从黄连根茎中分离出的拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ的抑制剂

DNA 拓扑异构酶可改变 DNA 的拓扑构型,对细胞中的 DNA 复制、转录和重组等起重要作用。有2种类型的 DNA 拓扑异构酶:Ⅰ型和Ⅱ型。除了在 DNA 代谢中的重要作用,拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ在癌症的化疗中引起了广泛的兴趣。在80年代表明拓扑异构酶是临床上应用的抗癌剂的主要目标。如拓扑     

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展

综述近年来拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的研究进展,分类介绍其抗肿瘤活性以及构效关系,并分析讨论其与靶酶结合作用的特点,旨在为设计、合成与筛选新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂候选化合物提供一定参考。DNA拓扑异构酶Ⅰ是抗肿瘤药的重要靶点,随着对酶的构象及其抑制剂的深入研究,多种高效低毒的化合物被相继发现并进入临床研究阶段,为肿瘤患者带来了希望。     

骆驼蓬种子提取物及其β咔保啉生物碱对DNA拓扑异构酶Ⅱ活性的抑制作用

目的探讨去氢骆驼蓬碱、骆驼蓬碱、骆驼蓬总碱及哈尔满碱(止咳药用植物)对DNA拓扑异构酶Ⅱ活性的抑制作用。方法从体外培养的Q3肝癌细胞中,提取分离DNA拓扑异构酶Ⅱ;以阿霉素为阳性对照,用琼脂糖凝胶电泳法检测药物对DNA拓扑异构酶Ⅱ的作用。结果骆驼蓬总碱、去氢骆驼蓬碱、骆驼蓬碱及哈尔满碱对DNA拓扑异构酶Ⅱ活性均有一定的抑制作用。结论对DNA拓扑异构酶Ⅱ活性的抑制作用是骆驼蓬总碱、去氢骆驼蓬碱、骆驼蓬碱等生物碱抗癌作用和细胞毒作用的机制之一。     

思文霉素对胞外DNA拓扑异构酶介导产生的断裂和松驰反应的影响

思文霉素（Siwenmycin）是最先从我国土壤中的链霉菌培养物中提取的一个新型蒽环类抗生素。研究表明该药是DNA拓扑异构酶抑制剂，以ATP依赖性pBR322 DNA断裂松驰反应，观察思文霉素对从哺乳动物细胞中提取的DNA拓扑异构酶Ⅱ活性的抑制作用后发现该药对此酶的最大抑制浓度为25mmol/L。用思文霉素处理Bel 7402细胞后，从中提取的DNA拓扑异构酶Ⅱ所介导的DNA断裂松驰反应活性比对照组增加5倍，研究还发现，思文霉素可抑制胞外DNA拓扑异构酶Ⅰ活性，碱性洗脱实验证明该药可引起DNA单链断裂。     

伊立替康治疗23例晚期结、直肠癌患者的护理体会

伊立替康（喜树碱-11，irinotecan，CPT-11，商品名艾力）为喜树碱水溶液衍生物，是新型的DNA拓扑异构酶Ⅰ（TOPOⅠ）选择性抑制剂，拓扑异构酶Ⅰ是DNA复制延续的关键酶，伊立替康及其活性代谢物SN-38与拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成的复合物牢固结合，阻止拓扑异构酶Ⅰ修复DNA缺口，造成DNA不可逆断裂，引起细胞死亡。伊立替康的主要毒性反应包括迟发性腹泻、中性粒细胞减少。其它常见不良反应还包括乙碱胆碱能综合征、胃肠道反应、脱发等。     

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展

拓扑异构酶Ⅰ(topoisomerase,Topo)参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的细胞核内过程,是抗肿瘤研究的重要靶点,以TopoⅠ为靶点的药物在肿瘤化疗中被广泛应用。目前临床使用或处于临床前研究的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂主要分为喜树碱类和非喜树碱类化合物。该文主要介绍了近年来TopoⅠ抑制剂研发领域的最新进展和发展趋势,并就近年来涌现出的一些新的TopoⅠ抑制剂的抗肿瘤活性和药理学特性做一总结。     

