基因检测与分子靶向药物的疗效预测和预后判断的关系

药物基因组学的蓬勃兴起为肿瘤的个体化治疗带来了新的契机,虽然获得了丰硕的成果,但人们已经不能满足于肿瘤分子靶向药物的治疗现状.诸如表皮生长因子受体(EGFR)、K-ras、Her-2、PI3K、BRAF、c-kit等靶向药物疗效预测和预后因子的基因检测,成为了指导“个体化”肿瘤靶向治疗的关键.文章就当前上述基因检测应用的现状和进展作一综述,浅论基因检测与分子靶向治疗疗效的预测和预后的关系.     

非小细胞肺癌EGFR靶向治疗和继发耐药机制的研究进展

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常见的肺癌亚型,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)小分子靶向药物治疗显著地改善了晚期患者的总生存期(overall survival,OS)和生存质量,但几乎所有患者在接受治疗后均出现继发耐药。继发耐药的分子机制虽然取得了一定进展但尚未完全明确。本文结合最新文献阐述了该领域的最新研究进展,包括最新EGFR基因酪氨酸激酶(tyrosine-kinase inhibitor,TKI)域突变的研究、靶向药物的研发和临床试验结果、继发耐药的各种分子机制以及潜在克服耐药的新药物和治疗策略。对于接受EGFR小分子靶向药物治疗出现继发耐药的患者,亟需通过更加全面的分子分型检测明确耐药的分子机制,才能实现个体化治疗。      

抗表皮生长因子受体和抗血管内皮生长因子药物在非小细胞肺癌治疗中的作用

采用以铂类药物为基础联合细胞毒性药物作为非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)的标准化一线治疗的疗效已达到相应的平台.作用于特定通路的新型分子靶向药物逐渐成为治疗NSCLC的有效药物;某些药物的Ⅲ期试验已取得阳性结果.值得注意的是,有研究证实,采用抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抗体贝伐珠单抗抑制VEGF通路,以及采用表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的小分子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼或单克隆抗体(西妥昔单抗)靶向作用于EGFR通路作为一线或二线治疗方案,均可延长晚期肺癌患者的生存期.可导致肿瘤细胞存活和增殖的信号处理过程不同,为靶向作用于多种信号通路为有效的抗癌治疗策略提供了依据.因此,分子靶向药物的合理联用可能达到更好的临床疗效,并可成为对标准化疗耐药或不能耐受标准化疗的患者的可替代的治疗选择.目前的挑战在于明确应探寻哪些分子实体,以及它们的最佳联合方案.本综述旨在探讨贝伐珠单抗联合厄洛替尼抑制血管生成和EGFR信号作为治疗NSCLC的有效的非化疗方案的潜在临床疗效.其它可阻滞EGFR和血管生成通路以及互补信号通路的新型药物的联合具有独特的作用机制和较轻的毒副作用,有可能为晚期NSCLC患者的个体化治疗选择提供更多的治疗方案.     

与晚期结直肠癌EGFR单克隆抗体靶向药物选择相关的分子标志物

对于转移性结直肠癌而言,如何在标准化疗的基础上进行个体化靶向治疗是目前关注的热点。KRAS基因突变被认为是转移性结直肠癌对抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)单克隆抗体(anti-EGFR monoclonal antibody,anti-EGFR)靶向治疗反应不佳的独立预测因素。35%～45%的转移性结直肠癌患者存在KRAS基因的突变,且对anti-EGFR治疗抵抗;同时只有50%的野生型KRAS患者对anti-EGFR治疗有效,提示EGFR下游信号通路其他分子的激活和变异可能影响了其治疗反应。EGFR依赖的2条主要信号通路RAS-RAF-MAPK和PI3K-PTEN-AKT均与anti-EGFR治疗失败有关。EGFR基因拷贝数(gene copy number,GCN)增加与结肠癌anti-EGFR的疗效相关,但EGFR GCN增加并不意味着EGFR蛋白表达增加,且EGFR表达与anti-EGFR疗效无相关性。在野生型KRAS转移性结直肠癌患者中增加对BRAF和PIK3CA基因突变以及PTEN基因表达缺失的检测可能有助于筛选anti-EGFR抵抗患者。本研究对近年来转移性结直肠癌研究中所涉及的疗效预测和预后分子标志物进行综述,以进一步指导转移性结直肠癌的个体化分子靶向治疗。     

