多肽介导的核酸药物递送系统研究进展

核酸药物作为新型基因治疗药物备受关注,但生物学稳定性差、易被体内核酸酶降解、生物利用度低、靶组织内聚集浓度低等是制约其发展的主要因素。新的药物递送技术的快速发展在一定程度上解决了核酸药物的稳定性及靶向递送问题,极大地推动了核酸药物的研发进展。尤其是多肽蛋白类递送载体,已成为核酸药物递送系统研究领域的热点之一。介绍核酸药物递送载体多肽修饰的两种主要方式——共价缀合和非共价络合,重点综述近年来多肽缀合物和复合物以及多肽修饰的载体在核酸药物递送系统中的应用研究,探讨多肽介导的核酸药物递送系统在应用中存在的问题,为新型核酸药物递送系统研发提供参考。     

上市核酸药物及其脂质纳米递送载体研究进展

核酸作为新一代生物技术药物,不但可以从本源上治疗疾病,而且在技术和生产层面均具有显著的平台化特征,因此在医疗领域具有广阔的应用前景。然而,核酸在体内外稳定性差,递送效率低,极大限制了其成药性。近年来,以可离子化脂质为基础的脂质纳米粒展示出良好的临床应用潜力,并在核酸新冠疫苗中得到了验证。脂质纳米粒能够凭借其独特的结构和理化性质特征,在体内展现出较高的递送效率和较好的安全性,为未来核酸药物的临床应用提供了更多可能。本文围绕核酸药物自身特点及其临床应用面临的屏障,结合已获批上市核酸药物,重点阐述其递送载体脂质纳米粒成功的关键要素,并对领域内尚待解决的问题进行展望。     

小核酸药物配体缀合递送技术专利分析

目的 为中国小核酸药物研发企业的研发战略规划和专利战略制定提供参考。方法 通过智慧芽专利数据库检索小核酸药物配体缀合技术相关专利,通过人工标引的方式筛选获得该领域的核心专利及外围专利。首先对相关专利整体进行申请趋势分析,其次对小核酸药物配体缀合3类技术的核心专利进行详细分析。结果与结论 从整体来看,小核酸药物配体缀合递送技术绝大多数核心专利均掌握在Ionis、Alnylam、Arrowhead、Arbutus等国际顶尖核酸药物研发企业手中,而中国企业的研究能力和专利布局强度较弱。小核酸药物配体缀合递送技术主要包括半乳糖衍生物缀合递送技术、脂质衍生物缀合递送技术、细胞穿透肽缀合递送技术。其中最具发展潜力的是半乳糖衍生物缀合递送技术。脂质衍生物缀合递送技术近年来相对于半乳糖衍生物缀合递送技术所受到的关注度相对较低,多数专利布局时间过早,大都处于失效状态。细胞穿透肽缀合递送技术近年来越来越受到重视。     

非病毒基因递送载体的研究进展

目前,基因药物的递送成为药学研究的热点,基因递送载体主要包括病毒载体和非病毒载体。非病毒基因载体的毒性低,生物相容性好,转染效率高,具有潜在的临床应用价值。本文就靶向递送基因载体、多功能基因载体、同时载基因与化疗药物的载体、智能基因载体和脂质体等非病毒基因递送载体的研究进展做一综述。     

纳米粒作为脑靶向给药系统的研究进展

中枢神经系统(Central nervous system,CNS)疾病,如脑肿瘤、老年痴呆、帕金森综合征、病毒感染等是威胁人类健康的一大类疾病。但血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)的存在限制了许多有效的治疗药物从血液进入脑部而发挥作用。因此,解决通过BBB的药物传递问题已成为脑部疾病药物治疗的关键。纳米粒(Nanoparticle,NP)又称毫微粒,是粒径大小在10～1000nm的固态胶体颗粒,可作为传导或输送药物的载体[1]。广义的NP给药系统包括脂质体(Liopsomes)、固体脂质纳米粒(Solidlipid nanoparticles,SLN)、纳米囊(Nanocapsules)和纳米球(Nanospheres)以及聚合物胶束(Polymeric micelles),本文所述的NP特指纳米球和纳米囊。NP在体内具有长循环、隐形和立体稳定等特点,有利于靶向给药。对其进行表面修饰,能显著提高药物在脑内的浓度,改善药物对脑部疾病治疗的有效性。本文着重对NP的最新研究进展作如下综述。1BBB的主要生理特征CNS与体循环之间主要存在二重屏障:BBB与血-脑脊液屏障(B-CSF-B)。B...     

