帕尼培南关键中间体2-酮碳青霉烷-3-羧酸对硝基苄酯的合成改进

目的 合成帕尼培南关键中间体(3R,5R,6S)-6-[(1R)-羟乙基]碳青霉烷-2酮-3-羧酸对硝基苄酯。方法 以对硝基苯甲醛为起始原料，经还原、酯化、重氮化、烯醇化、与单环β-内酰胺结合、水解及环合等7步反应制得目标化合物。结果与结论 合成的目标化合物经IR、¹H-NMR、MS确证结构，总收率达60.7 %。该合成工艺省去文献中两步需要分离纯化的步骤，使合成路线大为简化。     

他汀类药物中间体(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯生物催化合成的研究进展

(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯[(S)-CHBE]是羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂即他汀类药物的关键手性中间体。本文综述生物催化合成(S)-CHBE的研究进展。     

不对称亨利反应在(R)-沙美特罗合成中的应用

目的 使用不对称亨利反应合成沙美特罗。方法 以4-苯基丁醇为起始原料合成长链脂肪醛,同时由对羟基苯甲醛出发经3步反应制备前手性苯甲醛,继而通过不对称亨利反应制得手性硝基醇化合物,随后用氢化方法合成(R)-沙美特罗。结果与结论 通过不对称亨利反应制得硝基醇化合物,产物的对映选择性较好(60% ee),新路线省去了原文献中制备三级胺和脱苄基两步反应,合成路线未见报道。     

帕尼培南的合成工艺改进

目的 改进帕尼培南的合成工艺。方法 以对硝基苄醇为起始原料,经酯化、重氮化、环合、缩合、脱保护等 6 步反应得到目标化合物帕尼培南。结果与结论 目标化合物的总收率为24.5%（以对硝基苄醇计）,其结构经核磁共振氢谱和元素分析数据确证。改进后的工艺简化了各步操作,条件温和,有利于规模化生产。     

不同基因多态性对他汀类药物影响的研究进展

他汀类药物是目前临床应用最广泛的降脂药物,为心血管疾病的一级、二级预防的基石。他汀类药物为羟基-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,可以显著降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油水平,同时可轻度升高高密度脂蛋白胆固醇水平。目前研究的参与他汀类药物代谢的酶、转运蛋白、受体等基因多态性对他汀类药物安全性、不良反应有重要影响。阐述遗传因素载脂蛋白E、SLCO1B1、ATP结合盒转运蛋白B1、ABCG2、CYP、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶基因等相关基因多态性对他汀类药物疗效和安全性的影响,为他汀类药物的个体化用药提供参考依据。     

消炎镇痛药萘普生不对称合成

目的：不对称合成非麻醉性消炎镇痛药萘普生［(S)-(+)-2-(6′-甲氧基-2′-萘基)丙酸］。方法：以(2R,3R)-酒石酸二甲酯为手性辅助剂,6-甲氧基-2-丙酰基萘经缩酮化、不对称溴化、水解、重排和催化氢转移氢解等反应合成了光学活性萘普生。结果：化学总收率54%。制备的萘普生的光学纯度(［α］²⁵_D +63.5°)符合中华人民共和国药典(1995年版)的要求。结论：不对称合成萘普生的化学收率和光学收率较高。     

依立曲坦中间体的合成

N-苄氧羰基-D-脯氨酸(2)经酰氯化反应制得N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯(3),在三氯化铝催化下与5-溴吲哚经傅-克酰化反应制得(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲酰基)-5-溴-1H-吲哚(5),再经二氢-双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(SDMA)还原,得依立曲坦中间体(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚,总收率约41.5％(以2计).     

dl-麻黄碱的化学拆分研究

目的 研究dl-麻黄碱的化学拆分策略。方法 根据非对映异构体在溶剂中溶解度的不同进行拆分。结果与结论 利用拆分试剂L-(-)-二苯甲酰基酒石酸可将dl-麻黄碱同时拆分为D-(-)-麻黄碱和L-(+)-麻黄碱，拆分收率可达80 %以上，ee%值可达99 %以上，拆分试剂L-(-)-二苯甲酰基酒石酸的回收率达96.3 %。该法是一种有望用于工业化大规模生产光学纯的D-(-)-麻黄碱和L-(+)-麻黄碱。     

