N-取代-2, 6-哌啶二酮类氨肽酶 N (APN/CD13) 抑制剂的 合成及生物活性

目的 寻找具有较高 APN 酶抑制活性的新型化合物。方法 以光学纯的 L-谷氨酰胺为原料,经 Boc 保护、环合、取代、脱 Boc 保护、缩合、催化氢化、缩合、脱 Boc 保护成盐等反应合成目标化合物。并对目标化合物进行了初步的体外抑酶活性试验。结果 合成了 1 个未见文献报道的 N-取代-2, 6-哌啶二酮类氨肽酶 N(APN/CD13)抑制剂：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(2-(2-(二甲胺基)乙氨基)-2-氧乙基)-2,6-二氧哌啶-3-基)-3-苯丙酰胺,其结构经核磁共振氢谱和电喷雾质谱确证。结论 目标化合物对 APN 表现出一定的抑制活性,其 IC₅₀ 值为56.4 μmol•L^-1,但低于阳性对照药 Bestatin （IC₅₀ 值为 3.6 μmol•L^-1）。通过进一步的结构修饰,有望找到活性更好的化合物。     

新型δ 阿片受体激动剂 N, N-二乙基-5-羟基-9-（哌啶-4-基）-9H-噻吨-3-甲酰胺的合成工艺改进

目的 改进新型 δ 阿片受体激动剂N, N-二乙基-5-羟基-9-（哌啶-4-基）-9H-噻吨-3-甲酰胺（COMPD7C）的合成工艺。方法 以2-氟-4-溴苯腈和邻甲氧基苯酚为起始原料,经成醚、水解、环合、取代、水解、酰化、偶联、还原、脱甲基共 9 步反应合成目标化合物 。结果与结论 合成 δ 阿片受体激动剂COMPD7C,其结构经¹H-NMR、MS谱确证。总收率为7.99%。     

泰比培南酯的合成工艺研究

目的 研究新型碳青霉烯类抗生素泰比培南酯的合成工艺。方法 以 (4R,5S,6S)-3-二苯基磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯和3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐为起始原料,经过缩合、氢化、亲核取代3步反应,得到目标产物。结果与结论 目标化合物及中间体的结构经熔点、IR、MS、¹H-NMR和¹³C-NMR 谱确证。该合成工艺反应步骤少、操作简便、收率高、产品纯度高,有利于工业化生产。     

帕尼培南关键中间体2-酮碳青霉烷-3-羧酸对硝基苄酯的合成改进

目的 合成帕尼培南关键中间体(3R,5R,6S)-6-[(1R)-羟乙基]碳青霉烷-2酮-3-羧酸对硝基苄酯。方法 以对硝基苯甲醛为起始原料，经还原、酯化、重氮化、烯醇化、与单环β-内酰胺结合、水解及环合等7步反应制得目标化合物。结果与结论 合成的目标化合物经IR、¹H-NMR、MS确证结构，总收率达60.7 %。该合成工艺省去文献中两步需要分离纯化的步骤，使合成路线大为简化。     

(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成

目的 合成头孢唑兰中间体(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸。方法 以氰乙酰胺为起始原料,依次经甲氧亚氨化、加成、酯化、与硫氰化钾反应、构型转换和水解共6步反应制得目标化合物。结果和结论 目标化合物的结构经¹H-NMR和MS谱确证。该工艺路线原料易得,操作简便,总收率为29.8%,具有一定的工业化价值。     

romidepsin(Istodax)

由美国Gloucester Pharmaceuticals 公司开发的抗癌药物romidepsin(商品名为Istodax)于 2009年11月9日获得美国FDA批准上市，该药用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。Romidepsin的中文化学名称：(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-乙叉基-4,21-二异丙基-2-氧杂-12,13-二硫-5,8,20,23-四氮杂双环[8.7.6]二十三碳-16-烯-3,6,9,19,22-五酮；英文化学名称：(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-ethylidene-4,21-bis(1-methylethyl)-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetraazabicyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentone；分子式：C₂₄H₃₆N₄O₆S₂；相对分子质量：540.71；CAS登记号：128517-07-7。     

L-异谷氨酰胺类氨肽酶N抑制剂的合成及初步活性

目的 设计并合成一系列新型L-异谷氨酰胺类衍生物,并测定其对氨肽酶N (APN)的抑制活性。方法 以L-谷氨酸为基本骨架,与3,4-二氯苯甲酸形成酰氯发生酰化、环合反应得到关键中间体环状酸酐,再经氨解反应合成目标化合物。采用体外抑酶试验测定化合物抑制氨肽酶N的活性。 结果与结论 合成了15个未见报道的L-异谷氨酰胺衍生物,其结构经过¹H-NMR、MS、和IR的确证。其中化合物I₄、I₆显示出较好的抑制氨肽酶N活性(IC₅₀=20~40 μmol.L^-1),有进一步研究的价值。     

具有手性吡咯烷侧环的噁唑烷酮类化合物的合成及抗菌活性研究

目的 设计合成具有手性吡咯烷侧环的噁唑烷酮类化合物,并考察其体外抗菌活性。方法 以手性脯氨酸和3,4-二氟硝基苯为原料,通过多步反应合成目标化合物;采用微量液体稀释法检测目标化合物的抗菌活性。结果与结论 合成了 8 个新化合物,其结构经 ¹H-NMR、MS 谱确证。体外活性试验表明：由（R）-脯氨酸衍生的化合物7b 对革兰阳性菌[金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有良好的抑制活性,对革兰阴性菌具有较弱的抑制活性。由（S）-脯氨酸衍生的化合物 7a 的抗菌活性明显低于 7b。研究结果表明,吡咯烷侧环的手性因素对抗菌活性具有显著影响。     

