基于QbD理念的黄槐片制备工艺及物理指纹图谱研

目的 基于质量源于设计（QbD）理念对黄槐片进行成型工艺研究,并对颗粒进行质量控制。方法 以黄槐提取物为主药,采用湿法制粒压片,通过单因素实验筛选辅料,考察片的成型率、片质量差异、硬度、脆碎度和崩解时限,从而确定黄槐片的最佳处方及制备工艺。采用物理指纹图谱法对黄槐颗粒各项物理质量属性指标进行综合表征,建立由9个指标（相对均齐度指数、颗粒间空隙率、卡尔指数、松密度、振实密度、干燥失重、吸湿性、豪斯纳比、休止角）构成的颗粒物理指纹图谱,评价不同批次颗粒的质量一致性并对其可压缩性进行分析。结果 黄槐片的最佳处方为黄槐颗粒0.25 g,7%交联羧甲纤维素钠、2%滑石粉,混匀。最佳工艺条件为16目筛制粒,60℃干燥1 h,18目筛整粒。5批黄槐颗粒物理指纹图谱相似度均高于0.983,5批颗粒参数指数均大于0.4,参数轮廓指数在4.82~5.70,良好可压性指数在4.44~5.25。结论 建立的黄槐片制备工艺、处方及中间体颗粒物理质量标准科学合理,工艺稳定可行,为中药复方制剂的研发提供新的思路。     

基于质量源于设计理念的红花颗粒制备工艺及物理指纹图谱研究

目的基于质量源于设计(quality by design,Qb D)理念对红花颗粒进行制备工艺研究,并对颗粒进行质量控制。方法以红花为模型,采用湿法制粒,以颗粒的羟基红花黄色素A保留率、总黄酮保留率、颗粒成型率、松密度、振实密度、相对均齐度指数、豪斯纳比、休止角、干燥失重及吸湿率作为评价指标,单因素结合Box-Behnken设计响应面法对颗粒制备工艺参数进行研究。采用物理指纹图谱法对红花颗粒各项物理属性指标进行综合表征,建立由7个指标(松密度、振实密度、相对均齐度指数、豪斯纳比、休止角、干燥失重及吸湿率)构成的颗粒物理指纹图谱,评价不同批次颗粒的质量一致性。结果优选出红花颗粒制备工艺:药辅用量比为1∶0.8,润湿剂(95%乙醇)用量为32%,于70℃干燥120min。10批红花颗粒物理指纹图谱相似度均高于0.99。结论建立的红花颗粒制备工艺稳定可行,物理质量标准科学合理,可以为中药制剂的研发提供新的思路。     

基于QbD理念的七味蟾参颗粒制备工艺及物理指纹图谱研究

目的:基于质量源于设计(QbD)理念对七味蟾参颗粒进行制备工艺研究,并对其进行质量控制.方法:采用湿法制粒,运用单因素试验优选辅料,采用Plackett-Burman设计确定关键工艺参数,再联用Box-Behnken设计与AHP-CRITIC混合加权法对制备工艺进行优化.采用物理指纹图谱法评价不同批次七味蟾参颗粒物理质...     

川芎饮片标准汤剂的HPLC及物理指纹图谱研究

目的制备15批川芎饮片标准汤剂,建立其HPLC指纹图谱和物理指纹图谱并对其进行质量评价。方法按《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求(征求意见稿)》中标准汤剂制备条件,制备15批川芎饮片标准汤剂,采用HPLC,流动相为0.6%磷酸水溶液-乙腈,进行梯度洗脱,柱温30℃,体积流量1.0 mL/min,检测波长324 nm,建立川芎饮片标准汤剂的HPLC指纹图谱;并建立由9个2级指标(相对均齐度指数、颗粒间空隙率、卡尔指数、松密度、振实密度、干燥失重、吸湿性、豪斯纳比、休止角)构成的物理指纹图谱。结果 HPLC对照指纹图谱中主要共有峰有13个,确认3个,分别为绿原酸、咖啡酸和阿魏酸。以阿魏酸为参照峰,分析了各共有峰的相对保留时间和相对峰面积,并规定了各共有峰相对保留时间和相对峰面积的限度。建立了HPLC及物理指纹图谱,并规定其相似度均不应低于0.9。结论建立的川芎饮片标准汤剂的HPLC和物理指纹图谱可作为合理稳定的质量评价指标,为川芎配方颗粒的研制及质量控制提供参考。     

