缺血性脑卒中患者发生氯吡格雷抵抗的危险因素分析

目的 探讨缺血性脑卒中患者服用氯吡格雷治疗后发生药物抵抗的危险因素，为促进临床个体化药物治疗提供依据。方法 选取202例诊断为缺血性脑卒中的住院患者，入中部战区总医院后均给予双抗治疗（阿司匹林+氯吡格雷），住院期间通过芯片杂交法检测CYP2C19基因型，将CYP2C19基因多态性根据药物代谢类型分为快代谢组、中代谢组和慢代谢组。患者服药7~14 d根据血栓弹力图（TEG）检测由腺苷二磷酸（ADP）诱导的血小板抑制率，将ADP<30%为氯吡格雷药物抵抗组，ADP≥30%为非抵抗组。采用Logistic回归分析研究发生氯吡格雷抵抗的危险因素。结果 202例缺血性脑卒中患者中，抵抗组87例，非抵抗组115例。氯吡格雷抵抗组合并糖尿病的患者比例和白细胞计数水平高于非抵抗组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。CYP2C19中代谢组患者发生氯吡格雷抵抗的比例显著高于快代谢组，血小板抑制率也明显低于快代谢组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论 合并糖尿病、高白细胞计数水平及CYP2C19中代谢型是缺血性脑卒中患者发生氯吡格雷抵抗的独立危险因素。     

中国服用氯吡格雷冠心病患者CYP2C19基因多态性与血小板聚集抑制率相关性研究的系统评价

目的 系统评价服用氯吡格雷的中国冠心病患者其CYP2C19基因多态性与血栓弹力图（thromboelastography，TEG）检测的血小板聚集抑制率之间的相关性。方法 检索英文数据库PubMed、Embase、Cochrane图书馆和中文数据库中国知网（CNKI）、维普期刊资源整合服务平台（CQVIP）、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献库（CBM），获得服用氯吡格雷且同时行CYP2C19基因多态性和TEG检测的中国冠心病患者资料。采用RevMan 5.3软件对患者CYP2C19基因多态性和TEG检测的血小板聚集抑制率及氯吡格雷抵抗率进行meta分析。结果 最终纳入25篇文献共计4 967例患者。Meta分析显示，快代谢型患者的血小板聚集抑制率显著高于中间代谢型[MD=9.17，95% CI（3.68，14.65），P=0.001]和弱代谢型[MD=20.63，95% CI（11.32，29.94），P<0.000 1]，且中间代谢型显著高于弱代谢型[MD=11.63，95% CI（5.60，17.67），P=0.000 2]。与此同时，快代谢型患者氯吡格雷抵抗的发生风险显著低于中间代谢型[RR=0.60，95% CI（0.53，0.67），P<0.000 01]和弱代谢型[RR=0.36，95% CI（0.28，0.47），P<0.000 01]，且中间代谢型显著低于弱代谢型[RR=0.59，95% CI（0.48，0.73），P<0.000 01]。结论 服用氯吡格雷的中国冠心病患者其CYP2C19基因多态性与TEG检测的血小板聚集抑制率之间存在明显的相关性，但临床在制定决策时仍应结合患者具体病情对其CYP2C19基因型和（或）血小板聚集抑制率做出正确解读。     

CYP2C19基因指导冠心病患者经皮冠状动脉介入术后抗血小板药合理应用

目的 探索CYP2C19基因指导冠心病患者经皮冠状动脉介入（PCI）术后抗血小板药物的合理使用。方法 利用医院管理信息系统,收集2015年12月至2016年12月在心内科住院的冠心病患者2 836例,从中选取符合标准的CYP2C19 IM和PM基因型患者480例,根据患者是否根据基因型改变治疗方案,将患者分为常规剂量氯吡格雷组（常规治疗组）、氯吡格雷剂量加倍组和替格瑞洛组,观察各组患者血小板聚集抑制率和1年内主要不良心血管（MACE）及出血事件发生率。结果 最终入选468例患者,替格瑞洛组和剂量加倍组的血小板聚集抑制率均高于常规治疗组（P<0.05）,且替格瑞洛组又明显高于剂量加倍组（P<0.05）。MACE事件发生率方面,各组患者均是再发心肌梗死发生率最高,且替格瑞洛组及剂量加倍组明显低于常规治疗组（P<0.017）,其余MACE各事件及出血发生率各组之间无差异性（P>0.017）。结论 CYP2C19基因指导下冠心病患者PCI术后抗血小板治疗临床效果较好,临床应根据患者基因特点进行个体化合理用药。     

CYP2C19基因多态性与脑梗死患者氯吡格雷反应性的关系

目的:研究脑梗死患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷反应性的关系.方法:收集某院服用氯吡格雷进行抗血小板治疗的急性脑梗死患者232例,采用荧光原位杂交分析法检测其CYP2C19基因型,分为快代谢型(EM)90例、中间代谢型(IM)95例和慢代谢型(PM)47例;采用血栓弹力图测定血小板抑制率,根据血小板抑制率将患者分...     

