喜树碱20-O-β-胺基丙酸酯类衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的:研究Topo Ⅰ抑制剂喜树碱β-胺基酸酯类衍生物的合成、抗肿瘤活性和血液稳定性,寻找高效低毒的肿瘤治疗药物.方法:通过喜树碱、9-硝基喜树碱和7-乙基喜树碱的20位羟基与丙烯酰氯反应得化合物1a～3a,然后与仲胺进行Michael加成,产物与盐酸成盐分别制得目标化合物1b～1e,2b～2e,3b～3e.采用MTT法对上述化合物进行4个瘤株KB,HT-29,HCT-8,Bel 7402的抗肿瘤活性测定.以化合物1b和1e为代表检测了目标化合物在人血液中的稳定性.结果:合成了12个新的化合物,其结构经IR、1H NMR、MS等确证.所有目标化合物都有较好的抗肿瘤活性,其中7个化合物1b,3b,1c,3c,3d,2e和3e的抗肿瘤活性强于羟基喜树碱,化合物1c,3b和3d的抗肿瘤活性与喜树碱相当.与喜树碱相比,化合物1b和1e的血液稳定性从5.2%增加到66.6%和55.1%.结论:Topo Ⅰ抑制剂喜树碱β-氨基酸酯类衍生物有较好的抗肿瘤活性,20位成酯增加在血液中的稳定性,且有利于降低毒性.化合物1c,3b和3d的活性较强,值得进一步研究.     

茜草根中的抗癌化学成分

对40种朝鲜抗癌药物的细胞毒性和对DNA拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ的抑制活性研究发现，茜草根的二氯甲烷提取物对HT-29、HepG2和MCF-7三种癌细胞株以及DNA拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ具有较强的细胞毒活性；从茜草根的二氯甲烷提取物中分离并鉴定出1个新化合物和8个已知化合物，并测定了上述化合物对DNA拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ的抑制活性及对HT-29、HepG2和MCF-7三种癌细胞株细胞毒性。     

环化小檗碱类似物A55的抗肿瘤活性及其机制研究

目的研究环化小檗碱衍生物（CBBR）A55的抗肿瘤活性及其初步抗肿瘤机制。方法利用磺酰罗丹明B（SRB）法来检测化合物的抑瘤率和半数抑制浓度（IC50）,采用流式细胞分析法来检测细胞周期分布,采用拓扑异构酶抑制实验来检测A55对拓扑异构酶I活性的抑制,采用Hochest和Westernblot实验来检测细胞凋亡以及与细胞DNA断裂修复和凋亡相关的蛋白。结果化合物A55具有较强的抗肿瘤活性,主要是通过抑制拓扑异构酶I的活性来引起DNA断裂,使细胞阻滞在s期并启动凋亡来抑制细胞增殖。结论环化小檗碱新型衍生物A55是一类结构新颖,抑瘤率强,值得进一步开发的新型化合物。     

9-硝基喜树碱研究进展

9-硝基喜树碱是半合成喜树碱类衍生物,是抗肿瘤药物领域的研究热点之一,有较强的抗癌活性.综述了影响9-硝基喜树碱内酯型和羧酸盐型相互转化的因素、抗肿瘤药效、药理作用机制以及适合的剂型等内容.     

不同产地喜树果实中喜树碱及10-羟基喜树碱的差异

喜树Camptotheca acuminata Decne．为珙桐科落叶乔木，我国特有树种，分布于我国长江流域及西南各省。喜树全株含抗肿瘤生物碱喜树碱(camptothecin，CPT)及衍生物。1966年美国的Wall等首次从喜树中分离出喜树碱，抗肿瘤实验证明这种吲哚类生物碱具有抗癌活性，但由于其副作用较大，未能实现临床应用。20世纪80年代以来的研究发现了喜树碱通过抑制拓扑异构酶Ⅰ(topoisomeraseⅠ)来发挥细胞毒性的独特抗癌机制，引发了喜树碱抗癌研究的新热潮。     

1,4二羰基类化合物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的：：寻找新型靶向抗肿瘤小分子。方法：通过高通量筛选得到先导物,合成其衍生物,采用MTT法对衍生物的体外抗肿瘤活性进行测试,并通过细胞周期实验、体外抗 HCT116细胞(p53-/-)活性实验以及免疫共沉淀实验探索其可能的抗肿瘤作用机制。结果：化合物9对 HCT116细胞抑制活性达到9.382μM、化合物1对MCF7细胞抑制活性达到3.636μM、化合物7与化合物10对 HepG2细胞的抑制活性分别为6.677μM和8.746μM,均优于阳性药 Nutlin-3a 与5-Fuorouracil。并推测出衍生物抗肿瘤作用机制为 p 53-MDM2相互作用。结论：1,4二羰基化合物具有良好的体外抗肿瘤活性,其作用机制为p 53-MDM2相互作用。     

