维甲类化合物构效关系研究维甲酸核受体与选择性配体相互作用的分子模拟

目的：研究维甲酸核受体蛋白α,β和γ 3种亚型的氨基酸序列差异性,确定可能与抑制剂选择性结合有关的氨基酸残基,揭示维甲酸类药物的毒副作用和与其结合多种受体亚型的关系,设计、开发受体选择性的维甲类分子。方法和结果：基于已解析的γ受体亚型的晶体结构,利用分子图形学和计算化学方法预测了未知的α,β亚型的三维结构;通过3种维甲酸核受体分别与其泛激动剂、选择性激动剂及无结合活性的维甲酸分子之间的分子对接研究,定性解析了抑制剂立体结构上的微小差异导致不同受体产生选择性的本质原因。结论：有选择性受体结合活性的维甲类化合物是进行低毒作用的新型维甲类药物研究和开发的基础。     

维甲类化合物构效关系研究维甲X受体特异性配体的二维和三维定量构效关系研究

定向地设计作用于特定受体的维甲配体分子对于阐明维甲作用的分子机制、合成新作用类型的维甲类化合物有重要意义。本文在研究系列维甲Ｘ受体特异性配体的二维与三维构效关系的基础上，考察了维甲Ｘ核受体对其配体的结构及电性需求，以进一步指导设计和合成特异性的维甲Ｘ受体激动剂。     

维甲类化合物构效关系研究──维甲X受体特异性配体的二维和三维定量构效关系研究

定向地设计作用于特定受体的维甲配体分子对于阐明维甲作用的分子机制、合成新作用类型的维甲类化合物有重要意义。本文在研究系列维甲X受体特异性配体的二维与三维构效关系的基础上,考察了维甲X核受体对其配体的结构及电性需求,以进一步指导设计和合成特异性的维甲X受体激动剂。     

维甲类化合物的构效关系研究维甲类与受体结合作用的三维构效关系

准确地预测配体－受体的结合常数是基于受体结构设计（structure-based design）的一个重要方面。目前的全新设计（de novo design）或3D数据库搜寻的方法大都侧重于结构的生成而对结构的定量评价有所忽视，本文以附睾维甲酸结合蛋白（ERABP）为模板，用DOCK程序研究了一组维甲类化合物与受体的相互作用，得到一个预测受体结合常数的方程。另外，对DOCK后的分子构象进行了CoMFA分析，得到这类化合物的作用模型。     

维甲类化合物构效关系研究:抗致癌活性的三维构效关系

使用比较分子场分析法(comparativemolecularfieldanalysis,CoMFA)[1]建立了一个维甲类化合物抗致癌活性的三维构效关系(3D-QSAR)模型,用交叉验证法(cros-validation)、和非交叉验证方法(non-cros-validation)分别验证和建立的分子场模型,高的交叉验证回归系数(R2CV=0.905)说明系列化合物分子周围空间场和静电场分布的差异与其生物活性差异间存在良好的相关性。用这个模型预测在建立模型时没有包括进去的三个化合物的活性,预测值接近实验值,提示该模型有较好的活性预测能力,可用来指导设计新的高活性维甲分子。化合物分子的最低能量构象未必是其活性构象。用得到的化合物最低能量构象进行CoMFA研究,其交叉验证系数较低(R²_CV=0.420),不具有统计学意义。但将部分分子的单键微弱旋转,构象能变化控制在2kcal·mol^-1之内,其它分子采取最低能量构象,则得到高的交叉验证系数。叠合的配体分子场模拟了配体分子周围的作用环境,反映受体结合部位与配体之间存在相互作用的基团和(或)原子的空间和静电性质,分子场模型在作为预测活性模板的同时也在一定程度上映射出受体结合部位的三维拓扑形状和理化特性。     