Mirabijalone-B的抗肿瘤效应及对DNA拓扑异构酶的影响

目的研究化合物Mirabijalone-B(MB)的抗肿瘤活性及对DNA拓扑异构酶(TOPO)活性的影响。方法以5株人肿瘤细胞株为模型,采用改良MTT法检测化合物MB的体外抗肿瘤活性;以质粒pBR322超螺旋DNA为底物,采用凝胶电泳分别检测MB对TOPOⅠ、Ⅱ介导的pBR322DNA解旋反应的影响。结果化合物MB对5株人肿瘤细胞株K562、HL-60、A549、Bel-7402和SGC-7901生长增殖的半数抑制浓度(IC50)分别为8.73、1.26、4.44、1.93和3.55mg.L-1;MB在80和16mg·mL-1浓度时,分别完全抑制TOPOⅠ、Ⅱ介导的pBR322超螺旋DNA的解旋反应;但在无TO-PO存在的条件下,MB对pBR322超螺旋DNA的解旋反应无直接影响。结论化合物MB体外明显抑制人肿瘤细胞的生长增殖,对DNATOPO尤其是TOPOⅡ活性的抑制可能是其抗肿瘤作用的机制之一。     

羟基喜树碱对病理性瘢痕成纤维细胞活性和凋亡的影响

DNA拓扑异构酶广泛存在于生物体细胞核内，能调节核酸空间结构动态变化，是控制核酸生理功能的关键酶，包括Ⅰ型拓扑酶和Ⅱ型拓扑酶。羟基喜树碱是一种DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，目前已用于小细胞肺癌，卵巢癌，多发性骨髓瘤等恶性肿瘤的治疗。有观点认为病理性瘢痕是一种皮肤良性肿瘤，而病理性瘢痕形成的重要细胞是成纤维细胞，笔者体外培养了病理性瘢痕成纤维细胞，     

DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展

DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的细胞核内过程,已成为极其重要的抗癌药物研究新靶点。目前,美国立意味着研究所药物机制分析电脑网络系统已将TopoⅠ抑制剂为列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。近年来,TopoⅠ抑制剂研究出现了新的高潮,已有数个喜树碱类化合物进入临床研究,还发现了一些结构新颖、活性较好的非喜树碱类TopoⅠ抑制剂。本文简单介绍TopoⅠ的拓扑结构与活性位点,重点综述了各类TopoⅠ抑制剂研究的最新进展。     

新型6-芳基茚并异喹啉酮衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的合成一系列新型结构6-芳基茚并异喹啉酮衍生物,并考察目标化合物对DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）的抑制活性及其体外抗肿瘤活性。方法以茚和间氯苯甲酸为原料,分别合成高酞酸和4-甲氧基高酞酸;高酞酸通过脱水反应、与亚胺加成反应制得中间体6-芳基茚并异喹啉酮;该中间体与各种氨基取代的氯代物反应得到目标化合物。采用TopoGEN公司的Topoisomerase Ⅰ drug screning kit来测试目标化合物对TopoⅠ的抑制活性;选取人乳腺癌细胞（MCF-7）、非小细胞肺癌细胞（NIH-H460）和人神经胶质瘤细胞（U251）对目标化合物进行体外抗肿瘤活性筛选。结果与结论共合成了17个未见文献报道的新化合物,其结构均经MS（EI）、1H-NMR确证。体外活性筛选结果表明：目标化合物对TopoⅠ表现出良好的抑制作用,且对3种肿瘤细胞表现出较好的抗增殖活性。     

尼泊尔蒿草中具抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ活性的新的白藜芦醇低聚物nepalensinol D~G