非小细胞肺癌脑转移治疗进展

非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的治疗方法包括激素、抗惊厥药物治疗、手术、放疗、化疗.近年来分子靶向治疗如表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)成为NSCLC脑转移的新的治疗选择.     

KRAS基因突变检测与结直肠癌分子靶向治疗的研究进展

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一,其治疗一直是国内外学者研究的重要方向。随着靶向治疗药物表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂西妥昔单抗的问世,结直肠癌的治疗进入了靶向治疗时代。近年来,多项临床研究表明:KRAS基因突变状态与转移性结直肠癌抗EGFR单抗治疗的疗效密切相关。许多国家已经将KRAS基因突变作为是否选择EGFR抑制剂治疗的必检指标。如何快速准确地检测KRAS基因突变,对个体化治疗显得尤为重要。     

基于基因检测的非小细胞肺癌个体化治疗的研究进展

近年来个体化治疗理念在肿瘤领域已被广泛接受,基因检测和个体化治疗方案制定是实施个体化治疗的重要步骤。在肿瘤个体化治疗领域中,非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer,NSCLC）的靶标基因研究最为深入和广泛。在早期NSCLC中靶标基因的相关研究主要集中在术后辅助治疗效果预测、生存预测及复发预测等方面,相关的靶标检测目前尚未进入临床应用;在晚期NSCLC中,主要集中在化疗和靶向治疗药物疗效预测等方面,部分相关的靶标基因检测已应用于NSCLC的临床治疗和预后。目前,研究较为深入的化疗疗效相关靶标主要包括 ERCC1、RRM1、TUBB3、STMN1、ERCC2和XRCC1等基因;靶向药物疗效相关靶标主要包括 EGFR、ALK、Ros1、K-Ras、BRAF、PI3-KCA、HER2和MET 等基因。靶标基因检测能够识别NSCLC患者的个体差异,预测早期NSCLC患者的术后复发、生存及其对辅助治疗的获益情况,可为晚期NSCLC患者的药物选择及治疗方案的制定提供直观、科学的依据。     

187例非小细胞肺癌中EGFR基因突变和扩增的检测及其临床意义

背景与目的 现有的研究表明表皮生长因子受体(EGFR)相关信号通路在肺癌的发生和发展中起重要作用.EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是目前针对EGFR治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的重要分子靶向药物.EGFR的不同存在状态(基因突变和基因扩增)与TKIs的疗效相关.本研究旨在探讨非小细胞肺癌患者中EGFR的存在状态及其临床意义,从而为肺癌病人"个体化分子治疗"提供依据.方法 研究对象为187例NSCLC病例.用Real-time PCR技术检测EGFR基因19、21外显子的突变状态;用荧光原位杂交(FISH)技术检测EGFR基因的扩增情况,并进一步分析EGFR基因的突变和扩增与患者临床病理生理特征的关系.结果 :FISH结果显示,47.6%(98/187)的肺癌患者存在EGFR基因的扩增,而EGFR基因的扩增与患者的年龄、性别、组织学类型、吸烟状态及是否存在转移无关(P>0.05);Real-time PCR结果显示:20.3%(38/187)的肺癌患者存在EGFR外显子19、21的突变.EGFR基因突变率在女性(32.3%vs14.4%男性)、腺癌(35.5%vs9.9%非腺癌)、不吸烟(38.2%vs10.1%吸烟)患者中明显高(P<0.05).EGFR基因扩增与基因突变之间具有一定的相关性,在早期肺癌、腺癌及非吸烟的女性患者中,EGFR基因外显子突变常同时伴有EGFR基因的扩增.有EGFR基因突变或/和基因扩增的患者生存期均高于无EGFR基因异常者,但是没有统计学差异(P>0.05).有EGFR基因突变的患者易对TKIs治疗有效.结论 EGFR基因突变率在不同的NSCLC患者中不同,其中,在女性、腺癌和不吸烟患者中突变率高;层GFR基因扩增与患者的性别、组织类型、吸烟状态等临床特征无明显关系,与患者预后的相关性有待进一步研究.     

