SDF-1/CXCR4信号通路在骨性关节炎病理进程中的作用*

背景：骨性关节炎的发病机制错综复杂,其预防与治疗是当今医学界的难题之一,与其相关的信号通路的研究已成为国内外研究的热点,其靶向治疗有望成为攻克骨性关节炎的关键。 目的：总结SDF-1/CXCR4信号通路在诸多疾病尤其是在骨性关节炎发病中的作用,为骨性关节炎的靶向治疗提供科学依据。 方法：应用计算机检索PubMed和CBM数据库中2008-09/2010-07发表的相关文献。以主题检索为主要检索方法,结合限定检索等方法,以“SDF-1/CXCR4信号通路、骨性关节炎”和“SDF-1/CXC4 signaling pathway, osteoarthritis”为中英文检索词,选择与骨性关节炎SDF-1/CXCR4信号通路有关的文献,排除内容陈旧、重复的文章。 结果与结论：共检索到2 147篇文章,按纳入和排除标准对文献进行筛选,保留32篇文章进行综述。目前,SDF-1/CXCR4信号通路在诸多疾病的发生发展过程中具有重要作用,已成为目前世界医学的研究热点之一。有研究表明,SDF-1/CXCR4信号通路可能在骨性关节炎的发病中具有重要作用,而对该信号通路的干预可能成为预防与治疗骨性关节炎的靶点,有望成为今后骨性关节炎防治方面研究的热点。     

HIF-1α与SDF-1α/CXCR4在星形胶质细胞缺氧应激过程中的调控机制与作用

目的探讨星形胶质细胞缺氧模型中缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)与基质衍生因子-1α/趋化因子受体(stromal cell derived factor 1α/chemokine receptor 4、SDF-1α/CXCR4)通路在缺氧应激过程中的调控机制与作用。方法原代培养SD大鼠星形胶质细胞并构建缺氧模型,采用不同浓度梯度与时间CoCl2处理后,使用RT-PCR检测缺氧前后HIF-1α和SDF-1α的mRNA表达情况,并采用ELISA的方法检测SDF-1α的分泌情况。针对HIF-1α基因序列设计siRNA,诱导星形胶质细胞缺氧模型内HIF-1α基因沉默并检测HIF-1α、SDF-1α的mRNA表达情况与SDF-1α的分泌水平的变化情况。结果研究显示星形胶质细胞在CoCl2模拟的缺氧环境下HIF-1α和SDF-1αmRNA表达的水平均上调。另一方面,沉默HIF-1α基因的星形胶质细胞在缺氧环境中SDF-1α的表达水平无显著性升高。结论缺氧刺激上调星形胶质细胞SDF-1α的表达是通过上调HIF-1α表达介导的。HIF-1α与SDF-1α/CXCR4之间可能存在调控关系。     

CXCR4在胶质瘤诱导血管生成中的作用

目的 研究CXCR4在人脑胶质瘤中的表达及其与肿瘤恶性程度、微血管密度(MVD)之间的关系,进一步探讨CXCR4在胶质瘤血管生成中的作用及CXCR4作为抗肿瘤靶点的可能性.方法 收集河南省人民医院神经外科自2009年9月至2011年9月手术切除的人脑胶质瘤标本41例,其中低度恶性胶质瘤(Ⅰ～Ⅱ级)18例,高度恶性胶质瘤(Ⅲ～IV级)23例.另外取行内减压术的脑外伤患者的新鲜脑组织10例作为对照.免疫组织化学染色检测标本CXCR4和CD34的表达,实时荧光定量PCR检测标本CXCR4mRNA的表达.结果 免疫组化染色结果显示对照组CXCR4表达阴性,脑胶质瘤组织CXCR4表达阳性28例(68.29％),脑胶质瘤组织MVD的表达高于对照组,且高度恶性胶质瘤组CXCR4表达阳性率、MVD的表达均高于低度恶性胶质瘤组,差异有统计学意义(P＜0.05);CXCR4表达阳性组MVD(42.51±6.99)明显高于CXCR4表达阴性组(25.98±4.99),差异有统计学意义(P＜0.05);高度恶性胶质瘤组CXCR4mRNA的表达量(5.19±1.43)高于低度恶性胶质瘤组(2.28±0.71),差异有统计学意义(P＜0.05).结论 CXCR4在胶质瘤血管生成中发挥重要的作用,有可能成为胶质瘤抗血管生成治疗的新靶点.     