尼泊尔蒿草Kobresia nepalensis广泛分布于北半球,尤其是喜马拉雅山脉、中国和中亚的高纬度地区。作者从该植物中分离得到4个新的白藜芦醇低聚物nepalensinol D(1)、E(2)、F(3)和G(4),检测了它们对人拓扑异构酶的抑制活性。该植物干燥茎用甲醇提取,提取液减压浓缩后将剩余物混悬于水,依次用正己烷、醋酸乙酯和正丁醇分配。醋酸乙酯部位显示DNA拓扑异构酶抑制活性。将该部位进行硅胶柱色谱分离,氯仿-甲醇梯度洗脱得到10个部位。将具有活性的部位7再经柱色谱法分离及HPLC精制,得到化合物2。另将具DNA拓扑异构酶抑制活性的部位8和9反复经…     

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展*

拓扑异构酶Ⅰ(topoisomeraseⅠ,TopoⅠ)是抗肿瘤研究的重要靶点,以TopoⅠ为靶点的药物在肿瘤化疗中被广泛应用。目前临床使用或处于临床前研究的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂主要分为喜树碱类(camptothecin,CPT)和非喜树碱类(non-camptothecin TopoⅠinhibitor)化合物。本文主要介绍了近年来TopoⅠ抑制剂研发领域的最新进展和发展趋势,并重点就近年来涌现出的一些新的TopoⅠ抑制剂的抗肿瘤活性和药理学特性做一综述。     

非嵌合性抗癌药物对小牛胸腺DNA拓扑异构酶Ⅰ活力的影响

本文介绍从小牛胸腺中分离纯化DNA拓扑异构酶Ⅰ(简称拓扑酶Ⅰ)的方法,并用于检测了几种非嵌合性抗癌药物对该酶活力的影响。实验结果表明,一些已知的抗癌药物确有抑制DNA拓扑酶Ⅰ的作用。以抑制DNA拓扑酶Ⅰ为检测指标的方法可为筛选抗癌药物提供新的手段,并为药物抗癌机制的研究开辟了新的途径。     

非嵌合性抗癌药物队小牛胸腺DNA拓扑异构酶I活力的影响

本文介绍从小牛胸腺中分离纯化DNA拓扑异构酶Ⅰ(简称拓扑酶Ⅰ)的方法,并用于检测了几种非嵌合性抗癌药物对该酶活力的影响。实验结果表明,一些已知的抗癌药物确有抑制DNA拓扑酶Ⅰ的作用。以抑制DNA拓扑酶Ⅰ为检测指标的方法可为筛选抗癌药物提供新的手段,并为药物抗癌机制的研究开辟了新的途径。     

印度獐牙菜中的苦杏甙—杜氏利什曼原虫的拓朴异构酶Ⅰ抑制剂

龙胆科植物印度獐牙菜 Swertia chirataBuch-Ham 在印度传统医药中用作苦味健胃剂、解热和驱虫剂。曾报道从中分出三萜、酮、木脂素和环烯醚萜甙类化合物。本文从其甲醇提取液中分得苦杏甙(amarogentin)为一闭联环烯醚萜(secoiridoid)甙,它对杜氏利什曼原虫株 UR_6的 DNA 拓扑异构酶Ⅰ有抑制作用。DNA 拓扑异构酶在调节 DNA 次     

高喜树碱极具开发价值的拓扑异构酶I抑制剂高喜树碱——极具开发价值的拓扑异构酶I抑制剂

拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ)是细胞生存的必需酶,多种肿瘤细胞中Topo Ⅰ的含量远高于正常细胞,拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。喜树碱类化合物是最重要的Topo Ⅰ抑制剂,也是世界抗肿瘤药物研究的热点之一。国内外对喜树碱类化合物进行了大量合成和构效关系研究,并从中筛选出了一些具有开发价值的衍生物。其中伊立替康(irinotecan,CPT-11)和拓扑替康     

