏病理检查,在光学显微镜下观察肾间质病变程度。应用免疫组织化学法和蛋白免疫印记分析法检测大鼠梗阻侧肾脏转化生长因子β1、结缔组织生长因子的表达部位及蛋白表达。结果:大鼠36只全部进入结果分析。①各组大鼠肾脏病理学改变:单侧输尿管梗阻引起大鼠梗阻侧肾脏的间质纤维化,经槲皮素治疗后能够明显减轻单侧输尿管梗阻导致减轻肾脏病理损害。②各组大鼠免疫组织化学结果:与假手术组比较,单侧输尿管梗阻组和槲皮素组转化生长因子β1、结缔组织生长因子染色阳性表达增多(P<0.01);槲皮素组转化生长因子β1、结缔组织生长因子染色阳性表达比单侧输尿管梗阻组明显降低[(7.41±0.93)%比(13.39±0.87)%,P<0.01;(7.26±0.54)%比(10.18±0.49)%,P<0.05]。③各组大鼠免疫印记分析结果:与假手术组大鼠相比,单侧输尿管梗阻10d,大鼠梗阻侧肾脏组织内转化生长因子β1、结缔组织生长因子水平均明显增加(P<0.01),槲皮素组转化生长因子β1、结缔组织生长因子相对表达丰度明显低于单侧输尿管梗阻组[(2.42±0.56)%比(5.50±0.87)%,(3.26±1.54)%比(6.18±1.49)%,P<0.05]。结论:槲皮素具有抗肾间质纤维化作用,可能与其下调单侧输尿管梗阻大鼠肾脏组织中转化生长因子β1和结缔组织生长因子的表达有关。     

肾通胶囊抗大鼠实验性肾间质纤维化

目的 :研究单侧输尿管梗阻肾间质纤维化的发生机理及肾通胶囊的影响。方法 :将 2 4只大鼠随机分为对照组 (即假手术组 )、手术组、肾通治疗组 ,采用单侧输尿管梗阻模型 ,术后 8d观察梗阻肾组织病理改变 ,纤维化程度通过测定肾间质纤维化的面积变化 ,应用免疫组织化学检测肾组织转化生长因子 β1(TGF β1)、α 平滑肌肌动蛋白 (α SMA)的表达 ,并应用放射免疫法检测血浆和肾组织内皮素 1(ET 1)的含量。结果 :手术组肾组织TGF β1、α SMA的表达增加 ,血浆和肾组织ET 1增高 ,与对照组相比差异有显著意义 (P <0 0 1) ,肾通治疗组与手术组相比 ,TGF β1、α SMA的表达下调 ,血浆和肾组织ET 1下降 ,差异有显著意义 (P <0 0 5 )。结论 :肾通胶囊通过抑制TGF β1、α SMA的表达及降低血浆和肾组织ET 1的含量而抑制肾间质纤维化     

N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸抑制大鼠肾间质纤维化的研究

目的观察N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(AcSDKP)对单侧输尿管梗阻(UUO)所致大鼠肾间质纤维化的的改善作用并探讨其机制。方法将雄性Wistar大鼠36只随机分为假手术组,UUO组,处理组(AcSDKP+UUO),每组各12只。于造模第3、14d各处死大鼠6只,取其梗阻侧肾脏组织行HE染色,光镜下观察肾组织病理改变,计算肾间质纤维化指数。免疫组织化学方法检测其各组肾脏组织转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)及a平滑肌肌动蛋白(a-smooth muscle actin,a-SMA)表达,RT-PCR方法检测TGF-β1及a-SMA mRNA含量。结果与假手术组相比,各时间点UUO组大鼠肾脏病理损害进行性加重,AcSDKP处理后可明显减轻UUO组大鼠肾间质纤维化程度(P0.05);免疫组化染色及RT-PCR显示:TGF-β1、a-SMA的蛋白及mRNA表达UUO组和处理组明显多于假手术组,但处理组较UUO组明显减轻(P0.05)。结论 N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(AcSDKP)可通过抑制TGF-β1及a-SMA表达,进而抑制大鼠肾间质纤维化,减缓肾纤维化的病程进展。     

银杏达莫对梗阻性肾病大鼠肾间质纤维化中TGF-β_1表达的影响

目的研究银杏达莫对梗阻性肾病大鼠肾间质纤维化的作用及作用机制。方法通过单侧输尿管结扎,建立梗阻性肾病大鼠肾间质纤维化模型,将其随机分成对照组和银杏达莫干预组。用免疫组化半定量分析的方法分别检测术后2周、3周、4周各组大鼠TGF-β1表达的水平。结果随梗阻时间的延长,银杏达莫干预组大鼠TGF-β1表达的水平较对照组明显降低。结论银杏达莫能延缓肾间质纤维化的进展,其机制之一是抑制TGF-β1的表达。     