肿瘤的基因靶向检测和治疗

 随着分子靶向药物和个体化治疗的研发和临床使用,肿瘤的基因靶向检测和治疗已成为肿瘤治疗的热点。尤其是针对表皮生长因子受体（EGFR）信号通路相关基因、DNA复制相关基因、纺锤体形成相关基因、细胞代谢过程相关基因等分子靶向检测和治疗,靶点分子的基因多态性决定了靶向药物治疗的有效性。     

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制研究进展

晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的一线治疗正由传统的化疗向分子靶向治疗发展.根据肿瘤组织癌变驱动基因的改变,选择相应的靶向药物已成为晚期NSCLC一线治疗的发展方向.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)目前已广泛用于NSCLC的治疗,其中女性、不吸烟、东亚人种及EGFR突变患者经EGFR-TKI治疗效果较好.IPASS、NEJ002、WJTOG3405、EURTAC等研究已证实EGFR-TKI 一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化疗,患者有明显的缓解率(response rate,RR)和无进展生存期(progress free survival,PFS)获益1].同时,OPTIMAL研究显示,厄洛替尼与吉西他滨/卡铂分别应用于EGFR突变的晚期NSCLC患者,厄洛替尼组总缓解率更高、无进展生存期更长、生活质量更好[2].     

Role of the Pulmonologist in Ordering Post-Procedure Molecular Markers in Non–Small-Cell Lung Cancer: Implications for Personalized Medicine

In the growing era of personalized medicine for the treatment of non–small-cell lung cancer (NSCLC), it is becoming increasingly important that sufficient quality and quantity of tumor tissue are available for morphologic diagnosis and molecular analysis. As new treatment options emerge that might require more frequent and possibly higher volume biopsies, the role of the pulmonologist will expand, and it will be important for pulmonologists to work within a multidisciplinary team to provide optimal therapeutic management for patients with NSCLC. In this review, we discuss the rationale for individualized treatment decisions for patients with NSCLC, molecular pathways and specific molecular predictors relevant to personalized NSCLC therapy, assay technologies for molecular marker analysis, and specifics regarding tumor specimen selection, acquisition, and handling. Moreover, we briefly address issues regarding racial and socioeconomic disparities as they relate to molecular testing and treatment decisions, and cost considerations for molecular testing and targeted therapies in NSCLC. We also propose a model for an institution-based multidisciplinary team, including oncologists, pathologists, pulmonologists, interventional radiologists, and thoracic surgeons, to ensure adequate material is available for cytological and histological studies and to standardize methods of tumor specimen handling and processing in an effort to provide beneficial, individualized therapy for patients with NSCLC.     

非小细胞肺癌辅助靶向治疗进展

目前术后Ⅱ~ⅢA期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者推荐进行术后辅助化疗,但在带来生存获益的同时,化疗毒性难以忽视,寻找新的高效、低毒、个体化治疗方案迫在眉睫。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）依靠其高效低毒的特点,目前在晚期非小细胞肺癌得到广泛应用,为了探索更加有效的治疗模式,国内外学者进行了大量的尝试,试图将靶向治疗延伸到术后辅助治疗的范畴。以期真正指导临床实践,使非小细胞肺癌患者术后能够从靶向治疗获益,提高术后生存率。      

