α,ω-双-(5-氨基苯骈二唑-2-巯)-烷及α,ω-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-巯)-异丙醇及烷类化合物的合成

α,ω-双-(对-氨基苯氧基)-烷类化合物对动物感染的日本血吸虫有作用,但毒性太大。本文用苯骈二唑环及1,3,4-噻二唑环代替苯环,并以硫原子代替氧原子,共合成六个化合物,以观察化学结构和疗效的关系。以上化合物[除1,4-双-(5-氨基苯骈二唑-2-巯)-丁烷盐酸盐尚待试验外经动物试验,均无疗效。     

α,ω-双(对烃氧基苯氨基)-烷及 N,N′-双(对取代基苯基)-烃二醯胺类化合物的合成

据Raison和Standen等的报告,α,ω-双(对烴氨基苯氧基)-烷类化合物(Ⅰ)对于实驗动物感染的三种血吸虫病,都有較高疗效,但这类化合物毒性较大,尤以对视神經有严重的損害.我們改变其化学結构,合成了α,ω-双(对烴氧基苯氨基)-烷类(Ⅱ)及N,N′-双(对取代基苯基)-烴二醯胺(Ⅲ)及烴二酯(Ⅳ)类化合物十四种,以比較化学結构对于疗效和毒性的关系。     

2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑及乙酰矬胺的合成

乙酰唑胺(Acetazolamide,商业名称 Diamox),CH_3—CONH—C C—SO_2NH_2(?)为近年来所发现的新型非汞利尿剂.该药作用机制与一般常用利尿剂不同,能借抑制碳酸脱水酶而发挥利尿作用,据最近临床报导,又能治疗心脏机能不全所引起的水肿,对     

α,ω-双(2-苯并咪唑)二硫化合物合成工艺的优化

目的 优化α,ω-双(2-苯并咪唑)二硫化合物的合成条件.方法 以邻苯二胺、二硫化碳为原料,加入四丁基溴化铵作催化剂,在氢氧化钠的碱性条件和氮气保护下经缩合反应和加热闭环生成2-苯并咪唑硫醇钠;然后经氯化制得α,ω双(2-苯并咪唑)二硫化合物.结果 经波谱确证为目标物,总收率90%以上.结论 该工艺原料易得,条件温和,...     

α,ω-双(对烃氧基苯氨基)-烷及 N,N′-双(对取代基苯基)-烃二醯胺类化合物的合成

1. α,ω-Bis- (p-alkoxyphenylamino) -alkanes, N,N'-bis-(p-substituted phenyl)- alkane dicarboxamides and N, N'-bis-(p-substituted phenyl)-alkane dicarboxylates were prepared for studying the relationship between chemical structure and thera- peutic activity, against Schistosomiasis japonica in experimental animals. 2. α,ω-Bis-(p-alkoxyphenylamino)-heptanes were prepared from p-alkoxyaniline and 1,7-dibromoheptane in the presence of sodium bicarbonate. α,ω-Bis-(p-alkoxy- phenylamino)-pentanes were prepared by hydrolysis of N,N'-bis-(p-alkoxyphenyl)- N, N'-bis-(p-toluene sulfonyl)-pentanediamines with 25% hydrochloric acid, while the latter were obtained by condensation of N-(p-alkoxyphenyl)-p-toluene sulfonamides with 1,5-dibromopentane in alcoholic alkaline solution. 3. N, N'-Bis-(p-substituted phenyl)-alkane dicarboxamides were prepared from p-substituted aniline and alkane dicarboxylic acid chlorides. According to Grimmel's method, we also prepared these compounds of this series by the reaction of p,p'-bis- (dimethylamino)-phosphazo benzene with corresponding alkane dicarboxylic acid. In the case of succinic acid, we obtained, however, mainly N-(p-dimethylaminophenyl)- succinimide instead of succinic diamide. 4. The intermediate, p-diethylamino-ethoxyaniline, was prepared by hydrolysis of the condensation product of p-acetaminophenol and diethylaminoethyl chloride. 5. Sodium salt of dimethylaminophenol was treated with alkane dicarboxylic acid chloride to give the corresponding N, N'-bis-(p-dimethylaminophenyl) -alkane dicar- boxylates.     