金雀异黄素衍生物5-羟基-4'-硝基-7-取代氧基异黄酮的合成及抗肿瘤活性研究

目的:寻找新型的以细胞信号转导为靶点抗肿瘤活性物质.方法:根据先导化合物金雀异黄素的结构,设计合成了一类金雀异黄素衍生物:5-羟基-4'-硝基-7-取代氧基异黄酮.以氯苄为起始原料,经取代、硝化、Friedel-Crafts反应和环合,再与各种卤代烃反应;采用MINI法对合成的目标化合物进行了体外抑制MDA-MB-435肿瘤细胞增殖实验.结果:得到2类重要中间体:4'-硝基脱氧安息香和4'-硝基金雀异黄素(4-6)和 6个目标化合物,其中5-羟基-4'-硝基-7-甲氧基异黄酮(4-1)、5-羟基-4'-硝基-7-烯丙氧基异黄酮(4-2)、5-羟基-4'-硝基-7-对氯苄氧基异黄酮(4-3)、5-羟基-4'-硝基-7-苄氧基异黄酮(4-4)和5-羟基-4'-硝基-7-乙氧基异黄酮(4-5)为首次报道.除化合物(4-6)具有较好的抗肿瘤活性外,其余化合物抗肿瘤活性都较弱.结论:在7位羟基上引入简单烃基不能提高该类化合物的抗肿瘤活性.     

3-取代喹喔啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究

目的 合成3-取代喹喔啉衍生物,并研究其对细胞株K562和PANC-1的抗肿瘤活性.方法 以邻苯二胺与1,2-二酮类化合物草酸二乙酯通过环合、氯代、亲核取代3步反应合成目标化合物;用MTT法测定目标化合物的抗肿瘤活性.结果 合成了7个新的喹喔啉衍生物,经IR、1 H-NMR表征确认结构,其中化合物6对K562细胞的抑制效果最佳,IC50值为0.836 μmol·L-1.结论 合成得到的7个新的3-取代喹喔啉衍生物,均有较好的体外抗肿瘤活性.     

喜树碱类抗癌药的研究进展

喜树碱 (ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ ,ＣＰＴ)是从珙桐科植物喜树(Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａａｃｕｎｉｎａｔａ)中分离提取的五环生物碱 ,是唯一有选择性抑制ＤＮＡ拓扑异构酶Ｉ (ＴｏｐｏＩ)作用的植物抗癌药。该生物碱在体外对Ｈｅｌａ细胞和Ｌ12 10 细胞及啮齿类动物具有较强的抗肿瘤活性 ,因而引起人们的广泛关注。由于喜树碱的水溶性和脂溶性都比较差 ,其钠盐的抗癌活性较低 ,临床应用受到严格限制。其后人们从喜树中分离出 10 -羟基喜树碱 (ＨＣＰＴ) ,合成了毒性小、抗肿瘤作用更强的喜树碱衍生物 ,使喜树碱类药物在肿瘤防治中起到了重…     

独一味素A衍生物的合成方法及其抗肿瘤活性研究

目的探讨独一味素A衍生物的合成方法及其体外抗肿瘤活性。方法以差向异构体独一味素A和B混合物为原料,通过Click反应在分子结构中引入三氮唑基团,获得独一味素A的结构衍生物。运用甲基噻唑基四唑法检测合成的各种衍生物对食管癌细胞EC9706、胃癌细胞MGC-803及黑色素瘤细胞B16的体外抗肿瘤活性。结果合成9种独一味素A的结构衍生物,大多衍生物对3种肿瘤细胞株有一定的细胞毒活性。其中衍生物7对胃癌细胞MGC-803有很强的细胞毒活性,半数抑制浓度(IC_(50))为(2.3±0.3)μmol·L~(-1),优于阳性对照物5-氟尿嘧啶[IC_(50)为(3.2±0.1)μmol·L~(-1)]。结论本研究建立了操作简便的独一味素A系列衍生物的合成方法,为此类化合物抗肿瘤药物筛选奠定了实验基础。     

N-乙酰基-12-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的:设计和合成出新的穿心莲内酯衍生物并研究其抗肿瘤活性.方法:以穿心莲内酯(1)为原料,在醇钠作用下,和硝基甲烷发生Michael加成反应脱水生成12-硝基甲基-14-脱氧穿心莲内酯(2),再在醋酐的保护下在铁粉醋酸中还原生成N-乙酰基-12-氨基亚甲基-14-脱氧穿心莲内酯(3),然后再与酸在DCC、DMAP作用下酯化生成目标化合物.按MTT方法测定了目标化合物的抗肿瘤活性.结果和结论:合成了未见文献报道的10个穿心莲内酯衍生物(4a～4j),其结构经核磁、质谱和元素分析等数据确证.初步的抗肿瘤活性研究表明:10个目标化合物均具有不同程度的抗肿瘤活性;其中化合物4c对人肝细胞肝癌SMMC-7721的抑制百分率超过穿心莲内酯.     