维甲类化合物抗致癌活性的三维构效关系研究

使用比较分子场分析法建立了维甲类化合物抗致癌活性的三维构效关系模型。用交叉验证法和非交叉难证方法分别验证和建立的分子场模型圾高的交叉验证回归系数（Rcv^2=0.905），说明系列化合物分子周围空间场和静电场分布的差异与其生物活性差异间存在良好的相关性，使用这个模型预测在建立模型时没有包括进去的三个化合物的活性，预测值接近实验值，提示该模型具有较好的活性预测能力，可用来指导设计新的高活性维甲分子，化合物分子的最低能量构象未必是其活性构象，用得到的化合物最低能量构象进行CoMFA研究，其交叉验证系数较低（Rcv^2=0.420），不具有统计学意义，但将发分子的单键微弱旋转，构象能变化控制在2千卡／摩尔之内，其它分子采取最低能量构象，则得到高的交叉验证系数。叠合的配体分子场模拟了配体分子周围的作用环境，反映受体结合部位与配体之间存在相互作用的基团和（或）原子的空间和静民性质，分子场模型在作为预测活性模板的同时也在一定程度上映射出受体结合部位的三维拓扑形状和理化特性。     

维甲类化合物的研究 IV.双叔丁基苯类化合物的设计合成和构效关系

以３，５双叔丁基４羟基苯基为结构单元设计合成了取代的酰芳胺、芳酯和查尔酮类化合物，模拟全反式维甲酸的分子形状、长度和功能基的空间配置，并研究对细胞诱导分化的活性。结果表明分子一端的疏水性基团，另一端羧基的存在以及分子的共轭性，是呈现诱导分化活性的必要和充分的因素，缺少其中任何一个则失去活性，而且分子的构象、形状和基团的配置也起关键作用。芳酰胺类的Ｎ甲基化产物的稳定构象是两个芳环呈顺式排布，使分子成弯曲状，而不呈反式的伸展形式，以致与全反式维甲酸分子的伸展形状不同，这是它失去活性的原因。本工作发现化合物Ｎｏ４ｆ，４ｇ，７，１３，３２，３７和３８等具有显著的细胞诱导分化作用。     

维甲类化合物的研究IV.双叔丁基苯类化合物的设计合成和构效关系

以3,5-双叔丁基-4-羟基苯基为结构单元设计合成了取代的酰芳胺、芳酯和查尔酮类化合物,模拟全反式维甲酸的分子形状、长度和功能基的空间配置,并研究对细胞诱导分化的活性。结果表明分子一端的疏水性基团,另一端羧基的存在以及分子的共轭性,是呈现诱导分化活性的必要和充分的因素,缺少其中任何一个则失去活性,而且分子的构象、形状和基团的配置也起关键作用。芳酰胺类的N-甲基化产物的稳定构象是两个芳环呈顺式排布,使分子成弯曲状,而不呈反式的伸展形式,以致与全反式维甲酸分子的伸展形状不同,这是它失去活性的原因。本工作发现化合物No 4f,4g,7,13,32,37和38等具有显著的细胞诱导分化作用。     

维甲类化合物构象的同效性研究

具有诱导细胞分化作用及癌和皮肤病化学治疗作用的维甲类化合物，不仅要求分子一端有疏水性，另一端有极性羧基和整个分子的共轭性，而且分子的构象也起重要作用。本文合成的N－（4－羟基－苯基）－3，5－双叔丁基－4－羟基苯甲酰胺（2）具有与全反式维甲酸（ATRA，1）相似性质的基团配置和构象，表现有维甲酸的生物活性，然而N－甲基化合物3，由于构象的完全不同，丧失了活性，用X－线晶体学，紫外和核磁共振等方法研究了化合物2，3和ATRA的结构异同。     

选择性RXR配体的研究进展

前言维甲类化合物 (retinoids,即维生素A衍生物之统称)通过激活相应的类维甲酸受体调控特定基因的转录活性,从而产生调节细胞增殖、分化和凋亡(apoptosis)等多种生物学效应 [1]。因此,维甲类化合物对抗癌药物的研究具有重要的意义 [2]。天然的全反式维甲酸 (ATRA)、13 顺式维甲