2-苯基-5-吡啶基-1,3,4-噁二唑类化合物的合成及黄嘌呤氧化酶抑制活性

目的 设计合成2-苯基-5-吡啶基-1,3,4-噁二唑类化合物,并对其黄嘌呤氧化酶抑制活性进行初步评价。方法 以对羟基苯甲酸甲酯为原料,经烃化、肼解、环合等反应合成目标化合物。以非布司他为阳性对照药,采用牛源的黄嘌呤氧化酶对目标化合物的抑制活性进行评价。结果 共合成了15 个未见文献报道的目标化合物,结构经核磁共振氢谱、飞行时间质谱和红外光谱确证。目标化合物均表现出一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性,其中化合物 4m（IC₅₀=1.04 µmol·L^-1）活性最好,但低于阳性对照药非布司他（IC₅₀=0.024 µmol·L^-1）。结论 2-苯基-5-吡啶基-1,3,4-噁二唑类化合物作为新型黄嘌呤氧化酶抑制剂,其构效关系值得进一步研究。     

α,ω-双（2苯-并咪唑）二硫化合物合成工艺的优化

目的优化α,ω-双（2苯-并咪唑）二硫化合物的合成条件。方法以邻苯二胺、二硫化碳为原料,加入四丁基溴化铵作催化剂,在氢氧化钠的碱性条件和氮气保护下经缩合反应和加热闭环生成2苯-并咪唑硫醇钠;然后经氯化制得α,ω-双（2苯-并咪唑）二硫化合物。结果经波谱确证为目标物,总收率90%以上。结论该工艺原料易得,条件温和,产率较高,适合工业化。     

3-氨基-2-(口恶)唑烷酮合成的改进

3-氨基-2-(口恶)唑烷酮(1)是呋喃唑酮(痢特灵)的中间体。目前生产路线有两条,一是乙醇肼(β-羟乙基肼)路线,另一为乙醇胺路线。这两条路线均存在路线长、设备多、能耗高、原材料价格贵、来源紧张等缺点。我们参考专利[日本公开特许63-18694(CA 1964,60:2936 d)],结合现行条件,用碳酸二甲酯代替碳酸二乙酯,1的收率达68％(按乙醇肼     

4β-(1,3,4-噁二唑-2-氨基)鬼臼毒素衍生物的合成及其抗癌活性

目的设计合成鬼臼毒素4β-(1,3,4-噁二唑-2-氨基)衍生物,并寻求具有高效低毒抗癌活性的新化合物。方法鬼臼毒素经叠氮化、还原、加成、消除得到4β-异硫氰酸酯-4-脱氧鬼臼毒素(4),再与酰肼化合物反应得到氨基硫脲衍生物,最后经环化得到目标化合物。采用MTT法,以5-氟尿嘧啶、鬼臼毒素、VP-16为阳性对照药,评价目标化合物对人前列腺癌细胞(DU-145)、人胃癌细胞(SGC-7901)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)、人肝癌细胞(HepG2)、子宫颈癌细胞(HeLa)6种肿瘤细胞以及1种正常细胞小鼠成纤维细胞(L929)的细胞毒活性。结果合成了9个新化合物,其结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和MS确证。体外抗癌活性实验表明,目标化合物对正常细胞的毒性均远远小于阳性对照,部分化合物显示出较好的抗癌活性。结论在这一系列衍生物中,化合物6b对所测试细胞系的细胞毒活性显示了突出的生物活性。     

5-(4-氨基苄基)噻唑烷-2，4-二酮的合成

5-(4-氨基苄基)噻唑烷-2,4-二酮(1)是合成噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂DN108等的关键中间体[1,2]。文献[3]报道的合成方法是以对硝基苯胺(2)为起始原料经重氮化、Meerwein芳基取代反应、环合、水解、还原制备1,总收率40%。本文对其合成工艺进行了改进。制备3时,文献[3]将2在?..     