西洋参茎叶总皂苷氧化裂解产物中的新侧链环合型达玛烷型三萜

为了研究西洋参茎叶总皂苷氧化碱解产物的组成，对加拿大产西洋参茎叶总皂苷进行氧化碱解后，其产物通过硅胶柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱、重结晶等方法进行分离纯化得到2个化合物。根据化合物的理化性质和光谱数据，鉴定其结构为：(12R,20S,24R)-20,24;12,24-diepoxy-24-deisopropyl-dammarane-3β-ol (1)和(20S,24R)-20,24-epoxydammarane-3β,12β,25-triol (2)。化合物1，2均为首次从西洋参茎叶总皂苷碱解产物中分离得到侧链环合的达玛烷型三萜，其中化合物1为新化合物。     

一种克拉霉素关键中间体的合成工艺优化

目的研究克拉霉素关键中间体——（2＇4,″-O-双三甲基硅基）-红霉素A-9-[O-（1-乙氧基-1-甲乙基）]肟的＂一锅法＂合成工艺。方法以9-（E）-红霉素肟为原料,在内酰胺盐酸盐的催化下,与2-乙氧基丙烯进行醚化反应,再进行硅烷化,即经＂一锅法＂得到克拉霉素关键中间体。结果与结论目标物的结构经质谱、核磁共振谱确证。该合成路线收率良好（两步总收率为88%）、环境友好,为工业化生产克拉霉素提供了一种新的方法。     

Cellular effects of reactive intermediates: Nephrotoxicity of S-conjugates of amino acids

Several cysteine S-conjugates are potent nephrotoxins and require enzymatic activation to produce cytotoxicity. Strategies based on the knowledge that renal cysteine conjugate -lyase is apparently a pyridoxal phosphate (PLP)-dependent enzyme have been exploited to test the hypothesis that a -lyase-dependent activation is required for the expression of cysteine S-conjugate-induced toxicity. First, the toxicity of the model conjugate S-(1,2-dichlorovinyl)-L-cysteine (DCVC) is blocked both in vivo and in isolated, renal proximal tubular cells by aminooxyacetic acid, an inhibitor of PLP-dependent enzymes. Second, the nonmetabolizable -methyl analogue S-(1,2-dichlorovinyl)-DL--methylcysteine is not toxic. Third, to test the hypothesis that the toxicity of DCVC is associated with the metabolic formation of a reactive thiol, S-(1,2-dichlorovinyl)-L-homocysteine (DCVHC), which may undergo a PLP-dependent -elimination reaction to produce an identical thiol, was studied. DCVHC is a potent nephrotoxin, and, similar to DCVC, its toxicity was blocked by aminooxyacetic acid and the -methyl analogue S-(1,2-dichlorovinyl)-DL--methylhomocysteine was not toxic. Moreover, exposure of renal proximal tubular cells to propargylglycine, a suicide substrate for PLP-dependent enzymes that catalyze -elimination reactions, blocked the toxicity of DCVHC. Fourth, the renal mitochondrial -lyase is localized in the outer membrane; therefore, although DCVC was toxic to mitochondria, no toxicity was produced in mitoplasts, which shows that a suborganelle site of activation is involved in the mitochondrial toxicity of DCVC. Finally, the toxicity of both DCVC and DCVHC was blocked by probenecid, indicating a role for the anion transport system. DCVC and DCVHC inhibit cellular and mitochondrial respiration, indicating that mitochondria are primary intracellular targets for nephrotoxic S-conjugates. Thus, the nephrotoxicity of cysteine and homocysteine S-conjugates is dependent on enzymatic activation to produce a reactive thiol, which is involved in the production of cytotoxicity.Dedicated to Professor Dr. med. Herbert Remmer on the occasion of his 65th birthdayThis research was supported by National Institute of Environmental Health Sciences grant ES03127 to M. W. A.L. H. L. was supported by N. I. E. H. S. Institutional Research Service Award ES07026     