当归破壁粉制备工艺优化及物理指纹图谱评价研究

目的 优选当归破壁粉的制备工艺,并进行质量评价。方法 建立当归中5种活性成分阿魏酸、洋川芎内酯I、阿魏酸松柏酯、藁本内酯和丁烯基苯酞的HPLC测定方法;采用Box-Behnken响应面设计法对粉碎时间、粉碎温度和投料量进行考察,以当归破壁粉的粒径分布（D₉₀,累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径）和5种活性成分含量值作为响应值来构建响应面模型,在D₉₀<45 μm前提下,对5种活性成分含量做最大值求算,确定最优的当归破壁粉制备工艺参数;以D₉₀、不均匀系数、粒径分布宽度、松装密度、振实密度、颗粒间孔隙度、卡尔指数、比表面积、孔体积、豪斯纳比、休止角、干燥失重和吸湿性13个物理指标构建当归破壁粉的物理指纹图谱,评价最优工艺制备的3批当归破壁粉的相似度。结果 5种活性成分HPLC测定方法的精密度、重复性和稳定性等方法学考察结果符合指导原则要求。Box-Behnken响应面优选的工艺参数为粉碎时间35 min、粉碎温度-10℃,投料量580 g。最优工艺制备的3批当归破壁粉5种活性成分含量和响应面拟合结果之间的RSD值均小于3%,物理指纹图谱相似度均在0.994以上。结论 Box-Behnken优选的当归破壁粉制备工艺方法在保留活性成分尤其是挥发性成分含量方面具有明显优势,物理指纹图谱作为评价中药粉体物理属性质量一致性的工具有较好的实际效果,两者结合应用有助于实现更高的中药破壁粉生产质量控制水平。     

基于质量源于设计（QbD）理念研究参麦注射液醇提水沉工艺

目的基于质量源于设计(QbD)理念以及满意度算法优化参麦注射液醇提水沉工艺。方法使用危害及可操作性分析法对参麦注射液醇提水沉工艺进行风险评估,筛选出乙醇体积分数、提取时间、醇料比为醇提关键工艺参数,静置体系pH值、静置温度、静置时间为水沉关键工艺参数。采用Box-Behnken实验设计建立2个工艺环节的关键工艺参数和关键质量属性之间的多元线性回归模型,根据各质量属性的合格标准计算获得基于概率的麦冬醇提与混合水沉工艺的设计空间并进一步用基于满意度函数的多指标优化算法优化确定最佳操作条件。结果对麦冬的醇提工艺而言,在设计空间范围内,乙醇体积分数89.0%、提取时间110 min,醇料比2.99时总体满意度最优,满意度为0.722。对混合水沉工艺而言,当物料pH值为4左右时,在2.0℃静置40 h时工艺的总体满意度最优,满意度为0.995;当物料pH值为5左右时,在2.0℃静置35 h时工艺的总体满意度最优,满意度为0.999。结论基于QbD理念以及满意度算法确定的最佳条件有利于在保证产品质量的同时最大化降低生产成本,本研究对指导中药的制药工艺研究与工业化生产具有参考价值。     

基于质量源于设计（QbD）理念的延胡索醇提工艺质量控制研究

目的运用质量源于设计(QbD)理念,提升延胡索醇提工艺的质量控制水平,以满足可达灵片生产的提取要求。方法以溶剂倍数、提取时间、浸泡时间为关键工艺参数;以延胡索提取液中干膏率、脱氢延胡索碱含量、脱氢延胡索碱转移率为关键质量属性;采用响应面法建立关键工艺参数和关键质量属性间的数学模型,建立多个指标重叠的设计空间,选取较优操作空间,最后进行工艺验证。结果延胡索醇提工艺操作空间为浸泡时间14～24 h;第1次溶剂倍数3.0～4.0倍,第2、3次溶剂倍数1.5～2.0倍;提取时间1.5～2.5 h。该操作空间下延胡索提取物干膏率为6%～8%,脱氢延胡索碱质量分数大于2.8%,且转移率不低于85%。结论 QbD理念有助于延胡索醇提工艺的提升,获得可靠且适合可达灵片生产的提取操作空间。     

