羟基依巴斯汀的合成方法研究

目的 设计、合成新型抗过敏药物依巴斯汀的人体活性代谢产物——羟基依巴斯汀。方法 以苯甲酰氯为原料,经付克酰基化、还原和置换反应得到中间体二苯基溴甲烷（4）;再以 α,α-二甲基苯乙酸为原料,经过 5 步反应得到中间体9;中间体 4 和中间体 9 经缩合、水解反应得到目标产物。结果与结论 目标化合物的总收率为21.0%,其结构经¹H-NMR 谱和 MS谱确证,纯度经 HPLC 测定达 99.6%。     

抗肿瘤药物 linifanib 的合成

目的 合成抗肿瘤药物 linifanib 并优化其工艺。方法 以 2,6-二氟苯甲腈为原料经取代、重氮化、环合等 4 步反应制得关键中间体3-氨基-4-碘吲唑（5）;以对氟硝基苯为原料经 Suzuki 偶联、还原、缩合反应得到关键中间体1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼乙烷-2-基)苯基]脲（10）;中间体 5 与 10 经 Suzuki 偶联反应制得抗肿瘤药 linifanib。结果 目标化合物的结构经¹H-NMR 谱和质谱确证,总收率为39.4%。结论 与文献报道的工艺比较, 新工艺成本低廉,操作简单,反应时间缩短,有利于工业化生产。     

头孢替唑钠的合成工艺研究

目的 改进头孢替唑钠的合成工艺。 方法 以7-氨基头孢烷酸 （7-ACA）为起始原料,与1H-四氮唑乙酸-1,3,4-噻二唑-2-硫酯（2）反应得中间体7-（1H-四氮唑乙酰氨基）头孢烷酸（3）,以甲磺酸为催化剂,3与2-巯基-1,3,4-噻二唑经亲核取代反应制得头孢替唑酸（4）,4与碳酸氢钠反应得到目标化合物。结果与结论 目标化合物的结构经¹H-NMR 和 HR-MS 确证,改进后的合成工艺操作简便,总收率达69.6%,降低了成本,有利于工业化生产。     

L-蛋氨酸类似物 L-2-氨基-４-叠氮基丁酸的合成

目的 优化L-2-氨基-４-叠氮基丁酸的合成工艺。方法 以L-蛋氨酸为起始原料经硫甲基化、水解一锅法合成L-2-氨基-4-羟基丁酸（2）,2在浓盐酸中环合得到重要中间体α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐（3）,3 经溴代开环、成酯、叠氮化、水解4步反应制得目标产物。结果与结论 以L-蛋氨酸为起始原料,经 6 步反应合成目标产物,其结构经¹H-NMR 和 IR 谱确证。该合成方法原料易得、条件温和、操作简单、易于中试放大。     

氨甲酰取代的苯氧烷胺衍生物的合成及其活性测试

目的 设计合成氨甲酰取代的苯氧烷胺类α1-肾上腺素受体 (α₁-AR) 拮抗剂,并研究其对大鼠肛尾肌收缩功能的影响。方法 以2,4-二羟基苯甲酸甲酯或2,5-二羟基苯甲酸甲酯为原料,经多步反应合成关键中间体4a、4b,该中间体再与取代苯乙胺经还原胺化反应制得目标化合物,并测试它们对α₁-AR的拮抗活性。结果 共合成了12个新的氨甲酰取代的苯氧烷胺类化合物,其结构经IR、MS、¹H-NMR谱确证。结论 生物活性测试显示目标化合物均具有一定的α1-AR拮抗作用。     

分裂原激活/胞外信号调节激酶的激酶(MEK)抑制剂PD198306的合成工艺改进

目的 改进MEK抑制剂PD198306的合成工艺。^方法 以四氯邻苯二甲酸酐为起始原料,经5步反应制备3,4,5-三氟-2[(2-甲基-4-碘苯)氨基]苯甲酸(7);以N-羟基逐乙酸乙酯为起始原料,经3步反应制得O-环丙甲基羟胺盐酸盐(11);3,4,5-三氟-2[(2-甲基-4-碘苯)氨基]苯甲酸（7）与O-环丙甲基羟胺盐酸盐（11）缩合得到目标化合物PD198306。 结果与结论 目标化合物结构经1H-NMR、MS谱确证,总收率为13.67%。与现有工艺相比,新工艺操作简单,成本降低。     