CYP2C19、ABCB1和PON1基因多态性与氯吡格雷抑制血小板聚集作用的相关性研究

目的:探讨CYP2C19、ABCB1和PON1基因多态性与氯吡格雷抑制血小板聚集作用的相关性。方法:纳入诊断为急性缺血性脑卒中或接受经皮冠状动脉介入术(PCI)后服用氯吡格雷和阿司匹林治疗的患者59例,测定CYP2C19(rs4244285、rs4986893)、ABCB1(rs1045642)和PON1(rs662)基因型及血栓弹力图(TEG),并对患者进行1年的随访,记录临床终点事件。应用单因素和多因素回归,分析患者CYP2C19、ABCB1、PON1基因型、一般情况及临床因素对氯吡格雷抑制血小板聚集作用的影响,比较不同基因型患者的氯吡格雷疗效。结果:59例患者中氯吡格雷治疗相关的血小板高反应性(HTPR)的发生率为8.5%。CYP2C19快代谢型、中间代谢型和慢代谢型患者血小板抑制率分别为(86.0±10.1)%、(78.4±17.3)%和(66.4±23.0)%,快代谢型和慢代谢型之间血小板抑制率差异有显著性(P=0.047),ABCB1和PON1各基因型之间血小板抑制率的差异无显著性(P>0.05),全变量多因素logistic回归分析未发现CYP2C19、ABCB1、PON1基因型与HTPR相关(P=0.681)。随访1年中,CYP2C19快代谢型、中间代谢型、慢代谢型患者的临床事件分别有2、3和3例;ABCB1携带TT、TC、CC等位基因患者的临床事件分别有1,3和4例;PON1携带AA、AG、GG等位基因患者的临床事件分别有4,2和2例,各基因型之间患者临床终点事件差异无显著性(P>0.05)。结论:根据CYP2C19、ABCB1和PON1基因多态性尚不能预测服用氯吡格雷后的临床疗效。     

皖南地区CYP2C19基因多态性对PCI术后氯吡格雷抗血小板聚集的影响

目的：研究皖南地区CYP2C19基因型分布及其多态性对PCI术后患者氯吡格雷临床疗效的影响。方法：选取我院2017年7月至2017年10月行冠脉造影检查和PCI术治疗的患者100例,采用荧光染色原位杂交技术检测CYP2C19基因型,采用TEG血栓弹力图仪检测血小板聚集抑制率,比较CYP2C19不同基因型及相关指标对血小板聚集抑制率、氯吡格雷抵抗的影响。结果及结论：结果表明,CYP2C19弱代谢型是氯吡格雷抵抗的独立危险因素。氯吡格雷抵抗与CYP2C19弱代谢型相关。     

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷ADP抑制率的临床研究

目的探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷ADP抑制率间的临床关系,以期为个体化的抗血小板治疗方案提供用药参考。方法选取本院2014年10月至2015年10月收治的120例急性冠状动脉综合征患者作为临床研究对象,患者术前均进行CYP2C19基因型测定并完成经皮冠状动脉介入术治疗,患者按基因型分为慢代谢组、中等代谢组及快代谢组,每组40例。入院当天给予患者过量氯吡格雷和标准剂量阿司匹林,之后按规律常规给予氯吡格雷75 mg/d,于第1天和第7天测定患者ADP抑制率,并根据结果筛选出抗氯吡格雷患者,加大氯吡格雷用量后7 d再次测定患者ADP抑制率,并进行前后差异比对。结果与服用前相比,服用氯吡格雷7 d后3组患者的血小板聚集率均明显下降,其中快代谢型患者显著优于中间代谢型和慢代谢型者(P<0.05)。氯吡格雷抵抗患者增加药物剂量后7 d,ADP抑制率无明显改变,差异无显著性(P>0.05)。结论针对急性冠状动脉综合征患者,采用适时的CYP2C19基因多态性检测对于指导选用药物治疗具有一定临床意义,但仅通过基因分型还无法完全预测氯吡格雷的给药剂量,对于氯吡格雷抵抗患者单纯增加氯吡格雷剂量不能同时达到提高血小板抑制率的效果,治疗方案还需进一步探讨和深入研究。     