基于质量源于设计（QbD）制备大黄素固体脂质纳米粒

目的 通过质量源于设计（quality by design,QbD）理论制备大黄素固体脂质纳米粒（emodin solid lipid nanoparticle,Emo-SLN）。方法 利用鱼骨法和使用故障模式、影响和危害性分析（failure mode and effects criticality analysis,FMECA）方法筛选出关键质量属性（critical quality attributes,CQAs）、关键物料属性（critical material attributes,CMAs）以及关键工艺参数（critical process parameters,CPPs）,并采用熔融-乳化法制备固体脂质纳米粒,用Box-Behnken设计（Box-Behnken design,BBD）优化制剂。结果 确定CMAs为脂质、表面活性剂、药脂比;CPPs为超声功率;CQAs为粒径、ζ电位、包封率、载药量、体外释放率。通过BBD优化制剂,测得其CMAs：脂质单辛酸丙二醇酯（Capryol^TM 90）,表面活性剂聚氧乙烯氢化蓖麻油（Cremophor^® RH40）,药脂比1∶170;CPPs：超声功率216 W;CQAs：粒径（138.900±1.143）nm,ζ电位（−21.90±0.50）mV,包封率（98.28±1.43）%、载药量（0.23±0.01）%、体外释放表现为在48 h内累积释放率达80%,具有缓释特性。结论 该项目利用QbD成功制备质量符合CQAs要求的Emo-SLN,提高其生物利用度,从而促进其临床应用。     

基于质量源于设计（QbD）理念的黄芪甲苷PLGA纳米粒制备工艺研究

目的 基于质量源于设计（QbD）理念优化黄芪甲苷PLGA纳米粒的处方配比及制备工艺。方法 采用乳化溶剂挥发法制备黄芪甲苷纳米粒。以黄芪甲苷纳米粒的包封率、载药量、粒径大小以及PDI计算总评归一值（OD值）为评价指标,首先应用Plackett-Burman实验设计筛选出对黄芪甲苷纳米粒性质影响显著的工艺变量,然后对筛选出的变量应用星点设计-效应面法进一步优化,并对其进行表征评价,考察纳米粒的体外释药行为。结果 基于Qb D理念,通过星点设计-效应面法对关键工艺参数（CPPs）进行优化,得到的最优处方总投药量为5.03 mg、泊洛沙姆浓度为0.48%、W/O体积比为14.33∶1。经验证黄芪甲苷纳米粒的包封率为（68.86±2.90）%,载药量为（4.78±0.45）%,粒径为（112.87±4.69）nm,PDI为0.134±0.010,ζ电位（-29.77±1.40）m V,且纳米粒呈圆球形,粒子均匀分散,未见粘连聚集,通过体外释放实验得知,纳米粒体外释药规律符合Riger-Peppas释药方程模型。结论 基于Qb D理念,得到了优化模型的产品,符合预期的QTPP质量稳定、可控,精度高...     

基于质量源于设计（QbD）理念的葛根总黄酮-甘草酸纳米粉体的制备与质量评价

目的 基于质量源于设计（quality by design,QbD）理念优化制备葛根总黄酮-甘草酸纳米粉体（Pueraria total flavonoids-glycyrrhizic acid nanopowder,PG-NP）,并对其进行质量评价。方法 采用超声破碎-高压均质法制备PG-NP混悬液。以PG-NP混悬液的粒径、多分散指数（polydispersity index,PDI）和ζ电位作为关键质量属性,应用鱼骨图筛选风险因素。采用Plackett-Burman设计试验筛选关键工艺参数（critical process parameters,CCPs）,在此基础上结合Box-Behnken设计优化PG-NP混悬液的处方配比,应用单因素试验确定PG-NP中冻干保护剂含量。对优化后的PG-NP进行扫描电子显微镜（scanning electron microscope,SEM）、X射线衍射仪（X ray diffraction,XRD）、差示量热扫描仪（differential scanning calorimetry,DSC）表征,并考察PG-NP中葛根素体外溶出性能。结果 PG-NP的最优制备工艺和处方配比：药辅比为17.5∶1、甘草酸用量为0.13%、搅拌转速为470r/min、均质压力为128.3MPa、甘露醇用量为5%。优化后PG-NP粒径为（228.00±7.80）nm,PDI为0.29±0.05,ζ电位为（-23.10±0.93）mV。PG-NP为具有针棒状晶型的淡黄色粉末,且其体外溶出性能较原料药有明显提高。结论 采用QbD理念优化的PG-NP制备工艺简单易行,处方设计合理,质量可控,可有效改善难溶性成分的溶出。     

