结缔组织生长因子与糖尿病肾病

结缔组织生长因子(CTGF)是新近发现的具有促进细胞增殖和细胞外基质(ECM)积聚等生物活性的细胞因子,被认为是转化生长因子(TGF)-β的下游效应分子。糖尿病时高糖、糖基化终产物、机械压力、TGF-β均可使肾组织CTGF表达增加,促进ECM的形成,参与糖尿病肾病(DN)肾脏纤维化的发生。CTGF可能成为DN治疗研究的新靶点。     

结缔组织生长因子与糖尿病肾病

本文从细胞培养、动物模型、活检标本等方面介绍了结缔组织生长因子(CTGF)在糖尿病中以转化生长因子-β(TGF—β)依赖和独立的方式，通过引起成纤维细胞增殖和细胞外基质蛋白的合成，介导了糖尿病肾病的发生、发展，并对其可能的发病机制进行了初步探讨。揭示CTGF是引起糖尿病患者血糖升高等一些生化因素和TGF—β等细胞因子共同作用下，导致肾脏纤维化的重要中介，从而为糖尿病肾病的诊治提供新的思路。     

舒洛地特对糖尿病大鼠肾脏转化生子因子β1与结缔组织生长因子表达的影响

目的 探讨舒洛地特对糖尿病大鼠肾组织转化生长因子β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)表达的影响.方法 将SD雄性大鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ)建立早期糖尿病肾病(DN)模型,成模20只,随机分为DN组、糖尿病肾病治疗组(DNS组),各10只,另有10只为对照组.DNS组予以舒洛地特(10 mg·kg-1·d-1)肌肉注射.8 w后,检测各组大鼠的24 h尿白蛋白定量、体重、肾重、肾肥大指数、血糖、血尿素氮、血肌酐,通过免疫组化及Western 印迹观察肾TGF-β1、CTGF的蛋白表达.结果 DN组大鼠的24 h尿白蛋白定量、肾脏肥大指数在糖尿病早期较对照组明显增加(P＜0.01),而DNS组大鼠较DN组明显减少(P＜0.01).DN组大鼠TGF-β1、CTGF表达较对照组明显增加(P＜0.01),DNS组较DN组明显减弱(P＜0.01).结论 早期应用舒洛地特可降低24 h尿白蛋白,抑制糖尿病大鼠早期肾脏肥大,抑制TGF-β1、CTGF表达.舒洛地特对DN的保护机制可能与抑制肾小球细胞外基质积聚有关.     

结缔组织生长因子:糖尿病肾病治疗的新靶点

结缔组织生长因子(CTGF)作为转化生长因子(TGF)-β下游的调节因子参与了糖尿病肾病(DN)的发生发展,成为DN治疗研究的新靶点.其中高血糖、糖基化终末产物(AGEs)、肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)等均可刺激.肾组织产生CTGF,引起肾纤维化.因此,通过控制上述因素抑制CT-GF的表达及特异地阻断CTGF将延缓DN的发展.     

冬虫夏草对糖尿病肾病模型鼠肾组织转化生长因子β1、结缔组织生长因子表达的影响

目的观察冬虫夏草制剂对链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病肾病(DN)模型大鼠肾组织转化生长因子β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)表达的影响,探讨冬虫夏草制剂抗肾纤维化的作用机制.方法45只Wistar大鼠随机分为正常组、DN模型组、冬虫夏草组.虫草组予人工冬虫夏草粉5.0g/(kg·d)进行干预.第2、4、6周处死大鼠(每组5只).检测24h尿蛋白定量、血肌酐(SCr)水平和肾组织病理变化;用免疫组化法检测肾组织CTGF、Ⅳ胶原(ColⅣ)的表达;用RT-PCR法检测肾组织TGF-β1、CTGF、ColⅣmRNA的表达.结果DN模型组尿蛋白排泄明显增加(P＜0.01),SCr水平上升(P＜0.05)同时肾组织内细胞基质增多,TGF-β1、ColⅣ和CTGF出现高表达.冬虫夏草制剂干预,与DN模型组比较,虫草干预组尿蛋白排泄明显减少,SCr水平降低,肾组织病理改变减轻,并且肾组织中TGF-β1、CTGF、ColⅣ表达均有下调(P＜0.05或P＜0.01).结论冬虫夏草制剂对DN具有一定肾保护作用及抗肾小球纤维化的作用,其作用机制可能是通过使TGF-β1、CTGF的表达下调而实现的.     