红细胞生成素对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的作用及对MCP-1和TGF-β1表达的影响

目的探讨红细胞生成素(erythropoietin,EPO)对单侧输尿管梗阻(unilateral ureteralobstruction,UUO)模型大鼠肾间质纤维化的作用及其对单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant pro-tein-1,MCP-1)和转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)表达的影响。方法将60只雄性Wistar大鼠分为假手术组(20例),UUO对照组(20例)及EPO治疗组(20例),分别于手术后第3,7,14,21d处死动物留取肾组织标本。应用马松染色进行肾间质纤维化程度评分;应用免疫组化方法和Western blot方法测定肾组织中MCP-1、TGF-β1的表达程度。结果马松染色显示手术后第3,7d,EPO治疗组肾间质纤维化程度较UUO对照组明显减轻(P0.05)。手术后第3,7,14d,EPO治疗组MCP-1、TGF-β1的表达明显低于UUO对照组(P0.05)。结论 EPO可以减轻UUO模型大鼠早期肾间质纤维化程度,该作用可能与EPO抑制肾组织MCP-1和TGF-β1的表达有关。     

血管内皮生长因子与单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化程度的相关性研究

目的观察单侧输尿管梗阻大鼠肾组织中血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达水平,并探讨VEGF与肾间质纤维化的相关性。方法将42只雄性SD大鼠按照随机原则分为假手术组和单侧输尿管梗阻模型组(UUO组),每组21只大鼠。术后第5、15、25天2组各处死7只大鼠,采集血清和24 h尿液,检测血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量,留取梗阻侧肾脏进行病理学检查,使用免疫组织化学方法检测VEGF在肾组织的表达水平,观察VEGF表达水平与肾间质纤维化程度及肾功能的相关性。结果术后第5、15、25天,UUO组血肌酐水平与同期假手术组相比明显升高,差异均有统计学意义(P<0.05);术后第5、15天,UUO组尿素氮水平高于同期假手术组,差异有统计学意义(P<0.05)。术后第5天UUO组24 h尿蛋白定量与假手术组比较,差异无统计学意义(P>0.05),但术后第15、25天24 h尿蛋白定量均高于假手术组,差异有统计学意义(P<0.05)。病理学检查结果显示,假手术组大鼠在术后第5、15、25天,肾小管上皮细胞可见较多VEGF蛋白表达;UUO组大鼠术后第5天肾小管间质开始出现少量炎性细胞浸润,少数肾小管出现扩张,部分肾小管可见VEGF蛋白表达,第15、25天肾小管间质见较多炎性细胞浸润,VEFG蛋白表达量呈逐渐降低趋势,术后第25天大量炎性细胞浸润,仅见少许肾小管VEGF呈弱表达,肾间质纤维化区域无VEGF表达。在UUO组中,术后第5天VEGF表达与24 h尿蛋白定量呈正相关(P<0.05);在术后第5、15、25天,VEGF的表达与血肌酐及尿素氮水平均无明显相关性(P>0.05)。结论在单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化模型中,VEGF表达量随肾间质纤维化程度加重逐渐减低,肾间质弥散性纤维化时,肾组织的VEGF几乎无表达,提示VEGF在肾间质纤维化发生发展中可能起重要作用。     

1,25-二羟维生素D3对单侧输尿管梗阻模型大鼠E-钙黏素表达的影响

目的探讨1,25-二羟维生素D3对单侧输尿管梗阻大鼠E-钙黏素表达的影响。方法清洁级SD大鼠96只随机分为正常组、模型组、假手术组、干预组,各24只,模型组与干预组大鼠建立单侧输尿管梗阻模型,假手术组开腹后仅游离左输尿管。干预组于建模起给予1,25-二羟维生素D30.5μg/mL灌胃,1次/d,连用14d;余3组给予花生油1mL/d,1次/d,灌胃。4组分别于术后1,3,7,14d各处死6只大鼠,取左侧肾脏标本,观察肾脏病理改变及间质纤维化损害程度,免疫组织化学法检测4组大鼠E-钙黏素和转化生长因子-β1的表达情况。结果与对照组比较,模型组E-钙黏素阳性表达量减少,转化生长因子-β1表达增多(P<0.01);干预组E-钙黏素表达量增多,TGF-β1表达减少(P<0.05)。肾小管间质病理损伤程度与E-钙黏素呈负相关(r=-0.833,P<0.01),与转化生长因子-β1呈正相关(r=0.806,P<0.01);E-钙黏素和转化生长因子-β1的表达间呈负相关(r=-0.871,P<0.01)。结论 1,25-二羟维生素D3可能通过维持肾组织E-钙黏素的表达、抑制肾组织转化生长因子-β1的表达来减轻肾脏纤维化。