基于浸膏物理指纹谱评价不同干燥方式对浸膏粉体性质的影响

目的研究不同干燥方式对丹参浸膏粉体学性质的影响。方法以丹参提取物为模型药物,通过减压干燥、真空微波干燥及喷雾干燥得到3种浸膏粉,以粒径、粒径分布宽度、粒径范围、松密度、振实密度、豪斯纳比率、休止角、压缩度、黏性、比表面积、孔体积、含水量和吸湿性13个物理指标综合评价粉体学性质,并将粉体物理属性归纳为均一性、堆积性、流动性、可压性和稳定性5个方面,建立相应的物理指纹谱。通过物理属性数值评价粉体学性质;运用相似度评价法比较3种粉体的相似度;构建参数指数、参数轮廓指数以及良好可压指数,用于分析粉末的可压性。结果 3种干燥方式所得粉体均具有较差的流动性和稳定性,其中减压干燥和真空微波干燥粉体具有良好的堆积性,喷雾干燥粉体具有优越的均一性和可压性;由相似度可知,喷雾干燥与减压干燥浸膏粉体学性质相似度为79%,与真空微波干燥的相似度为81.3%。结论中药物理指纹谱可用于评价不同干燥方式对中药提取物粉体学性质的影响,以及物理性质对药物成型性的影响,为中药浸膏粉体提供了新的评价模式。     

三仁颗粒制备及质量控制研究

目的 优化三仁颗粒制备工艺,并进行质量控制研究。方法 采用HPLC法建立苦杏仁苷、厚朴酚、和厚朴酚的含量测定方法,并以出膏量、苦杏仁苷含量、厚朴酚含量、和厚朴酚含量、50%乙醇浸出物为评价指标,以熵权法分配各指标权重,采用正交试验优选三仁汤最佳提取工艺;以成型率、休止角、堆密度和吸湿率为评价指标,采用星点设计-响应面法优化三仁颗粒最佳成型工艺;建立10批三仁颗粒的指纹图谱并进行相似度分析和共有色谱峰归属鉴定,结合薄层鉴别和含量测定对三仁颗粒进行质量控制。结果 以苦杏仁苷、厚朴酚、和厚朴酚的含量作为三仁汤质控标准,测得三仁汤中3种指标性成分的质量分数分别为苦杏仁苷0.536～1.054 mg/g,厚朴酚0.015～0.062 mg/g,和厚朴酚0.013～0.053 mg/g;三仁汤最佳提取工艺为加8倍量水,煎煮2次,每次1 h;三仁颗粒最佳成型工艺为糊精为辅料,药辅比1∶1.5,乙醇体积分数78%,乙醇用量为药粉和辅料总量的21%;建立了苦杏仁、薏苡仁、厚朴的薄层鉴别方法和苦杏仁苷、厚朴酚、和厚朴酚的含量测定方法;建立了10批三仁颗粒的指纹图谱,相似度为0.939～0.999,共指认1...     