拓扑异构酶抑制剂——一种新型的抗肿瘤药物

拓扑异构酶控制、维持和修饰DNA拓扑结构。拓扑异构酶抑制剂通过作用于拓扑异构酶 ,对很多肿瘤发挥抑制活性。论述了拓扑异构酶抑制剂的作用机理、杀伤肿瘤细胞的机制及耐药性问题。     

DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂研究进展

在DNA复制。转录和有丝分裂等重要的生命过程中,拓扑异构酶Ⅱ是一种重要的酶。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂是一种重要的药物,用于包括乳腺癌。肺癌,辛丸癌．淋巴瘤和肉瘤在内的多种恶性肿瘤的治疗。本文综述了几种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的作用机制,毒性,药理和临床应用,这些抑制剂包括依托泊苷。替尼泊苷,多柔比星,柔红霉素,表柔比星,伊达比星和米托蒽醌。本文将着重讲述关于这些药物以及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的发展情况的新信息。     

原花青素对MNNG致DNA损伤及拓扑异构酶Ⅱ的影响

目的　观察原花青素对DNA损伤的保护作用及对黑色素瘤细胞中拓扑异构酶的影响 ,探讨原花青素癌化学预防的作用机制。方法　单细胞电泳法检测羟自由基对L92 9细胞DNA损伤的尾迹 ,用 [H3]TdR参入细胞DNA中进行标记 ,测定上清液中的放射强度来判定MNNG对DNA损伤 ;从黑色素瘤肿瘤细胞中提取拓扑异构酶 ,用琼脂糖凝胶电泳测定活性。结果　原花青素可以减轻DNA损伤尾迹及MNNG对DNA的损伤。但对黑色素瘤肿瘤细胞中拓扑异构酶无抑制作用。结论　原花青素对羟自由基及致癌剂MNNG引起的细胞DNA损伤有一定的保护作用。但对拓扑异构酶的活性无抑制作用     

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂对耐阿霉素淋巴瘤细胞株杀伤和诱导凋亡作用的研究

目的 研究拓扑异构酶Ⅰ抑制剂对耐阿霉素淋巴瘤细胞株(L1210/ADM)的杀伤和诱导凋亡的作用.方法 采用噻唑蓝(MTT法)、钙依赖性磷脂结合蛋白(Annexin V)染色、梯状DNA电泳与细胞形态学观察等方法分析不同浓度(0.05、0.10、0.20、0.40μmol/L)拓扑异构酶Ⅰ抑制剂对L1210/ADM细胞的杀伤和凋亡作用,采用半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)8、Caspase-3抑制剂IETD-fmk、DEVD-CHO分析拓扑异构酶Ⅰ抑制剂介导的靶细胞杀伤和凋亡作用与Caspase的关系.结果 0.10 μmol/L拓扑异构酶Ⅰ抑制剂对靶细胞株的杀伤作用,与对照组和0.05 μmol/L组之间差异均有统计学意义(均P＜0.05).加用Caspase酶特异性抑制剂3组各时间点的靶细胞存活率均高于单用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组,差异均有统计学意义(均P＜0.05).靶细胞株经拓扑异构酶Ⅰ抑制剂处理后,部分靶细胞株出现了细胞凋亡;加用Caspase酶特异性抑制剂组中,有部分细胞死亡,但无凋亡小体形成,死亡细胞均为锥虫蓝染色.经拓扑异构酶Ⅰ抑制剂处理的靶细胞株大部分细胞出现胞体解离,并彼此黏附成簇状的、锥虫蓝拒染的凋亡小体,靶细胞株DNA电泳表现为特征性梯状图谱;加入Caspase酶特异性抑制剂的各组可以看到阻断了梯状DNA的产生.结论 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂对L1210/ADM细胞株具有较强的杀伤和诱导凋亡作用,其机制可能涉及Caspase-8、Caspase-3的有序性活化.