含吡啶结构的二苯基丙酸衍生物的合成及生物活性研究

目的 设计合成一类以 (S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸为母体的新型内皮素受体拮抗剂并对其生物活性进行研究。方法 二苯甲酮和氯乙酸甲酯在甲醇钠存在下发生 Darzen 反应,再经过开环反应和水解反应得到 α-羟基酸,α-羟基酸经拆分得到手性羟基丙酸中间体,该中间体与硝基吡啶系列化合物发生双分子亲核取代反应制得目标化合物。通过大鼠离体动脉环实验测定目标化合物对内皮素受体的拮抗作用。结果 合成了 5 个未见报道的新化合物,化合物的结构经¹H-NMR 谱确证,并且对它们的比旋光度进行了测定。结论 大鼠离体动脉环实验结果显示目标化合物具有明显的内皮素受体拮抗作用。     

4-甲氧基-1,3-苯二甲酸-4′-取代苯酚二酯类化合物的合成及其抗血小板聚集活性研究

目的 寻找新的高效低毒的血小板聚集抑制剂。方法 以 4-甲氧基-N,N′-二苯基-1,3-苯二甲酰胺为先导化合物,用 4-取代苯氧基代替苯氨基对先导化合物进行结构改造：以苯甲醚为原料,采用文献方法经 3 步反应制得重要中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯;该中间体与 4-取代苯酚类化合物进行取代反应制得目标化合物。以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药物,采用 Born 比浊法对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性初筛。结果与结论 包括先导化合物在内共制得 9 个化合物,其中 8 个未见文献报道,目标化合物的结构均经 IR、¹H-NMR 和 MS 谱确证。药理试验结果表明,化合物 PO3 的抗血小板聚集活性最高,优于吡考他胺和阿司匹林,化合物 PO4、PO5 和 PO7 的活性超过吡考他胺。     

帕尼培南关键中间体2-酮碳青霉烷-3-羧酸对硝基苄酯的合成改进

目的 合成帕尼培南关键中间体(3R,5R,6S)-6-[(1R)-羟乙基]碳青霉烷-2酮-3-羧酸对硝基苄酯。方法 以对硝基苯甲醛为起始原料，经还原、酯化、重氮化、烯醇化、与单环β-内酰胺结合、水解及环合等7步反应制得目标化合物。结果与结论 合成的目标化合物经IR、¹H-NMR、MS确证结构，总收率达60.7 %。该合成工艺省去文献中两步需要分离纯化的步骤，使合成路线大为简化。     

甲磺酸加贝酯的合成工艺改进

目的 改进甲磺酸加贝酯的合成工艺。方法 以己内酰胺（2）为原料,经水解、缩合两步反应制得中间体6-胍基己酸盐酸盐（4）,4与对羟基苯甲酸乙酯缩合后再经成盐制得目标化合物。结果与结论 目标化合物的结构经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证,总收率为43.1%,含量大于等于99.2%（质量分数）。该方法原料易得、操作简便、收率稳定。     

泰比培南酯的合成工艺研究

目的 研究新型碳青霉烯类抗生素泰比培南酯的合成工艺。方法 以 (4R,5S,6S)-3-二苯基磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯和3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐为起始原料,经过缩合、氢化、亲核取代3步反应,得到目标产物。结果与结论 目标化合物及中间体的结构经熔点、IR、MS、¹H-NMR和¹³C-NMR 谱确证。该合成工艺反应步骤少、操作简便、收率高、产品纯度高,有利于工业化生产。     

4-甲氧基-N,N′-二(卤代苯基)-1,3-苯二甲酰胺类化合物的合成及其体外抗血小板聚集活性

目的 寻找活性更好的抗血小板聚集药物。方法 以苯甲醚为原料,经Blanc 反应、氧化和氯代反应制得重要中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯,该中间体与不同的卤代苯胺类化合物反应制得目标化合物4-甲氧基-N,N′-二﹙卤代苯基﹚-1,3-苯二甲酰胺类化合物;以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药,采用Born 比浊法对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性初筛。结果与结论 共制得20个目标化合物,其化学结构经IR、¹H-NMR和MS谱确证,其中10个化合物未见文献报道。药理试验初筛结果表明,7个化合物抗血小板聚集活性优于阳性对照药吡考他胺和阿司匹林,其中化合物 5l 和 5q 的活性最高。考察了不同卤原子在相同位置和相同卤原子在不同位置上的取代化合物对抗血小板聚集活性的影响规律,初步构效关系研究表明, 当侧链苯基的2位或4位进行氟或碘一取代时有利于抗血小板聚集活性的增强;当侧链苯基的2,6位和3,4位进行二氯代时化合物表现出很高的抗血小板聚集活性。     

抗高血压药物阿利克仑的合成研究

目的 研究抗高血压药阿利克仑的化学合成方法。方法 以光学纯中间体(3S,5S,1′S,3′S)-5-(1′-叠氮基-3′-羟甲基-4′-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮为起始原料,经氧化、亲核加成、氢化、Boc 保护、氨解、脱保护等反应得到阿利克仑游离碱。结果与结论 以总收率 35.7 % 合成阿利克仑。该合成路线反应步骤简短,操作简便,收率高,反应条件温和,适合工业化生产。     