PCI术后患者抗血小板治疗方案的药物经济学评价

目的 从医疗保险角度,对经皮冠脉支架置入（percutaneous coronary intervention,PCI）术后3种抗血小板药物治疗方案进行经济学评价。方法 3种治疗方案为在使用阿司匹林基础上,经验性给予国产氯吡格雷,或经验性给予替格瑞洛,或根据CYP2C19基因型指导选择国产氯吡格雷或替格瑞洛,由此建立决策树模型并进行成本效果分析,预测该3种方案避免主要心血管事件的发生率以及成本,研究时间为1年。结果 经验性给予国产氯吡格雷联合阿司匹林治疗方案为成本最低方案,但直接给予替格瑞洛联合阿司匹林治疗方案的经济性最好。结论 对于PCI术后的患者,最推荐直接采用替格瑞洛联合阿司匹林的治疗方案。     

CYP2C19基因多态性对PCI术后氯吡格雷药动学及药效学影响的临床评价

目的：探讨CYP2C19基因多态性对经皮冠状动脉介入（PCI）术后患者氯吡格雷血小板抑制率、羧酸氯吡格雷血药浓度以及主要不良心血管事件的影响。方法：入组符合纳入、排除标准患者51例,随机分为常规治疗组和个体化治疗组,将个体化治疗组根据CYP2C19基因型分为快代谢组、中间代谢组和慢代谢组,并调整抗血小板治疗方案。对入组患者进行为期一年的随访,统计分析各组患者血小板抑制率、羧酸氯吡格雷血药浓度及主要不良心血管事件发生情况。结果：术后第3个月,个体化治疗组血小板抑制率均值显著高于常规治疗组（P<0.05）;术后第6个月,快代谢组血小板抑制率均值显著高于中间代谢组（P<0.05）;术后第5天及第1,6,12个月中间代谢组患者羧酸氯吡格雷血药浓度均显著低于快代谢组（P<0.05）;各组间主要不良心血管事件发生率无明显差异（P>0.05）。结论：CYP2C19基因多态性对PCI术后接受氯吡格雷治疗患者的血小板抑制率和羧酸氯吡格雷血药浓度有一定程度的影响,CYP2C19基因检测可以用于指导调整氯吡格雷个体化抗血小板治疗方案,从而保障治疗效果,具有一定的临床指导价值。     

VKORC1-3673G>A、CYP2C9*3、CYP4F2 rs2108622和CYP2C19*2基因多态性对中国汉族房颤患者华法林维持剂量的影响

目的 探讨VKORC1-3673G>A、CYP2C9^*3、CYP4F2 rs2108622和CYP2C19^*2位点基因多态性对中国汉族房颤患者华法林维持剂量的影响。方法 收集107例服用华法林达维持剂量的汉族房颤患者的血样和临床相关资料,应用PCR-RFLP法检测VKORC1-3673G>A、CYP2C9^*3、CYP4F2 rs2108622和CYP2C19^*2基因型,采用独立样本t检验分析基因型与华法林维持剂量的相关性。多元线性回归建立给药模型,探讨基因多态性对华法林维持剂量的影响。结果 VKORC1-3673G>A、CYP2C9^*3、CYP4F2 rs2108622基因多态性和患者年龄、体质量能解释45.2%的华法林维持剂量差异。CYP2C19^*2基因多态性对本研究人群华法林维持剂量无影响。结论 VKORC1-3673G>A、CYP2C9^*3、CYP4F2 rs2108622基因多态性显著影响中国汉族房颤患者的华法林维持剂量。     