中剂量双重阻断肾素血管紧张素系统对糖尿病肾病大鼠肾小管间质转化生长因子-β1、结缔组织生长因子表达的影响

目的 观察中剂量双重阻断肾素血管紧张素系统对糖尿病肾病(DN)大鼠肾小管间质转化生长因子(TGF)-β1、结缔组织生长因子(CTGF)表达的影响.结果 将链脲佐菌素(STZ)诱导的DN大鼠模型随机分为对照组(A组)、贝那普利组(B组)、贝那普利联合氯沙坦组(C组),B组给予贝那普利10 mg·kg-1·d-1灌胃,C组给予贝那普利5 mg·kg-1·d-1、氯沙坦10 mg·kg-1·d-1灌胃,8 w后免疫组化观察各组肾小管间质TGF-β1、CTGF表达,RT-PCR测定TGF-β1、CTGF mRNA表达.结果 B组、C组大鼠小管间质TGF-β1、CTGF表达及mRNA表达较A组均明显下调(P＜0.01),同时C组与B组比较其表达表达也显著下调(P＜0.05).结论 中剂量贝那普利与氯沙坦联合阻断肾素血管紧张素系统,比单用贝那普利能更有效下调DN大鼠肾小管间质TGF-β1、CTGF的表达.     

转化生长因子-β1血小板源性生长因子和结缔组织生长因子在矽肺病患者血清中的表达及意义

我们对58例矽肺病患者血清中转化生长因子-β1(TGF-β1)、血小板源性生长因子(PDGF)、结缔组织生长因子(CTGF)进行了检测和分析,探讨TGF-β1、PDGF、CTGF在矽肺病发生、发展中的变化及其意义.     

糖尿病肾病患者尿Ⅳ型胶原、TGF-β1与UAER相关研究

检测60例糖尿病肾病尿转化生长因子β1(TGF-β1)、Ⅳ型胶原、尿白蛋白排泄率(UAER),就三者之间的相关性进行了分析,方法Ⅳ型胶原、TGF-β1酶联免疫吸法,UAER散射比浊法.结果,糖尿病肾病患者尿中Ⅳ型胶原、TGF-β1、UAER三者之间具有较高的相关性(p＜0.01).结论尿中Ⅳ型胶原、TGF-β1水平变化与糖尿病肾病肾脏损害有关;糖尿病肾病患者原中转化生长因子β1、Ⅳ型胶原水平可以作为糖尿病肾病损害程度和监控的指标.     

霉酚酸对高糖诱导的大鼠系膜细胞增生和高糖诱导的TGF-β、CTGF表达的影响

目的探讨霉酚酸（MPA）对高糖诱导的大鼠系膜细胞（MC）增生和转化生长因子β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）表达的影响。方法以大鼠MC为受试对象，以不同浓度MPA分别干预24h、48h、72h，噻唑蓝（MTT）比色法检测细胞增生情况。用Western blot法测定干预72h时细胞内TGF-β和CTGF蛋白表达水平。结果MPA能抑制高糖诱导的MC增生，且随浓度升高和时间延长，抑制作用逐渐增强。MPA能抑制高糖诱导的MC内TGF-β和CTGF表达。结论MPA可通过抑制MC增生活化及TGF-β和CTGF表达，从而延缓糖尿病肾病肾小球肥大及肾小球硬化的进展。     

依那普利对高糖诱导的大鼠肾小球系膜细胞产生TGF-β1、LN及CTGF表达的影响

目的 观察依那普利(Enalapril,Ena)对高糖诱导的大鼠肾小球系膜细胞(GMCs)转化生长因子-β1(TGF-β1)、层黏连蛋白(LN)及结缔组织生长因子(CTGF)表达的影响.方法 大鼠GMCs分别培养于正常浓度葡萄糖(5.5 mmol/L)、高浓度葡萄糖(20 mmol/L)及高糖和不同浓度(10~(-7)mol/L、10~(-6)mol/L、10~(-5)mol/L)的Ena中,同时设空白对照.分别采用放射免疫法、酶联免疫吸附实验(ELISA)检测不同时间(24、48、72 h)细胞培养上清液中TGF-β1、LN含量,采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测72 h细胞CTGF mRNA的表达.结果 与空白对照组比较,正常糖组和高糖组TGF-β1分泌增加、LN合成增多、CTGF表达上调(P<0.001),高糖组更明显(P<0.001).与高糖组比较,高、中、低浓度的Ena干预均可逆转上述变化.结论 高糖可致GMCs分泌TGF-β1增加、合成LN增多、CTGF表达上调,Ena可减少细胞外基质(ECM)积聚,下调CTGF表达,从而有利于延缓糖尿病肾病肾小球硬化(GS)的进展.     