Maintenance therapy in nonsmall‐cell lung cancer

Systemic chemotherapy with platinum‐based regimens provides modest improvements in survival and quality of life for patients with advanced‐stage nonsmall‐cell lung cancer (NSCLC). Extended first‐line chemotherapy with combination regimens for more than 4 to 6 cycles is not recommended because of cumulative toxicities and lack of proven advantage in survival with the increased duration of therapy. The early use of an anticancer agent as maintenance therapy after disease stabilization or maximal response with platinum‐based regimens is, therefore, being recognized as a new treatment paradigm in NSCLC. Maintenance therapy can extend first‐line treatment and provide an acceptable balance between efficacy and toxicity. The essential prerequisites for maintenance therapy include good tolerability, ability to administer extended cycles of therapy without cumulative toxicity, and an increase in the duration of progression‐free survival. Pemetrexed has recently been shown to improve the median PFS in the maintenance setting. Molecularly targeted therapies with cytostatic properties and documented tolerability also have the potential to be effective as maintenance therapy to maintain tumor regression after an initial response to chemotherapy. Consequently, the role of erlotinib and other molecular targeted agents in this treatment setting is under active investigation in ongoing phase 3 trials. This could potentially establish a new standard on the clinical utility of molecular targeted agents as maintenance therapy for patients with advanced‐stage NSCLC. Cancer 2009. © 2009 American Cancer Society.     

晚期非小细胞肺癌ALK融合基因及其他少见驱动基因阳性靶向治疗进展

靶向治疗是驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌重要的治疗手段之一,这个领域的治疗进展日新月异,包括新靶点的发现,新药物的问世以及靶向联合治疗方案的应用等,同时研究人员也深入地研究了各种靶向药物原发或获得性耐药机制。本综述旨在总结间变淋巴瘤激酶融合基因（anaplastic lymphoma kinase, ALK）及其他少见驱动基因阳性的非小细胞肺癌靶向治疗的新进展。     

The role of molecular analyses in the era of personalized therapy for advanced NSCLC

Platinum-based doublet chemotherapy is the traditional treatment of choice for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC); however, the efficacy of these regimens has reached a plateau. Increasing evidence demonstrates that patients with sensitizing mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) experience improved progression-free survival and response rates with first-line gefitinib or erlotinib therapy relative to traditional platinum-based chemotherapy, while patients with EGFR-mutation negative tumors gain greater benefit from platinum-based chemotherapy. These results highlight the importance of molecular testing prior to the initiation of first-line therapy for advanced NSCLC. Routine molecular testing of tumor samples represents an important paradigm shift in NSCLC therapy and would allow for individualized therapy in specific subsets of patients. As these and other advances in personalized treatment are integrated into everyday clinical practice, pulmonologists will play a vital role in ensuring that tumor samples of adequate quality and quantity are collected in order to perform appropriate molecular analyses to guide treatment decisions. This article provides an overview of clinical trial data supporting molecular analysis of NSCLC, describes specimen acquisition and testing methods currently in use, and discusses future directions of personalized therapy for patients with NSCLC.     

非小细胞肺癌分子预测标志物

药物基因组学和肿瘤分子生物学研究提示非小细胞肺癌(NSCLC)治疗疗效差异与肿瘤分子标志物关系密切;现有研究认为切除修复交叉互补基因1(ERCC1)、核苷酸还原酶(RRM1)、胸苷合成酶(TS)、β-微管蛋白Ⅲ(β-tubulin Ⅲ)、DNA错配修复基因(hMLH1、hMSH2)、乳腺癌易感基因(BRCA1)、K-r...     