基于Box-Behnken响应面法结合G1-熵权法的黄芪百合颗粒浸膏减压干燥工艺研究

目的优化黄芪百合颗粒浸膏的减压干燥工艺,并对浸膏粉进行质量评价。方法以干燥温度、真空度和物料厚度为自变量,以毛蕊异黄酮葡萄糖苷、橙皮苷、粗多糖和醇浸出物含量与干燥速率的综合评分为响应值,采用Box-Behnken设计-响应面法结合G1-熵权法优化黄芪百合颗粒浸膏的减压干燥工艺,并比较浸膏干燥前后的化学指纹谱相似度。以相对均齐度指数、松密度、振实密度、颗粒间孔隙率、压缩度、Hausner比、休止角、含水量和吸湿率9个物理指标对浸膏粉粉体学性质进行综合表征,建立相应的物理指纹谱,评价不同批次浸膏粉的质量一致性。结果浸膏减压干燥的最佳工艺条件为干燥温度68℃,真空度0.07 MPa,物料厚度6 mm。在此条件下,浸膏减压干燥的平均综合评分为91.05,模型预测值为91.87,相对误差为0.89%,浸膏干燥前后化学指纹谱相似度均大于0.91,3批浸膏粉的化学指纹谱和物理指纹谱相似度均大于0.99。结论优选的黄芪百合颗粒浸膏减压干燥工艺稳定、可行。     

基于多成分质量控制的柴芍疏肝调神胶囊制备工艺研究

目的 以经典名方四逆散为基础加减得柴芍疏肝调神方,将其制备为柴芍疏肝调神胶囊（Chaishao Shugan Tiaoshen Capsules,CSTC）,对其进行制备工艺优化和多成分质量控制研究。方法 采用水提醇沉、湿法制粒、填充制备成CSTC。选取6种指标成分辛弗林、栀子苷、芍药苷、甘草苷、柚皮苷和甘草酸铵的含量,以其综合评分为指标,严格考察料液比、提取次数、提取时间、药液相对密度、醇沉浓度、醇沉时间对水提醇沉精制工艺的影响。另以休止角、堆密度、成型率、吸湿率的综合得分为条件,筛选辅料种类、辅料比、药辅比、95%乙醇用量对成型工艺的影响。结果 得到CSTC剂的最佳制备工艺为料液比1∶12,提取次数2次,提取时间69min,药液相对密度1.15（50℃）,醇沉乙醇体积分数为60%,醇沉时间36h,辅料为糊精＋微晶纤维素（3∶2）,药辅比（1∶1）,95%乙醇用量占药辅量的23%。结论 优选的制备工艺,科学合理,可行性高,可以为CSTC及相关中药制剂的开发提供参考,为其质量控制评价提供依据。     

基于AHP-CRITIC混合加权法和Box-Behnken设计-响应面法优化羌芩颗粒成型工艺及其物理指纹图谱研究

目的 优化羌芩颗粒的干法制粒成型工艺,并对颗粒进行质量控制。方法 以颗粒成型率、吸湿率（H）、溶化率和休止角（α）的综合评分为指标,采用Box-Behnken设计-响应面法结合AHP-CRITIC混合加权法建立干法制粒关键工艺参数（critical process parameters,CPPs）和关键质量属性（critical quality attributes,CQAs）的数学模型,通过该模型构建干法制粒的设计空间,并进行蒙特卡洛验证。采用单形格子设计对满足制粒工艺的甘露醇、麦芽糊精、糊精进行辅料配比筛选,确定最佳辅料配比并进行验证。采用粉体学评价方法对羌芩颗粒各项物理质量属性指标进行综合表征,建立由松装密度（D_a）、振实密度（D_c）、α、豪斯纳比（IH）、H、含水量（HR）、颗粒间孔隙率（I_e）、卡尔指数（IC）、比表面积（SSA）、粒径＜50 µm百分比（Pf）、分布宽度（span）、分布范围（width）、均匀性（HG）共13个二级物理质量指标构成的颗粒物理指纹图谱,评价不同批次间颗粒质量的一致性。结果 羌芩颗粒干法制粒CPPs的设计空间为送料频率37～45 Hz,滚轮频率8.0～11.8 Hz,滚轮压力40～50 kg/cm²。最佳辅料配比为甘露醇86%,糊精14%。15批样品物理指纹图谱的相似度均大于0.95。结论 优选后的羌芩颗粒干法制粒成型工艺稳定可行,中间体物理性质质量评价科学合理,可为中药新药的开发及工业化放大生产提供参考。