舒芬太尼调节SDF-1/CXCR4信号通路对急性脑梗死大鼠的神经保护作用研究

目的 探究舒芬太尼调节基质细胞衍生因子-1/CXC型趋化因子受体4(SDF-1/CXCR4)轴对急性脑梗死(ACI)大鼠的神经保护作用。方法 将SD大鼠分为空白组、ACI组、舒芬太尼低剂量组(10 ng·kg^-1)、舒芬太尼高剂量组(30 ng·kg^-1)、丁苯酞组(30 mg·kg^-1)、AMD3100 (SDF-1/CXCR4通路拮抗剂)组(2.5 mg·kg^-1)、舒芬太尼高剂量+AMD3100组(30 ng·kg^-1舒芬太尼+2.5 mg·kg^-1AMD3100),每组15只:除空白组外,其余各组大鼠采用中动脉闭塞(MCAO)法复制ACI大鼠模型:建模成功后次日给予相应药物处理,每天1次,持续7d,空白组、ACI组给予等体积生理盐水:改良神经功能缺损评分测定大鼠神经功能缺损情况;TCC染色测定大鼠脑梗死面积;苏木精-伊红染色观察大鼠海马组织病理变化;TUNEL染色检测大鼠神经元凋亡;Western blot法测定大鼠海马组织SDF-1、CXCR4及...     

SDF-1/CXCR4生物学轴与颅内转移瘤相关性的研究进展

趋化因SDF-1（CXCL12）与其特异性受体CXCR4构成的CXCL12/CXCR4生物学轴在神经系统转移瘤细胞的生长、迁移中起到重要的作用,对这一特殊生物学轴的研究可以为肿瘤转移的防治提供新的思路。本文将对CXCL12/CXCR4生物学轴与脑转移瘤发生发展关系的研究现状,做一综述。     

VEGF、SDF-1对神经干细胞迁移作用的研究

目的观察在相同时间内不同浓度的血管内皮生长因子(VEGF)、细胞基质衍生因子-1(SDF-1)及两者协同作用下对急性脑卒中(ACI)后神经干细胞迁移的影响。方法提取新生72h的SD大鼠的海马组织中的神经干细胞(NSCs)进行传代培养,取传3代NSCs并测定特异性标志物Nestin蛋白表达;观察在12h内不同浓度VEGF、SDF-1及两者协同下对NSCs迁移的作用。结果不同浓度10μg·L~(-1)、50μg·L~(-1)、100μg·L~(-1)、500μg·L~(-1)、1000μg·L~(-1)的SDF-1与空白对照组之间的差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组0μg·L~(-1)相比,25μg·L~(-1)、50μg·L~(-1)、100μg·L~(-1)的VEGF能使NSCs产生显著的趋化迁移效应(P<0.05),然而5μg·L~(-1)的VEGF却不能显著诱导NSCs迁移(P> 0.05)。SDF-1组、VEGF组和VEGF+SDF-1组的差异有统计学意义(P<0.05);VEGF+SDF-1组的迁移细胞数目与SDF-1组和VEGF组相比增多,差异有统计学意义(P<0.05)。结论在相同时间内SDF-1和VEGF在一定范围内可趋化诱导NSCs迁移,并且两者具有协同作用。     

氯化钴预处理对全脑缺血再灌注大鼠SDF-1α/CXCR4的表达及对细胞凋亡的影响

目的通过观察缺血再灌注后大鼠海马区SDF-1α/CXCR4表达的变化,观察细胞凋亡探讨缺血缺氧环境中SDF-1α/CXCR4生物轴的脑保护作用及氯化钴预处理的影响。方法将130只成年雄性SD大鼠随机分为正常对照组(n=5)、假手术组(n=5)、模型组(脑缺血组,n=60)、干预组(氯化钴组,n=60)。按缺血后再灌注时间不同分为再灌注2 h、6 h、12 h、24 h、48 h、72 h 6个亚组。采用四血管阻断法制备大鼠全脑缺血再灌注模型,通过免疫组化法观察脑缺血后再灌注各个时间点海马区SDF-1α及CXCR4的表达变化,TUNEL法观察各组不同时间点细胞凋亡的差异。结果免疫组化:模型组及干预组SDF-1α、CXCR4的阳性表达均高于假手术组,模型组于脑缺血再灌注6 h海马区SDF-1α、CXCR4阳性细胞表达明显增加,48 h表达至各时间点最高水平,随后表达逐渐减少,72 h仍有阳性表达。干预组各时间点海马区SDF-1α、CXCR4的阳性细胞表达均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。TUNEL:与模型组比较,干预组凋亡指数低于模型组(P<0.05)。结论氯化钴可能通过上调SDF-1α、CXCR4的表达,诱导脑缺氧耐受,促进干细胞向缺血组织迁移,间接发挥脑保护作用。     