喜树碱20 S-羟基酯衍生物合成及抗肿瘤研究现状

喜树碱(camptothecin,CPT)是美国化学家ME Wall和MC Wani在1966年首先从中国珙桐科植物喜树(camptotheca acuminata)中提取出来的一种生物碱[1]。试验表明它对许多实体瘤有抗肿瘤活性。喜树碱分子中有4个六元环和1个五元环,且在E环有1个不对称中心(20S构型)(图1)。天然喜树碱水溶性极差,因此早期临床用喜树碱的水溶性钠盐,遗憾的是喜树碱开环形式产生毒性且抗癌活性差,导致后来Ⅱ期临床的中断。肿瘤学家对喜树碱的再一次兴趣是源于它的作用机制,20世纪80年代后期的研究发现喜树碱抗肿瘤活性是通过作用于拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)抑制DNA的…     

含吲哚三级醇的合成和抗肿瘤活性评价

目的合成一系列含吲哚环的三级醇,进行抗肿瘤活性测试,考察其结构与活性的关系。方法 (1)制备目标产物:吲哚,1,3-二羰基化合物和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)一锅法合成吲哚3-位取代的三级醇;(2)抗癌活性筛选:用四唑盐比色法对制备的3-位取代的吲哚衍生物进行多种癌瘤细胞株的体外细胞毒活性试验。结果共合成14个化合物,通过对人类神经母细胞瘤细胞(SHSY5Y)、食管癌细胞系(109)、乳腺癌细胞(MCF)和胃癌肿瘤细胞(MGC)4种细胞系的测定,发现部分化合物具有不同程度的抗肿瘤活性。其中吲哚衍生物5、6、7对SHSY5Y、109、MCF、MGC 4种肿瘤细胞抑制效果逐渐增强;吲哚衍生物中化合物15对109细胞的IC50达到8.42μmol·L-1。结论丙酰乙酸乙酯衍生7、6-氯及6-溴吲哚衍生物14和15有较好的抗肿瘤活性。     

7,9,10,11位取代喜树碱衍生物的二维定量构效关系研究

目的:对7,9,10,11位取代的喜树碱衍生物进行二维定量构效关系(2D-QSAR)研究,进一步探讨该类化合物的抑酶作用方式。方法:对计算所得的理化、量化描述参数进行预选后采用编最小二乘法(PLS)拟合方程。结果:得到了相关性较好且有较强预测能力的2D-QSAR方程,并成功地对5个检验组化合物作出了活性预测。结论:通过QSAR研究并结合构效关系研究结果,对喜树碱类化合物抑制拓扑异构酶Ⅰ的作用方式有了更深入的了解,为合理药物设计打下了基础。     

盐酸拓扑替康治疗晚期卵巢癌9例的观察及护理

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一。目前晚期卵巢癌的治疗手段以肿瘤细胞减灭术加化疗为主。拓扑替康(Topoteean)是喜树碱类衍生物，具有抑制拓扑异构酶-Ⅰ活性的作用，对缓慢增殖或静息期的肿瘤细胞有杀伤作用。因此，拓扑替康对那些缓慢增生并对大多数现有的抗肿瘤药物耐药的肿瘤有潜在活性。我科自2000年8月～12月单用盐酸拓扑替康对9例晚期卵巢癌患者进行了化疗，现将结果和护理体会报道如下。     

抗癌新药Ⅱ-7衍生物的合成及定量构效关系研究

Ⅱ—7是经对中药“当归芦荟丸”抗癌有效成分靛玉红结构改造而来,具有较高抗肿瘤活性和较低的毒性。本组以Ⅱ—7为母体合成了一系列衍生物,这是抗肿瘤药物中一类结构全新的化合物,其抗肿瘤活性,国内外文献均未见报道。该化合物全部进行了体外细胞毒试验,选用L_(1210)细胞株得到了抑制50％细胞生长的浓度IC_(50),并以log1/I C_(50)作为生物活性指标与化合物理化参数建立了QS AR方程: log1/IC_(50)=6.3200-0.159(±0.082)logP-     