米力农的合成工艺改进

目的 研究强心药物米力农的合成工艺。^方法 以4-甲基吡啶为起始原料,经乙酰化、缩合及环化3步反应制得目标化合物米力农。^{结果与结论} 目标化合物的结构经IR和1H-NMR谱数据确证。改进后的工艺,操作简便,原料和试剂价廉易得,总收率为52.9%,适合工业化生产。     

3-芳基-2-取代苯并呋喃的简便两步合成法

目的 拓展3-芳基-2-取代苯并呋喃的合成方法。方法 以2-羟基苯基芳基甲酮和醛为起始原料,经交叉型 McMurry 偶联反应生成邻羟基二苯乙烯衍生物,再经氧化环化得到 3-芳基-2-取代苯并呋喃化合物。结果与结论 合成了12 个3-芳基-2-取代苯并呋喃化合物,其中4a、4b、4f、4j 为已知化合物,其余8个为新化合物,分离总收率在48%~80%,12 个化合物的结构经IR、¹H-NMR、¹³C-NMR、HR-MS (EI)谱确证。该两步法合成路线具有原料易得,反应条件温和,易于操作等优点,且收率较高,适于较大量制备。     

(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成

目的 合成头孢唑兰中间体(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸。方法 以氰乙酰胺为起始原料,依次经甲氧亚氨化、加成、酯化、与硫氰化钾反应、构型转换和水解共6步反应制得目标化合物。结果和结论 目标化合物的结构经¹H-NMR和MS谱确证。该工艺路线原料易得,操作简便,总收率为29.8%,具有一定的工业化价值。     

(S)-1-(N-烯丙氧羰基)亚胺乙基-3-巯基吡咯烷的合成

目的 合成帕尼培南关键中间体 (S)-1-( N-烯丙氧羰基)亚胺乙基-3-巯基吡咯烷。方法 以氯甲酸烯丙酯为酰化剂,与盐酸乙脒进行 N-酰化反应得到 1-亚胺乙基氨基甲酸烯丙酯,该化合物与 3-R-羟基吡咯烷进行缩合,再经甲磺酰化、S_N2 取代、水解共 5 步反应得到目标化合物。结果与结论 该合成路线中使用新型保护基烯丙氧羰基替代传统的保护基—对硝基苄氧羰基,目标化合物的结构经 ¹H-NMR、MS 谱确证,总收率为 41.6%,各步反应操作简便,条件温和,有利于工业化生产。     

新型δ 阿片受体激动剂 N, N-二乙基-5-羟基-9-（哌啶-4-基）-9H-噻吨-3-甲酰胺的合成工艺改进

目的 改进新型 δ 阿片受体激动剂N, N-二乙基-5-羟基-9-（哌啶-4-基）-9H-噻吨-3-甲酰胺（COMPD7C）的合成工艺。方法 以2-氟-4-溴苯腈和邻甲氧基苯酚为起始原料,经成醚、水解、环合、取代、水解、酰化、偶联、还原、脱甲基共 9 步反应合成目标化合物 。结果与结论 合成 δ 阿片受体激动剂COMPD7C,其结构经¹H-NMR、MS谱确证。总收率为7.99%。     

8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮缩氨基脲类化合物的设计、合成及抗真菌活性研究

目的 设计、合成一系列 8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮缩氨基脲类化合物,测定其体外抗真菌活性。方法 以邻氟苯胺为起始原料,经与丙烯酸加成、在多聚磷酸（PPA）中环合制得中间体8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮;该中间体与各种 N⁴-取代的氨基脲缩合得到目标化合物。采用二倍浓度稀释法测试各目标化合物的体外抗真菌活性,实验选用 8 种临床上常用的致病真菌为测试菌株,以氟康唑、伊曲康唑为阳性对照药。结果与结论 16 个 8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮缩氨基脲类化合物均未见文献报道,其结构经¹H-NMR、MS 谱确证;活性测试结果表明,合成的多个目标化合物对测试真菌表现出较好的体外抑菌活性,尤其是对红色毛藓菌的活性均好于阳性对照药。     

地尔硫卓中间体的合成工艺研究

目的 合成地尔硫卓的重要中间体d-cis -2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂 。 方法 以对甲氧基苯甲醛为原料,经Darzens缩合、硫烷基化、水解、拆分、环合5步反应得到地尔硫卓的重要手性中间体。结果与结论 目标化合物的总收率为34.0 %,本法提高了收率,降低了成本,简化了操作,适于工业化生产。