脑胶质瘤趋化因子受体CXCR4表达的临床意义

目的探讨CXCR4表达与人脑胶质瘤分级、血管生成和预后的相关性。方法采用免疫组织化学SABC法检测48例胶质瘤组织中CXCR4、CD34的表达。结果32例CXCR4呈阳性表达，占66．7％；不同病理分级（WHO Ⅰ～Ⅳ级）各组CXCR4表达有显著性差异（χ^2=4．875，P〈0．05）；生存期3年以上组与3年以下组间有显著性差异（χ^2=7．356，P〈0．05）；CXCR4的表达与微血管密度（MVD）密切相关（r=0．674，P〈0．01）。结论CXCR4表达异常在胶质瘤发生中具有重要作用；CXCR4与肿瘤的病理分级、病人预后密切相关．并可能参与胶质瘤血管内皮细胞的生成．     

酮体在缺血性脑卒中中的神经保护作用

缺血性脑卒中是脑血管病最常见的类型,严重影响人类健康和生命,目前缺乏有效的治疗手段。酮体(KB)通常在禁食状态或高脂饮食中通过脂肪酸氧化而产生,是营养缺乏状态下大脑的重要燃料来源。它已用于临床抗难治性癫痫的治疗,其安全性和有效性已得到国际公认。近年来发现酮体可能通过抗氧化应激、调节炎症反应、增加脑血流量、改善能量代谢、抑制胶质细胞增生等方面对缺血性脑卒中进行保护作用,为开发缺血性脑卒中的治疗、寻找其治疗靶点提供理论基础。     

TRPV4在中枢神经系统中的作用研究进展

瞬时感受器电位离子通道香草素受体4(TRPV4),也称香草素受体相关的渗透激活通道(VR-OAC)、OTRPC4、TRP12或VRL-2,最初被描述为Ca~(2+)可渗透性的非选择性阳离子通道。TRPV4是在中枢神经系统(CNS)和外周的细胞中广泛表达的受体。TRPV4的重要性在于其在许多重要的生理活动发挥着至关重要的作用,缺失或功能异常与各种疾病有关。TRPV4参与维持体内平衡,作为一个渗透压感受器和温度感受器,在各种病理条件下会发生上调。本文主要综述了这个离子通道的已知特性,主要包括其结构、表达及其在维持CNS的体内平衡和疾病中的重要作用,尤其是在缺血、癫痫和神经源性炎症中的作用。     

免疫源性IL-1在神经免疫调节网络传入通路中的作用

目的 阐明免疫活性细胞表达的功能信号IL-1在神经免疫调节网络信号传导过程中的作用.方法 应用双向电泳分离联合基质辅助激光解析电离-飞行时间-质谱技术,分析实验大鼠外周血清中神经免疫功能相关差异组分的氨基酸组成.结果 2D电泳在相对分子质量(Mr)约18 000、PI约5.0位置观察到1个与IL-1物理性质相似的特异性差异表达点;MALDI质谱检测、肽质量指纹图谱分析在相关数据库检索结果中报告了18个来源的19个相关肽段序列,共247个氨基酸,但相关结果不能满足任何已知物质的氨基酸序列排序要求.结论 实验否定了免疫活性细胞释放到血液中的IL-1参与神经免疫调节网络功能的可能;是否存在网络神经元多极换元换能后间接活化中枢脑区功能的可能,还有待进一步实验研究.     

Notch信号通路在神经干细胞发生中的作用

Notch基因首先由Metz等发现,后因证实该基因功能缺失的果蝇其翅膀边缘会造成一些缺刻表型而得名.研究表明,Notch是一个高度保守的信号通路,广泛表达于无脊椎动物和哺乳动物等多个物种,在多种器官及细胞的发育过程中作为主要的仲裁信号通路决定细胞的命运,并且通过细胞间相互作用的方式精确地调节着细胞的生长、分化及凋亡[1].     

Notch信号通路在神经干细胞发生中的作用

Notch基因首先由Metz等发现,后因证实该基因功能缺失的果蝇其翅膀边缘会造成一些缺刻表型而得名.研究表明,Notch是一个高度保守的信号通路,广泛表达于无脊椎动物和哺乳动物等多个物种,在多种器官及细胞的发育过程中作为主要的仲裁信号通路决定细胞的命运,并且通过细胞间相互作用的方式精确地调节着细胞的生长、分化及凋亡[1].     