掌叶覆盆子化学成分的研究

目的 研究蔷薇科悬钩子属掌叶覆盆子(Rubus chingii)干燥果实的化学成分。方法 采用硅胶柱色谱、Sephadex LH-20、ODS 和 MCI 柱色谱等手段进行化合物的分离与纯化,通过波谱分析,结合理化性质鉴定各化合物的结构。结果 从覆盆子体积分数 80% 乙醇提取物中分离得到 18 个已知化合物,分别鉴定为山柰酚(1)、紫云英苷(2)、山柰酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯(3)、山柰酚-3-O-芸香糖苷(4)、椴树苷(5)、异槲皮苷(6)、芦丁(7)、根皮苷(8)、β-谷甾醇(9)、β-胡萝卜苷(10)、乌苏酸(11)、2α, 19α-dihydroxy-3-oxo-12-ursen-28-oic acid (12)、nigaichigoside F1 (13)、覆盆子苷 F5 (14)、没食子酸(15)、短叶苏木酚酸甲酯(16)、葡萄糖(17)和甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷(18)。结论 化合物 4、7、8、12、13、16 和18 均为首次从该植物中分离得到,其中化合物 12 为首次从该属植物中发现。     

丹参中的一个新三萜化合物

通过硅胶柱色谱和Sephadex LH-20色谱等手段从丹参（Salvia miltiorrhizaBge.）水提部分中分离出一个化合物,利用理化性质和波谱学方法确定其结构为2α,3α,19α,24-tetrahydroxyolean-12-en-28-oic acid,该化合物为未见文献报道的新化合物。     

聚苯乙烯负载三氯化铁催化制备碳水化合物O-异亚丙基衍生物的改良方法

目的改进碳水化合物。一异亚丙基衍生物的合成方法。方法各种碳水化合物与丙酮在2％交联聚苯乙烯负载三氯化铁（31．3mgFeCl3／g树脂）催化下进行异丙叉化反应。结果与结论以70％～90％的收率制得目标产物。改进后的方法具有反应条件温和、操作简便、催化剂易与反应物分离并可反复回收套用等优点。     

透明颤菌血红蛋白基因的克隆及其在林可链霉菌中的表达

目的通过将透明颤菌血红蛋白基因vgb克隆到林可链霉菌染色体黑色素生物合成基因m elC位点,使m elC基因被破坏失活,vgb基因实现表达同时提高林可霉素产量。方法构建大肠杆菌-链霉菌重组质粒pYHT04,通过接合转移实验将重叠延伸PCR得到的具有红霉素抗性基因启动子的透明颤菌血红蛋白基因,以双交换的方式整合进林可链霉菌黑色素生物合成基因m elC中。采用不同装瓶量摇瓶发酵,HPLC检测发酵液中林可霉素含量。结果重组菌株颜色变浅,CO结合差光谱显示在420 nm处有明显吸收峰,随着装瓶量的增加重组菌株发酵液中林可霉素效价与对照菌株相比降低幅度较小。结论重组菌株m elC基因失活不能继续合成黑色素,vgb基因得到表达并表现出生物学功能,限氧条件下重组菌株发酵液中林可霉素效价高于对照菌株,有希望应用于工业发酵生产。     

他汀联合贝特类降脂药物临床试验进展

糖尿病患者典型的血脂异常表现为高甘油三酯(TG)、低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)伴小而密型低密度脂蛋白(sdLDL)增多。他汀和贝特联用能更全面地改善糖尿病患者血脂谱,有可能使糖尿病患者的血管风险进一步减少。ACCORD-血脂试验是第一个比较在他汀基础上应用贝特类药物能否进一步降低2型糖尿病患者心血管风险的研究。结果显示,辛伐他汀联合非诺贝特治疗组与单用辛伐他汀组比较,主要临床终点事件、次要终点事件方面差异无统计学意义。但在血浆TG≥2.3 mmol.L-1(204 mg.dL-1)合并HDL-C≤0.88 mmol.L-1(34 mg.dL-1)的亚组中,辛伐他汀与非诺贝特合用可以减少剩留血管风险,使心血管事件减少31%。此外,研究还显示,非诺贝特能够改善微量白蛋白尿和大量白蛋白尿;与辛伐他汀合用具有良好的安全性。该研究为2型糖尿病患者的调脂治疗提供了新的循证医学证据。