氯吡格雷与替格瑞洛对维吾尔族ACS患者不同CYP2C19基因代谢型血小板抑制率的比较

目的比较氯吡格雷与替格瑞洛对维吾尔族急性冠脉综合征(ACS)患者不同CYP2C19基因代谢型血小板抑制率的影响。方法选取2018年1-8月喀什地区第二人民医院收治的维吾尔族ACS住院患者120例为研究对象,根据治疗方法不同分为观察组(62例)和对照组(58例)。对照组采用阿司匹林100 mg/d联合氯吡格雷75 mg/d治疗;观察组给予阿司匹林100 mg/d联合替格瑞洛90 mg每天2次治疗,2组患者均采用PCR-RFLP法测定CYP2C19基因分型,观察2组12个月后不良心血管事件随访结果,2组用药后ACS患者血小板抑制率,比较2组不同CYP2C19基因多态性分型治疗后ACS患者血小板抑制率及不良心血管事件。结果观察组总心血管事件发生率低于对照组(P<0.05),但主要出血事件及次要出血事件在2组间无统计学差异(P>0.05),最小出血事件在观察组中发生率较高,但与对照组比较无统计学差异(P>0.05);2组不同CYP2C19基因多态性治疗前均无统计学意义(P>0.05),治疗1、6、12个月后观察组不同CYP2C19基因多态性血小板抑制率升高(P<0.01),且观察组不同CYP2C19基因多态性血小板抑制率明显高于对照组(P<0.01);2组3种代谢分型总心血管事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)。最小出血在中代谢型组、慢代谢型组发生率较高,但差异无统计学意义(P>0.05)。结论ACS患者使用替格瑞洛抗血小板聚集的疗效不受CYP2C19基因多态性的影响。     

CYP2C19*17 increases clopidogrel‐mediated platelet inhibition but does not alter the pharmacokinetics of the active metabolite of clopidogrel

The aim of the present study was to determine the impact of CYP2C19*17 on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the active metabolite of clopidogrel and the pharmacokinetics of proguanil. Thus, we conducted an open‐label two‐phase cross‐over study in 31 healthy male volunteers (11 CYP2C19*1/*1, 11 CYP2C19*1/*17 and nine CYP2C19*17/*17). In Phase A, the pharmacokinetics of the derivatized active metabolite of clopidogrel (CAMD) and platelet function were determined after administration of a single oral dose of 600 mg clopidogrel (Plavix; Sanofi‐Avensis, Horsholm, Denmark). In Phase B, the pharmacokinetics of proguanil and its metabolites cycloguanil and 4‐chlorphenylbiguanide (4‐CPB) were determined in 29 of 31 subjects after a single oral dose of 200 mg proguanil given as the combination drug Malarone (GlaxoSmithKline Pharma, Brondby, Denmark). Significant correlations were found between the area under the time–concentration curve (AUC_0–∞) of CAMD and both the absolute ADP‐induced P2Y₁₂ receptor‐activated platelet aggregation (r = ?0.60, P = 0.0007) and the percentage inhibition of aggregation (r = 0.59, P = 0.0009). In addition, the CYP2C19*17/*17 and CYP2C19*1/*17 genotype groups had significantly higher percentage inhibition of platelet aggregation compared with the CYP2C19*1/*1 subjects (geometric mean percentage inhibition of 84%, 73% and 63%, respectively; P = 0.014). Neither the absolute ADP‐induced P2Y₁₂ receptor‐activated platelet aggregation, exposure to CAMD nor the pharmacokinetic parameters of proguanil, cycloguanil and 4‐CPB exhibited any significant differences among the genotype groups. In conclusion, carriers of CYP2C19*17 exhibit higher percentage inhibition of platelet aggregation, but do not have significantly lower absolute P2Y₁₂ receptor‐activated platelet aggregation or higher exposure to the active metabolite after a single oral administration of 600 mg clopidogrel.     

Effect of <Emphasis Type="Italic">CYP3A5*3</Emphasis> genotype on the pharmacokinetics and antiplatelet effect of clopidogrel in healthy subjects

Objective Clopidogrel is activated by cytochrome P450 3A (CYP3A) to generate an active metabolite that inhibits adenosine diphosphate (ADP)-induced platelet aggregation through irreversible binding to the platelet P2Y12 receptor. The objective of this study was to assess the effect of the CYP3A5 genotype on the pharmacokinetics and antiplatelet effect of clopidogrel in healthy subjects. Methods Twenty-two healthy subjects (CYP3A5*1/*1, n = 6; CYP3A5*1/*3, n = 8; CYP3A5*3/*3, n = 8) were recruited. After the administration of a loading dose of 300 mg of clopidogrel followed by 75 mg once daily for 6 days, plasma concentrations of clopidogrel and SR26334, an inactive metabolite, were measured for 24 h. The antiplatelet effect of clopidogrel was also measured, by determining the inhibition of ADP-induced platelet aggregation for 168 h, according to CYP3A5 genotype. Results Mean plasma concentration profiles of clopidogrel and SR26334 were comparable between CYP3A5 genotype groups. In addition, the CYP3A5 genotype did not affect the pharmacokinetics of either clopidogrel or SR26334. CYP3A5 genotype also did not modulate the inhibitory effect of clopidogrel on platelet aggregation. Conclusion The CYP3A5*3 genotype plays a minor role in causing interindividual variability of the disposition of clopidogrel and its antiplatelet effect in humans.     