2-(3, 6, 7-三甲氧基菲-9-基-甲基)-2, 5-二氢吡咯的合成

目的 制备具有多种生物活性的菲并吲哚里西定类生物碱的关键中间体2-(3, 6, 7-三甲氧基菲-9-基-甲基)-2, 5-二氢吡咯。方法 以2, 2, 2-三氯-N-[1-(3, 6, 7-三甲氧基菲-9-基甲基)-丁-2-烯基]乙酰胺为起始原料,经水解、Boc保护、N-烯丙基化、关环复分解反应及脱保护基等5步反应得到目标化合物。结果与结论 合成了2- (3, 6, 7-三甲氧基菲-9-基甲基)-2, 5-二氢吡咯,其结构经¹H-NMR谱确证总收率为45.3%。     

3-取代苯甲酰基-4H-色烯-4-酮的合成及其抗快速增殖分枝杆菌活性研究

目的 设计合成3-苯甲酰基-4H-色烯-4-酮类化合物,并测定其体外抗快速增殖分枝杆菌活性。 方法 以焦性没食子酸和取代苯甲酸为原料,经Friedel-Crafts酰基化、Baker-Venkataraman重排等反应合成目标化合物,初步测定了目标化合物的抗快速增殖分枝杆菌活性。结果 共合成8个3-苯甲酰基-4H-色烯-4-酮类化合物,其结构经核磁共振氢谱和质谱确证。化合物2a、2e呈现边缘抗快速增殖分枝杆菌活性。结论 在具有抗快速增殖分枝杆菌活性的天然产物(S)-3-(4-甲氧苄基)-7,8-亚甲二氧基二氢高异黄酮的2,3-位引入双键、7,8-位更换为甲氧基以及9位以羰基替代亚甲基均会导致抗快速增殖分枝杆菌活性的大幅降低。     

异福酰胺片(Ⅱ)人体生物等效性评价

目的研究20名健康志愿者单剂量经口给予异福酰胺片(Ⅱ)受试制剂和参比制剂后的人体生物等效性。方法采用反相高效液相色谱法分别测定给药后受试者血浆中利福平、异烟肼、吡嗪酰胺3种有效成分的质量浓度,用DAS软件求其药动学参数及相对生物利用度。结果利福平、异烟肼、吡嗪酰胺的线性范围分别为0.40～25.0 mg·L-1、0.10～10.0 mg·L-1、0.30～60.0 mg·L-1,相关系数均大于0.99,日内和日间精密度均小于15%,提取回收率均大于70%,受试制剂中利福平、异烟肼、吡嗪酰胺的相对生物利用度分别为(97.5±25.5)%、(108.7±24.0)%、(109.0±17.4)%。结论受试制剂与参比制剂生物等效。     

RP-HPLC法同时测定人参提取物转化产物中20(S)、20(R)-人参皂苷Rg2和20(S)、20(R)-人参皂苷Rh1的含量

目的建立同时测定人参提取物转化产物中20(S)、20(R)-人参皂苷Rg2和20(S)、20(R)-人参皂苷Rh1含量的方法。方法采用RP-HPLC法。色谱柱为迪马C18柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为乙腈-水梯度洗脱,检测波长为203 nm,流速为1.0 mL.min-1,柱温为30℃。结果人参提取物转化产物中20(S)、20(R)-人参皂苷Rg2和20(S)、20(R)-人参皂苷Rh1质量浓度分别在4.0~80 mg.L-1、2.8~56 mg.L-1、3.2~64 mg.L-1、2.4~48 mg.L-1内与峰面积呈良好的线性关系,相关系数分别为0.999 8、0.999 8、0.999 1、0.999 7,回收率分别为100.3%、98.1%、98.0%、99.9%,回收率的RSD值分别为3.1%、2.7%、4.7%、4.0%。结论方法准确、可靠、重现性好,为人参提取物转化产物的质量控制提供参考依据。     

抗肿瘤药物neratinib的合成

目的合成抗癌药neratinib。方法以2-氯-4-硝基苯酚和2-氯甲基吡啶为起始原料,经醚化、硝基还原得到3-氯-4-（吡啶-2-甲氧基）苯胺,3-氯-4-（吡啶-2-甲氧基）苯胺与3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉反应得到3-氰基-6-乙酰氨基-4-[3-氯-4-（吡啶-2-甲氧基）苯氨基]-7-乙氧基喹啉,3-氰基-6-乙酰氨基-4-[3-氯-4-（吡啶-2-甲氧基）苯氨基]-7-乙氧基喹啉去乙酰保护基后,与（E）-4-二甲氨基-2-丁烯酰氯经酰化反应得到ner-atinib。结果与结论目标物neratinib的总收率为56.0%,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。     

帕尼培南的合成工艺改进

目的 改进帕尼培南的合成工艺。方法 以对硝基苄醇为起始原料,经酯化、重氮化、环合、缩合、脱保护等 6 步反应得到目标化合物帕尼培南。结果与结论 目标化合物的总收率为24.5%（以对硝基苄醇计）,其结构经核磁共振氢谱和元素分析数据确证。改进后的工艺简化了各步操作,条件温和,有利于规模化生产。     

9-（E）-红霉素肟的合成工艺改进

以硫氰酸红霉素为原料,经过肟化和碱化反应制得合成第二代大环内酯类抗生素阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素的中间体9-（E）-红霉素肟,总收率为95.8%。目标化合物结构经MS和1H-NMR谱确证。