2-(3-吡啶)-5-{[(5-芳基-1,3,4-二唑-2-基)亚甲基]硫代}-1,3,4-(口恶)二唑的合成及抗菌活性

目的　研究多杂环化合物的合成方法和抗菌活性。方法　用 [(5 吡啶 3 基 1,3 ,4 二唑 2 基 )硫代 ]乙酸与相应的芳酰肼缩合 ,得到相应的目标化合物。用试管稀释法 ,研究目标化合物的体外抑菌活性。结果　合成了16个新化合物 ,其结构经MS ,IR ,1HNMR和元素分析确证。其中多数化合物在体外表现出较好的抑菌活性。结论含吡啶的双二唑杂环化合物有可能成为新型结构的抗菌药物     

2-(3-吡啶)-5-{［(5-芳基-1,3,4-二唑-2-基)亚甲基］硫代}-1,3,4-二唑的合成及抗菌活性

目的研究多杂环化合物的合成方法和抗菌活性。方法用［(5-吡啶-3-基-1,3,4-二唑-2-基)硫代］乙酸与相应的芳酰肼缩合,得到相应的目标化合物。用试管稀释法,研究目标化合物的体外抑菌活性。结果合成了16个新化合物,其结构经MS,IR,₁HNMR和元素分析确证。其中多数化合物在体外表现出较好的抑菌活性。结论 含吡啶的双二唑杂环化合物有可能成为新型结构的抗菌药物。     

抗血吸虫病药物的研究 α,ω-双-(对氨基苯氧(硫)基)-烷类及其多羟基衍生物的合成

1.对乙酰氨基苯酚与1,7-二溴代庚烷,在乙醇钠液中缩合,得1,7-双(对乙酰氨基苯氧基)-庚烷,经稀盐酸水解制得1,7-双(对氨基苯氧基)-庚烷二盐酸盐.2.对乙酰氨基硫酚在硷醇中分别与1,3-二溴代丙烷,1,6-二溴代己烷和1,7-二溴代庚烷缩合,水解就可以分别得到相应的α,ω-双(对氨基苯硫基)-烷二盐酸盐.3.1-氯代甘油及1,3-二溴代甘油与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再行水解后,分别获得甘油的1-(对氨基苯基)及1,3-双(对氨基苯基)-醚或其硫代醚.4.1,6-二氯代-2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇与对乙酰氨基苯酚钠盐,在封闭管中长期加热,可获得2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇-1,6-双(对乙酰氨基苯)-醚.5.将D-甘露醇做成1,2-3,4-5,6-三异丙基-D-甘露醇,经部分水解成3,4-异丙基化合物,再制成1,6-双(对甲苯磺酰基)-2,5-二乙酰基-3,4-异丙基-D-甘露醇,在乙醇钠溶液中,分别与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再经水解,即分别得到D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)-醚或D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)硫代醚的双盐酸盐.6.对硝基苯酚与1,4-二溴代-2-丁烯缩合,生成1,4-双(对硝基苯氧基)-2-丁烯,于双键上进行双羟基化,并将硝基还原,得1,4-双(对氨基苯氧基)-2,3-threo-双羟基丁烷二盐酸盐.7.本文报导中的11个化合物,其中除Ⅰ、Ⅴ外,均为未知化合物,用作动物试验,初步结果表明,这些多羟基的氨苯氧(或硫)烷类化合物,对日本住血吸虫病都无效.     

抗血吸虫病药物的研究 α,ω-双-(对氨基苯氧(硫)基)-烷类及其多羟基衍生物的合成

1.对乙酰氨基苯酚与1,7-二溴代庚烷,在乙醇钠液中缩合,得1,7-双(对乙酰氨基苯氧基)-庚烷,经稀盐酸水解制得1,7-双(对氨基苯氧基)-庚烷二盐酸盐.2.对乙酰氨基硫酚在硷醇中分别与1,3-二溴代丙烷,1,6-二溴代己烷和1,7-二溴代庚烷缩合,水解就可以分别得到相应的α,ω-双(对氨基苯硫基)-烷二盐酸盐.3.1-氯代甘油及1,3-二溴代甘油与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再行水解后,分别获得甘油的1-(对氨基苯基)及1,3-双(对氨基苯基)-醚或其硫代醚.4.1,6-二氯代-2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇与对乙酰氨基苯酚钠盐,在封闭管中长期加热,可获得2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇-1,6-双(对乙酰氨基苯)-醚.5.将 D-甘露醇做成1,2-3,4-5,6-三异丙基-D-甘露醇,经部分水解成3,4-异丙基化合物,再制成1,6-双(对甲苯磺酰基)-2,5-二乙酰基-3,4-异丙基-D-甘露醇,在乙醇钠溶液中,分别与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再经水解,即分别得到 D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)-醚或 D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)硫代醚的双盐酸盐.6.对硝基苯酚与1,4-二溴代-2-丁烯缩合,生成1,4-双(对硝基苯氧基)-2-丁烯,于双键上进行双羟基化,并将硝基还原,得1,4-双(对氨基苯氧基)-2,3-threo-双羟基丁烷二盐酸盐.7.本文报导中的11个化合物,其中除Ⅰ、Ⅴ外,均为未知化合物,用作动物试验,初步结果表明,这些多羟基的氨苯氧(或硫)烷类化合物,对日本住血吸虫病都无效.     