维生素D受体基因多态性对肾移植患者术后早期他克莫司浓度的影响

目的 研究维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)基因多态性对肾移植术后早期他克莫司浓度的影响。方法 以360例使用他克莫司联合霉酚酸类药物以及糖皮质激素三联抗排异方案的肾移植患者为研究对象,检测患者CYP3A5 (rs776746)、VDR(VDR ApaI rs7975232,VDR BsmI rs1544410,VDR FokI rs2228570和VDR TaqI rs731236)基因型,比较分析不同基因型患者肾移植术后7 d时他克莫司血药浓度(concentration,C)、剂量(dose,D)以及浓度剂量比(ratio of concentration to dose,C/D)的差异。结果 CYP3A5非表达组(GG型)患者他克莫司的C和C/D均显著高于CYP3A5表达组(AA和AG型)(P<0.05)。以CYP3A5基因型进行分层后,在CYP3A5非表达组中VDR ApaI rs7975232 AA型患者C/D显著低于AC和CC型患者(P<0.05),然而在CYP3A5表达组中VDR ApaI rs7975232各基因型的C和C/D差异无统计学意义。此外,无论在CYP3A5表达组还是非表达组中,VDR BsmI rs1544410,VDR TaqI rs731236及VDR FokI rs2228570各基因型之间他克莫司的C、D和C/D差异均无统计学意义。结论 VDR ApaI rs7975232基因多态性与CYP3A5非表达组肾移植患者早期他克莫司血药浓度具有相关性,该基因型检测可能有助于指导肾移植患者他克莫司个体化用药。     

基于CYP2C19基因多态性探究氯吡格雷联合依达拉奉对急性脑梗死患者神经功能的影响

目的 基于CYP2C19基因多态性探究氯吡格雷联合依达拉奉对急性脑梗死患者神经功能的影响.方法 通过真实世界研究方法,于2019年1月—2020年7月在东莞市人民医院收集氯吡格雷联合依达拉奉注射液治疗的急性脑梗死患者.采用实时荧光定量PCR法检测患者的CYP2C19基因型,根据基因型将患者分为快代谢型组、中间代谢型组和...     

Inhibition of ADP-induced platelet aggregation by clopidogrel is related to CYP2C19 genetic polymorphisms

1. Clopidogrel is one of the most important antithrombotic drugs but has different efficacies in different populations. The aim of the present study was to evaluate the contribution of CYP2C19 genetic polymorphisms to the inhibition of ADP-induced platelet aggregation by clopidogrel in healthy Chinese volunteers. 2. Eighteen healthy male volunteers (six CYP2C19*1/CYP2C19*1, six CYP2C19*1/CYP2C19*2and*3 and six CYP2C19*2/CYP2C19*2and*3) were enrolled in the study. Each subject took 300 mg clopidogrel on the first day and then 75 mg once daily for 2 consecutive days. Blood samples were taken to measure ADP-induced platelet aggregation at baseline and 4, 24 and 72 h after administration of the first dose of clopidogrel. 3. There were significant decrease in 2 and 5 micromol/L ADP-induced platelet aggregation at 4, 24 and 72 h after clopidogrel among the three CYP2C19 genotypes compared with baseline (P < 0.001). The change in 5 micromol/L ADP-induced platelet aggregation in subjects with the CYP2C19*1/CYP2C19*1 genotype was greater than that in subjects with the CYP2C19*2/CYP2C19*2and*3 genotype at 4 h (49.0 +/- 15.5 vs 29.7 +/- 17.4%, respectively; P = 0.029), 24 h (48.7 +/- 20.5 vs 25.0 +/- 17.6%, respectively; P = 0.035) and 72 h (45.5 +/- 15.2 vs 26.5 +/- 15.8%, respectively; P = 0.030) after clopidogrel administration. 4. In conclusion, CYP2C19*2 and CYP2C19*3 genetic polymorphisms reduced clopidogrel inhibition of ADP-induced platelet aggregation, with the degree of inhition dependent on the genetic polymorphism present.