香加皮中C21甾体化合物的体外抗肿瘤活性及其构效关系研究

目的：研究香加皮中分离得到的5个C21甾体化合物的体外抗肿瘤作用并探讨其构效关系。方法：首次采用MTF法对香加皮中分离获得的C21甾体化合物1—5进行3种肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性实验。结果：体外抗肿瘤活性实验结果显示：化合物1对人肝癌SMMC-7721细胞株（1C5012。9ng·L-1）、宫颈癌Hela细胞株（IC5d8．63ng·L-1）、人乳腺癌MCF-7细胞株（IC5018．5ng·L-1）均有较强的细胞毒活性,其他化合物细胞毒活性相对较弱。结论：化合物1（杠柳苷M）具有较强的细胞毒活性,初步的构效关系显示C-3位的不同取代基团对香加皮中C21甾体化合物的细胞毒活性有一定影响。     

新型金雀异黄素衍生物5-羟基-4'-硝基-7-取代酰氧基异黄酮的合成及抗肿瘤活性研究

目的:对金雀异黄素进行结构改造,设计合成7-取代酰氧基-5-羟基-4'-硝基金雀异黄素衍生物,并进行抗肿瘤活性测试.方法:以氯苄为起始原料,经取代、硝化、Friedel-Crafts反应和环合,再与各种酰氯反应得到8个目标化合物.结果:合成的目标化合物经元素分析和1HNMR确证其结构;其中化合物5B(5-羟基-4'-硝-7-丙酰氧基异黄酮)体内外对人乳腺癌细胞株MDA-MB-435均具有较强的抑制活性,IC50为0.017 mmol/L.结论: 金雀异黄素的4'引入硝基,同时7位丙酰化产物具有良好的抗肿瘤活性.     

密蒙花化学成分及其活性研究

目的为了进一步揭示中药密蒙花药理活性物质基础,研究发现活性成分,对中药密蒙花的化学成分及其活性进行系统的研究.方法经过正相、反相硅胶柱,Sephadex LH-20,制备液相等色谱方法反复分离.利用各种波谱数据分析鉴定了11个化合物的结构,并有针对性地对分离得到的化合物进行了醛糖还原酶抑制活性测试和以DNA拓扑异构酶Ⅳ为靶点的抑菌活性筛选.结果分离得到的化合物中,黄酮及其苷类4个,分别是Ⅰ(芹菜素,apigenin)、Ⅱ(蒙花苷,linarin)、Ⅲ(芹菜素-7-O-芸香糖苷,apigenin-7-O-α-L-rhamnopyranosyl(1-6)-β-D-glucopyranoside)和Ⅳ(木犀草素-7-O-葡萄糖苷,luteolin-7-O-β-D-glucopyranoside);苯乙醇苷4个,分别是Ⅴ(毛蕊花苷,verbascoside,即洋丁香苷,acteoside)、Ⅵ(异洋丁香苷,isoacteoside)、Ⅶ-1&2(cistanoside F a＆b)、Ⅶ-1＆2(campneosideⅡa＆b);三萜皂苷3个,分别是Ⅸ(密蒙花苷A,mimengoside A)、X(密蒙花苷B,mimengoside B)、Ⅺ(songarosideA).活性测试结果表明Ⅲ、Ⅱ、Ⅵ具有较强醛糖还原酶抑制活性,抑制率均高于阳性对照槲皮素;Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅺ对DNA拓扑异构酶Ⅳ均有不同程度的抑制作用,在与环丙沙星相同质量浓度下(1 mg/mL),产生类似的抑制效果.结论11个化合物中,化合物Ⅲ,Ⅶ-1、2,Ⅷ-1、2和Ⅺ为首次从本属植物以及本种植物中分离得到.首次以DNA拓扑异构酶Ⅳ为靶点对密蒙花中的流份及单体化合物进行了抑菌活性筛选测试和醛糖还原酶抑制活性测试,考察结果具有实际指导意义.     

咪唑并\[1,2-a\]喹喔啉衍生物的合成及其体外抗乳腺癌活性研究

目的 合成咪唑并[1,2-a]喹喔啉衍生物,并检测其体外抗乳腺癌活性研究。 方法 以2-氯甲基苯并咪唑和N-4-甲苯磺酰基-2-氨基碘苯为底物,通过微波辐射催化法合成咪唑并[1,2-a]喹喔啉衍生物。细胞划痕实验和MTT法测定合成的化合物的体外抗肿瘤活性。 结果 化合物c和e的半数抑制浓度均低于其他吡咯并[1,2-a]喹喔啉化合物。 结论 化合物c和e均具有抗肿瘤活性,可作为针对SKBR3和MCF-7细胞开发出耐受性好、毒副作用小的新型抗肿瘤药物。