驱动基因突变非小细胞肺癌免疫治疗的研究进展

随着肺癌靶点的发现和药物研发,靶向治疗改善了驱动基因突变非小细胞肺癌(NSCLC)的临床预后。同时,免疫检查点抑制剂在驱动基因阴性NSCLC中也取得了良好的疗效。虽然部分驱动基因突变患者从对应靶向治疗中明显获益,但对免疫治疗反应欠佳。在大部分免疫治疗临床研究和日常实践中,EGFR/ALK等驱动基因突变阳性的NSCLC患者也被排除在外,或者仅占少数。免疫治疗如何应用于驱动基因突变患者,以及如何在靶向治疗、化疗及免疫治疗中选择最佳治疗方案,制定最优治疗策略,对改善晚期驱动基因突变NSCLC患者预后至关重要。本文对不同基因突变肿瘤免疫微环境的特点及免疫治疗在不同基因突变的NSCLC患者中的应用进行简要综述。     

Clinicopathologic Features and Molecular Biomarkers as Predictors of Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutation in Non-Small Cell Lung Cancer Patients

Lung cancer ranks first in the incidence and mortality of cancer in the world, of which more than 80% are non-small cell lung cancer (NSCLC). The majority of NSCLC patients are in stage IIIB~IV when they are admitted to hospital and have no opportunity for surgery. Compared with traditional chemotherapy, specific targeted therapy has a higher selectivity and fewer adverse reactions, providing a new treatment direction for advanced NSCLC patients. Tyrosine kinase inhibitors of epidermal growth factor receptor (EGFR-TKIs) are the widely used targeted therapy for NSCLC patients. Their efficacy and prognosis are closely related to the mutation status of the EGFR gene. Clinically, detecting EGFR gene mutation is often limited by difficulty obtaining tissue specimens, limited detecting technology, and economic conditions, so it is of great clinical significance to find indicators to predict EGFR gene mutation status. Clinicopathological characteristics, tumor markers, liquid biopsy, and other predictors are less invasive, economical, and easier to obtain. They can be monitored in real-time, which is supposed to predict EGFR mutation status and provide guidance for the accurate, individualized diagnosis and therapy of NSCLC patients. This article reviewed the correlation between the clinical indicators and EGFR gene mutation status in NSCLC patients.     

非小细胞肺癌患者外周血中表皮生长因子受体突变检测的研究进展

 非小细胞肺癌（NSCLC）治疗手段以手术、化疗、放疗和靶向治疗为主。随着靶向治疗研究的进展,发现有表皮生长因子受体（EGFR）突变者接受小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗效果佳,进行这类药物治疗前的筛选是个体化治疗的前提,目前以组织标本基因检测为金标准。但是进展期患者肿瘤组织难以获得,外周血中游离DNA的EGFR突变检测便成为一种选择。文章综述了国内外研究者在外周血（血清、血浆）中进行EGFR 外显子19／21（exon19／21）及耐药基因外显子20的T790M突变（exon20 T790M）检测的情况与进展。     

ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗耐药机制及治疗管理的研究进展

目前，肺癌仍是世界上最常见的恶性肿瘤，位居癌症死亡原因的第1位，随着靶向治疗的发展，死亡率已显著降低。间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）作为对治疗有显著反应的非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）基因型，发展至今已有三代针对其靶位的间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors，ALK-TKIs），新一代的ALK-TKIs比上一代具有更为广泛的作用位点覆盖范围及更强的药物组织穿透能力。发展前路可观，但仍无法规避耐药问题，随着多种ALK抑制剂应用及联合治疗的选择增多，新的耐药后突变、复合突变以及其他多种耐药机制已逐渐被关注。与此同时，相关早期诊断及预后标志物也被发掘证实。NSCLC耐药机制及检测手段在不断更新，治疗以基于基因依赖性的个体化治疗为主，以期通过对多种耐药方式的介入，使得NSCLC逐渐转变为慢性病。本文归纳介绍了ALK抑制剂应用于NSCLC的现状及耐药机制，耐药后治疗策略及诊断和预后标志物的进展，旨在为ALK阳性NSCLC的诊治及耐药后管理策略提供参考依据。