活性维生素D3对糖尿病肾病大鼠转化生长因子β1及相关因子的调节作用

目的 探索活性维生素D3对不同转化生长因子β1(TGF-β1)表达水平的糖尿病肾病大鼠模型的保护作用及可能机制.方法 建立SD大鼠糖尿病肾病模型(n=24),分别注射3种不同慢病毒,同时给予骨化三醇(0.03μg·kg-1·d-1)干预及花生油对照.37 d后采集标本,以实时荧光定量PCR方法检测大鼠肾脏TGF-β1、人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten,PTEN)、胶原蛋白1(collagen-1,COL-1)和结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF) mRNA含量,通过电镜观察大鼠肾脏超微结构的变化.结果 (1)活性维生素D3干预可使TGF-β1过表达、TGF-β1干扰和空载体组大鼠肾脏TGF-β1、COL-1、CTGF mRNA表达均明显下调(均P＜0.05),使PTEN mRNA表达上调(P＜0.05).(2)电镜结果显示,TGF-β1表达水平越高,肾脏病变越严重.维生素D3干预可改善各组大鼠的肾脏病变.结论 活性维生素D3可通过TGF-β1途径保护肾脏.     

转化生长因子-β1对人近端肾小管上皮细胞结缔组织生长因子表达的影响

目的:探讨转化生长因子-β1(TGF-β1)对人肾小管上皮细胞结缔组织生长因子(CTGF)表达的影响,同时观察TGF-β1对肾小管上皮细胞合成细胞外基质(ECM)、组织金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)及α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的影响.方法:应用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)技术,观察TGF-β1诱导人近端肾小管上皮细胞系(HK-2)合成CTGF、ECM、TIMP-1及α-SMA的情况.结果:在无TGF-β1刺激的情况下,HK-2细胞中有基础量的CTGF mRNA表达,TGF-β1以剂量和时间依赖的方式诱导HK-2细胞合成CTGF mRNA,其表达在24h时达高峰,同时TGF-β1可使HK-2细胞合成ECM、α-SMA增多,但在时相上均晚于CTGF.随着TGF-β1浓度的增加,HK-2细胞合成TIMP-1也随之增加,但较大剂量的TGF-β1(15ng/ml)方可使TIMP-1 mRNA的表达明显增加(P＜0.05).结论:TGF-β1可直接诱导体外培养的人近端肾小管上皮细胞表达CTGF,其表达转录水平要早于ECM、α-SMA的表达,提示CTGF可能介导了TGF-β1的促肾小管上皮细胞ECM合成和转分化的作用.     

银杏叶提取物对AngⅡ诱导的心肌成纤维细胞纤维化的干预作用

目的研究银杏叶提取物对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的心肌成纤维细胞纤维化的干预作用。方法体外培养心肌成纤维细胞,加入10-7mol AngⅡ模拟大鼠心肌纤维化体外模型。ELISA检测Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、结缔组织生长因子(CTGF)、转化生长因子-β(TGF-β)含量。结果银杏叶提取物可明显降低AngⅡ引起的心肌成纤维细胞Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原分泌增加,并能降低CTGF、TGF-β表达。结论银杏叶提取物可改善AngⅡ引起的心肌成纤维细胞Ⅰ型胶原分泌增加,其机制可能与CTGF、TGF-β有关。     

TGF-β/CTGF在肠纤维化机制中的作用

肠纤维化是多种炎性肠病比较棘手的并发症,主要因肠间质细胞的过度增殖及细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的异常沉积所致,转化生长因子(transforming growth factor-beta,TGF-β)在此过程中起了关键作用.结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)作为TGF-β致纤维化作用的特异性下游介质,TGF-β的促肠纤维化作用可通过多种信号途径诱导CTGF的表达来完成,本文根据国内外研究资料,就肠纤维化的形成机制及TGF-β/CTGF在此进程中的作用和调控机制作一简要综述.     