血清SDF-1、Ang-1与急性缺血性脑卒中预后的关系及其预测价值

目的 探讨急性缺血性脑卒中(AIS)患者血清基质细胞衍生因子-1(SDF-1)、血管生成素-1(Ang-1)水平变化的临床意义。方法 选取2017年2月-2019年2月本院收治的AIS患者107例作为观察组,并根据mRS评分将观察组分为预后良好组(n=72, mRS评分≤2分)和预后不良组(n=35, mRS评分>2分); 另选取同期来本院行体检的健康志愿者50例为对照组; 比较对照组、观察组不同预后的血清SDF-1、Ang-1水平的动态变化; 采用多元 Logistic回归分析预后的影响因素; 采用ROC曲线评估SDF-1、Ang-1水平对患者预后的预测价值。结果 与对照组比较,观察组入院第1、7、14、21 d的SDF-1、Ang-1水平均存在一定的波动性变化(P<0.05)。预后良好组入院第1、7、14、21 d的SDF-1水平低于预后不良组,Ang-1水平高于预后不良组(P<0.05)。单因素分析显示,房颤、大面积脑梗死、血尿酸、血肌酐、血浆脑钠肽水平、NIHSS评分与AIS预后有关(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示,血清SDF-1水平升高、Ang-1水平降低、大面积脑梗死、房颤、血浆脑钠肽水平≥280 ng/L、NIHSS评分≥13分是AIS预后的独立危险因素(P<0.05)。ROC分析显示,SDF-1、Ang-1水平用于预测AIS患者预后的AUC、敏感度、特异度均高于0.7,二者联合检测的敏感度和特异度分别为0.857(30/35),0.819(59/72),均高于两指标单独检测。结论 AIS患者血清SDF-1、Ang-1水平呈异常波动,且其表达水平与患者的预后密切相关,二者联合检测对患者预后有较高的预测价值     

趋化因子CXCL12和其受体CXCR4在神经系统肿瘤中的研究进展

趋化因子CXCLl2和其受体CXCR4广泛存在于正常组织中,存神经系统胚胎发育等方面发挥重要的生理作用.CXCLl2和CXCR4与神经系统肿瘤细胞的转移、增殖、信号系统激活密切相关.基于体外试验及动物模型的研究提示,特异性拮抗CXCLl2和CXCR4,有町能成为神经系统肿瘤靶向治疗的有效途径.     

硫胺素对MPTP致成年小鼠脑室管膜下区神经发生受损的保护作用

目的：探讨硫胺素对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的急性帕金森病（PD）小鼠模型脑室管膜下区（SVZ）神经发生的保护作用。方法：给予C57BL小鼠腹腔注射MPTP,1 d内连续4次,每次注射间隔2 h,每次20 mg.kg-1,制作PD模型（PD组）;在PD组基础上给予小鼠腹腔注射硫胺素100 mg.kg-1.d-1（从MPTP使用前1周开始注射至MPTP使用后1周）设为硫胺素干预PD组（PDT组）。另设正常对照组（Ctrl组）和正常硫胺素组（CtrlT组）。利用免疫荧光染色法检测各组小鼠脑SVZ区5-溴脱氧尿嘧啶核苷（BrdU）和双皮质蛋白（Dcx）阳性细胞的分布和数目。结果：PD组SVZ区BrdU和Dcx阳性细胞与Ctrl组比较均显著减少（P〈0.05）;PDT组SVZ区BrdU和Dcx阳性细胞与PD组比较明显增加（P〈0.05）。结论：MPTP诱导的急性PD小鼠模型脑SVZ区神经发生明显减少,硫胺素对PD小鼠模型脑SVZ区受损的神经发生具有保护作用。     

基于血管新生与神经发生探讨依达拉奉对缺血性脑卒中大鼠的作用与机制

目的 探讨依达拉奉对缺血性脑卒中大鼠血管新生和神经发生的影响.方法 将SD大鼠分为对照组、缺血性脑卒中组、依达拉奉低剂量、高剂量组;后3组构建大脑中动脉闭塞/再灌注模型,然后各组持续尾静脉注射生理盐水和依达拉奉,持续21d,结束后进行神经功能评分,取脑组织并进行2,3,5-氯化三苯四唑(2,3,5-triphenylt...     