可逆性胆碱酯酶抑制剂二甲氨基甲酸-[3-(烷氨基)烷氧基-4(5)-叔丁基]苯酯的合成

在催醒安的邻位和对位异构体及其同系物的苯坏上引入烷基后,可以增强抑制胆碱酯酶的活性,我们乃进一步在催醒安及其同系物的苯环不同位置上引入叔丁基,合成了一系列二甲氨基甲酸-[3-(烷氨基)烷氧基-4(5)-叔丁基]苯酯(Ⅰ_(1～13)和Ⅱ_(1～5))(表2),以探索对活性的影响。     

(S)-4-(4-氨基苄基)-2-(口恶)唑烷酮的合成

目的:改进(S)二4-(4-氨基苄基)-2-(口恶)唑烷酮的制备方法.方法:以L-苯丙氨酸为原料,经过硝化、酯化、还原(酯)、还原(硝基)和环合共五步反应合成抗偏头痛药物佐米曲普坦的重要中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-(口恶)唑烷酮.结果:目标产物经熔点测定、1HNMR及MS-EI确证其化学结构,总收率为39.3%.结论:改进后的工艺,反应条件温和,操作简便,对环境污染较少.     

可逆性胆碱酯酶抑制剂 Ⅱ.二甲氨基甲酸间-(烷氨基)烷硫基苯酯的合成

前文报道了一系列二甲氨基甲酸间-(烷氨基)烷氧基苯酯(I,X=O)的合成,发现催醒安(I,X=O,n=2,R=CH_3)对临床中麻催醒有较好的效果,是一个结构简单、易于合成、具有中枢作用的可逆性胆碱酯酶抑制剂。但催醒安对中枢胆碱酯酶的抑制作用不够强,为此,我们合成了相应的硫代衍生物(Ⅱ,X=S)(表2)以期能增强对中枢胆碱酯酶的抑制作用。     

抗疟药的研究——α-(烷氨基甲基)-卤代-4-芴甲醇类化合物的合成

本文报道α-(烷氨基甲基)-7-溴-4-芴甲醇Ⅰ和α-(烷氨基甲基)-2,7-二氯-4-芴甲醇Ⅱ的合成。动物筛选的初步结果表明,这两类化合物均有一定的抗鼠疟作用。Ⅱ类化合物的抗疟作用比Ⅰ类化合物的强,Ⅱ类中的大多数化合物用25mg/kg的剂量即能抑制感染伯氏鼠疟原虫株(Plasmodium berghei berghei NK 65)小白鼠的原虫血症,其中Ⅱ_g,Ⅱ_b和Ⅱ_i用5mg/kg的剂量也能达到完全抑制。     

2-氨基噻唑类化合物的合成

目的合成2-氨基噻唑类化合物。方法溴化铜在乙酸乙酯/氯仿中分别溴化芳基烷基酮及脂肪酮,得到的α-溴化产物,不经分离直接与硫脲环合制得相应的2-氨基噻唑类化合物。结果合成收率为87.4%~98.9%。目标物2-氨基噻唑类化合物的结构经红外光谱、核磁共振谱和质谱确证。结论该合成路线可行,收率高,得到的10个化合物中有4个是未见报道的新化合物。     

(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸合成路线图解

（Z）-2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-甲氧亚氨基乙酸（1）是合成头孢唑兰（cefozopran）和头孢克定（cefclidin）㈨等头孢菌素的关键中间体。1的合成路线按噻二唑环形成前或后引入甲氧亚氨基可分为两类，现分述如下：