厄贝沙坦对糖尿病大鼠心肌转化生长因子-β_1和结缔组织生长因子表达的影响

目的探讨厄贝沙坦对糖尿病大鼠心肌组织转化生长因子-β1(TGF-β1)和结缔组织生长因子(CTGF)表达的影响。方法健康雄性SD大鼠30只,随机抽取10只为正常对照组,其余20只大鼠以高脂高热量饮食诱导胰岛素抵抗,加尾静脉注射小剂量链脲佐菌素(STZ)建立2型糖尿病动物模型。将造模成功的大鼠按血糖高低随机分为糖尿病组、厄贝沙坦组,每组10只。12 w后分别测定各组大鼠血糖、左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室内压上升及下降最大速率(±dp/dtmax);测定大鼠体重(BW)、心脏重量(HW)及左心室重量(LVW),计算心脏重量指数(HWI)及左心室重量指数(LVWI);观察心肌组织结构变化;免疫组化法测定心肌组织转化生长因子(TGF)-β1、结缔组织生长因子(CTGF)的表达。结果糖尿病组大鼠LVEDP、BW、HWI、LVWI及TGF-β1、CTGF表达明显升高(P<0.01),LVSP、±dp/dtmax明显降低(P<0.01);经厄贝沙坦干预后上述指标均明显改善。结论厄贝沙坦可抑制糖尿病心肌纤维化,改善心功能,其机制与降低TGF-β1、CTGF的表达有关。     

PPAR-γ激活对糖基化终末产物引起的大鼠肾系膜细胞TGF-β及CTGF mRNA表达的影响

目的 观察过氧化物酶体增殖体激活受体-γ(PPAR-γ)激活对糖基化终末产物(AGEs)引起的大鼠肾系膜细胞TGF-β及CTGF mRNA表达的影响.方法 体外培养正常大鼠肾系膜细胞,逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测不同浓度AGEs(0～400 μg/ml-1)及不同浓度PPAP-γ)激活剂(罗格列酮)和PPAR-γ阻断剂(GW9662)对AGEs(100 μg/ml-1)引起的TGF-β及CTGF mRNA表达的影响.结果 给予PPAR-γ激活剂可明显减轻AGEs引起的大鼠系膜细胞TGF-β、CTGF mRNA的表达.结论 PPAR-γ激活剂可以明显减轻AGEs对系膜细胞TGF-β、CTGF mRNA的表达影响,从而改善肾小球细胞外基质积聚,在糖尿病时起到肾脏保护作用.     

CTGF和TGF-β1的表达与宫腔粘连形成的相关性

目的探讨宫腔粘连(IUA)的发生与结缔组织生长因子(CTGF)和转化生长因子-β1(TGF-β1)的关系,为临床预测和预防术后宫腔再粘连提供理论依据。方法以我院行宫腔镜IUA分离术的中重度IUA患者59例为实验组,正常子宫内膜48例为对照组。采用免疫组化法检测CTGF和TGF-β1在IUA患者的子宫内膜、粘连组织及正常子宫内膜组织中的表达。术后1、3个月进行宫腔镜检查,随访IUA患者的月经改善和宫腔情况。结果 CT-GF和TGF-β1在正常子宫内膜、IUA的子宫内膜和粘连组织中均有表达,阳性表达率分别为75.00%和78.80%、80.60%和82.20%、25.93%和74.07%,CTGF和TGF-β1的表达在分泌期子宫内膜高于增殖期子宫内膜;中重度IUA患者的子宫内膜中CTGF和TGF-β1的平均阳性积分高于正常子宫内膜(P<0.01);CTGF与TGF-β1在IUA子宫内膜中的表达呈正相关(r=0.452、P<0.05)。结论 CTGF与TGF-β1参与了IUA的发生发展,且CTGF与TGF-β1的表达有相关性。     