从循证医学观点评估神经保护剂在急性缺血性脑卒中治疗中的作用

在急性缺血性脑卒中的治疗中 ,能干扰缺血瀑布反应的各个环节、延长神经元存活的药物或措施称为神经保护。神经保护的概念来自于对实验动物的研究 ,而随着溶栓、抗凝等对急性缺血性脑卒中治疗方法的确认 ,神经保护越来越具有重要的临床意义。如何正确地评价和应用神经保护剂 ,使病人得益 ,同时减少不规范治疗 ,避免有限的医疗资源浪费 ,是当前急需认识和解决的问题。故现从循证医学的角度评估神经保护剂在急性缺血性脑卒中治疗中的作用。1　神经保护策略和临床试验结果急性缺血导致细胞能量代谢异常 ,并导致一系列缺血瀑布反应 ,膜去极化 ,…     

CXCR4在胶质瘤细胞中的表达及对迁移的影响

目的检测趋化因子受体CXCR4在胶质瘤细胞的表达。建立侵袭迁移模型,分析CXCR4在CXCL12作用下对U251细胞迁移的影响机制。方法间接免疫荧光法检测CXCR4在U251的表达。流式细胞术(flow cytometry,FCM)检测不同病理级别胶质瘤CXCR4的表达。建立琼脂糖下细胞迁移(Under-agarose cell migration assay)模型,研究U251在不同浓度CXCL12下的侵袭能力。设空白组与实验组,实验组以CXCL12浓度分5组。计算趋化系数(chemotaxis coefficient,cc)。结果 (1) CXCR4表达于U251细胞。(2)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级别胶质瘤CXCR4表达率分别为21. 36±2. 70%、26. 39±4. 27%、52. 59±2. 37%、56. 23±1. 24%。四个级别胶质瘤CXCR4的阳性率均有显著差异(P 0. 05)。(3)对照组细胞迁移距离为40. 85±5. 16μm,实验组细胞迁移距离分别为49±2. 26μm、105. 6±3. 82μm、165. 3±3. 89μm、245. 4±5. 94μm、161. 45±3. 18μm。因子浓度为200～500 ng/ml时与阴性组相比细胞发生明显迁移(P 0. 05)。结论 (1)胶质瘤细胞U251表达CXCR4。(2)胶质瘤的病理级别越高CXCR4的阳性率越大。(3)成功建立了胶质瘤细胞琼脂糖下侵袭模型,为研究肿瘤细胞迁移提供新的方法; CXCL12对胶质瘤有明显的趋化作用,肿瘤细胞顺因子浓度梯度定向迁移。     

AMD3100、CXCR7抗体对自身免疫性脑脊髓炎大鼠脊髓和脾细胞SDF1α、CXCR4、CXCR7 mRNA表达的影响

目的研究AMD3100、CXCR7抗体对实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune en-cephalomyelitis,EAE)大鼠脊髓和脾脏中趋化因子SDF1α及其受体CXCR4、CXCR7表达的影响。方法采用MBP68-86和完全福氏佐剂配置的完全抗原免疫Lewis大鼠制备EAE模型。将大鼠随机分为对照组、AMD3100组、CXCR7抗体组和EAE组,于免疫后第0、2、4、6天给予相应药物干预:AMD3100组按体质量2.5mg/kg腹腔注射AMD3100,CXCR7抗体组腹腔注射CXCR7抗体20μg/只,EAE组腹腔注射等量生理盐水。每天对大鼠进行神经功能评分,免疫后第15天行RT-PCR检测各组脊髓及脾脏中SDF1α、CXCR4、CXCR7mRNA表达,行HE染色观察大鼠脊髓组织病理变化。结果 (1)与对照组相比,EAE组大鼠脊髓血管周围有大量性炎细胞浸润,神经功能评分明显增加,AMD3100组、CXCR7抗体组和EAE组脊髓SDF1α、CXCR4、CXCR7 mRNA表达增加(P<0.01),脾细胞SDF1α、CXCR7 mRNA表达减少(P<0.01);(2)与EAE组相比,AMD3100组大鼠神经功能评分增加,脾细胞CXCR4、CXCR7 mRNA表达增加(P<0.01),脊髓SDF1α、CXCR4、CXCR7表达无统计学差异;(3)与EAE组相比,CXCR7抗体组大鼠神经功能评分增加,脾细胞SDF1α、CXCR4、CXCR7 mRNA表达增加(P<0.01),脊髓SDF1α、CXCR4、CXCR7 mRNA表达无统计学差异。结论 AMD3100和CXCR7抗体均能加重EAE病情,上调EAE脾细胞CXCR4和CXCR7 mRNA的表达。