腹膜透析患者腹透液中转化生长因子β-１、血管内皮生长因子、结缔组织生长因子水平可预测远期腹膜溶质转运功能改变

目的：探讨腹膜透析(PD)患者腹透液中转化生长因子β1（TGF-β1）、血管内皮生长因子（VEGF）和结缔组织生长因子（CTGF）水平对腹膜溶质转运功能的影响。方法：选择广州市花都区人民医院肾病学科2017年1月-2019年9月收治的180例稳定持续非卧床PD患者，测量患者4h透析液校正肌酐浓度与血浆校正肌酐浓度的比值(D/Pcr)，根据D/Pcr值将患者分为低转运组（98例）和高转运组（82例），比较透析后1个月和6个月时腹透液中TGF-β1、VEGF、CTGF水平。多因素logistic回归分析腹膜溶质转运功能的独立影响因素，Spearman相关性分析TGF-β1、VEGF、CTGF与D/Pcr的相关性，受试者工作特征（ROC）曲线分析TGF-β1、VEGF、CTGF水平对腹膜溶质转运功能的预测价值。结果：PD患者残肾功能、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、TGF-β1、VEGF和CTGF是腹膜溶质转运功能的独立影响因素。TGF-β1、VEGF、CTGF水平均与D/Pcr呈正相关（r=0.724；0.691;0.713，P均<0.05），对远期腹膜溶质转运功能预测的曲线下面积分别为0.691、0.725、0.681，三者联合预测价值更高，曲线下面积为0.774。结论：患者腹透液中TGF-β1、VEGF和CTGF的表达水平与腹膜溶质转运功能的变化密切相关，可作为预测远期腹膜溶质转运功能改变的指标。     

肝细胞生长因子对糖尿病肾病不同阶段的治疗作用

目的通过检测转化生长因子-β1(TGF-β1)mRNA、CTGFmRNA、c-metmRNA的表达及其病理变化,研究肝细胞生长因子(HGF)对2型糖尿病肾病不同阶段的治疗作用。方法雄性Wistar大鼠随机分为对照组、糖尿病肾病组、治疗组(HGF组),HGF组于注射链尿佐菌素后2个月和6个月时给予HGF500μg/(kg.d),连续1个月,处死。取一侧肾脏HE染色作病理切片,另一侧肾脏用反转录多聚酶链反应(RT-PCR)检测TGF-β1mRNA、CTGFmRNA、c-metmRNA的表达。结果在3个月和7个月时,HGF组c-metmRNA表达较DN组高,TGF-β1及CTGFmRNA表达较DN组低(P0.05)。结论HGF可抑制早期糖尿病肾病进一步发展,减轻临床糖尿病肾病的蛋白尿,使肾小球系膜明显变薄和系膜基质降解从而改善并逆转临床糖尿病肾病大鼠肾脏的功能和形态的变化。     

人重组骨形成蛋白-7对高糖诱导的肾系膜细胞转化生长因子-β1及结缔组织生长因子表达的影响

目的 探讨人重组骨形成蛋白-7(rhBMP-7)对高糖诱导的大鼠肾小球系膜细胞转化生长因子-β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)基因表达及细胞外基质(ECM)成分Ⅳ型胶原(ColⅣ)和纤维黏连蛋白(FN)分泌的影响.方法 体外培养大鼠肾小球系膜细胞,分为四组:正常对照组(DMEM培养基含1 000 mg/L葡萄糖)、高糖组(DMEM培养基含4 500 mg/L葡萄糖)、rhBMP-7低剂量组(DMEM培养基含4 500 mg/L葡萄糖+50 nmol/L rhBMP-7)、rhBMP-7高剂量组(DMEM培养基含4 500 mg/L葡萄糖+100 nmol/L rhBMP-7).RT-PCR技术检测TGF-β1和CTGF基因表达水平,ELISA技术检测上清液中TGFβ1、ColⅣ、FN含量.结果 高糖组系膜细胞TGF-β1和CTGF mRNA水平明显高于正常对照组(P<0.01),TGF-β1、ColⅣ和FN分泌增多,与正常对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05);与高糖组比较,rhBMP-7不同剂量(50、100 ng/ml)TGF-β1和CTGF mRNA表达明显降低,培养上清中TGF-β1、ColⅣ及FN分泌量亦明显减少,且差异显著(P<0.05).结论 RhBMP-7通过抑制高糖诱导的大鼠肾小球系膜细胞TGF-β1、CTGF基因表达和ECM的分泌可能起到抗纤维化作用.