基于水凝胶的核酸药物负载策略的研究进展

基因治疗在癌症以及遗传疾病的治疗中具有广阔的应用前景,基因治疗的关键在于如何实现将核酸药物精准递送至靶部位。近年来,研究人员致力于将核酸药物负载于水凝胶中,以实现全身或局部的基因递送。水凝胶系统由于其良好的生物相容性、高效的核酸药物负载能力和局部定位控制释放等优势,为核酸药物的递送提供了有效的工具,在实体瘤和再生医学领域具有巨大的潜力。本文综述了近年来水凝胶系统作为核酸药物载体的研究,并重点探讨基于水凝胶的核酸药物负载策略,以期为基于水凝胶的核酸药物递送系统的研究提供参考。     

基于脂质载体的mRNA疫苗递送系统研究进展

转录信使RNA（mRNA）具有安全有效的蛋白质表达谱,在遗传病新疗法、表达功能性蛋白和抗体、疫苗或基因编辑的开发上具有良好的应用前景。随着病原生物学与免疫学的发展,mRNA疫苗凭借其高效性与稳定性而愈发被重视。目前,有效的体内递送手段是mRNA疫苗所面临的较大挑战,脂质载体的mRNA疫苗递送系统具有靶向性强、包封率高、细胞亲和性好的特点,部分脂质载体能够使mRNA疫苗在体内以非侵入性的方式进行靶向递送。从mRNA疫苗递送的主要难点、脂质载体在mRNA疫苗递送中的研究现状以及针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的mRNA脂质载体疫苗开发进展,共3个方面总结了目前基于脂质载体的mRNA疫苗递送系统研究进展,并对未来的基因疫苗递送系统研究方向进行展望。     

特殊纳米粒的研究进展及在肿瘤治疗中的应用

纳米粒(Nanoparticle,NP)是粒径10nm～500nm之间的固态胶状粒子,包括纳米囊和纳米球两类.NP可作为一种药物传递和控释的载体,亲脂性药物通过溶解和包裹的方式被包封于粒子内部;而亲水性药物常通过吸附、交联、共价结合等方式附着于粒子表面.NP自问世以来,由于具有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应及免疫反应、延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布、靶向释药性好等优点,同时又克服了脂质体因脂质膜易于降解,药物易渗漏、重复性较差、体内不稳定的缺点,而得到了广泛、深入的研究.     

白细胞介素15基因脂质体的构建及其抗肿瘤效果评价

目的 制备DSPE-PEG₂₀₀₀-FA修饰的阳离子脂质体(FPCL),并与白细胞介素15质粒DNA(interleukin-15 plasmid DNA,IL-15 pcDNA,pIL-15)形成FPCL/pIL-15基因递送系统，并进行抗肿瘤效果评价。方法 通过薄膜分散法制备FPCL,并且利用正负电荷吸引的原理，制备FPCL/pIL-15复合物。运用动态光散射法测定复合物粒径，利用琼脂糖凝胶电泳考察复合物稳定性，采用荧光分光光度法测定其包封率，以Balb/c小鼠为模型，考察制剂的抗肿瘤效果。结果 成功制备了FPCL/pIL-15阳离子脂质体基因复合物，FPCL/pDNA复合物在质量比w₍(DOTAP))∶w₍(pDNA))=5∶1时粒径达到200 nm以下；抵御阴离子置换实验表明FPCL包载pDNA的稳定性良好，药效学实验表明FPCL/pIL-15复合物抗肿瘤效果显著。结论 FPCL作为基因递送载体对基因药物具有很好的保护性，FPCL/pIL-15复合物能够有效诱导NK-细胞增殖与激活，抑瘤效果明显，在肿瘤免疫治疗领...     

抗动脉粥样硬化核酸疫苗纳米冻干剂的研究

目的:碱裂解法提取编码胆固醇酯转运蛋白的质粒(简称pCETP)作为核酸疫苗,并制成适合鼻腔递送的载核酸疫苗壳聚糖纳米冻干剂.方法:碱裂解法大量提取抗动脉粥样硬化核酸疫苗,以壳聚糖(简称CS)为非病毒载体,复凝聚法制备pCETP/CS纳米粒,正交设计筛选最佳pCETP/CS纳米冻干剂处方.结果:提取了纯度可靠的pCETP,制得的pCETP/CS冻干剂具有较高的包封率(94.6%)和载药量(27.3%),重分散后纳米粒粒径为(375±18)nm,pCETP浓度可达4000μg·mL-1,较冻干前提高40倍.结论:pCETP/CS冻干剂具有良好的稳定性和重分散性,为适合鼻内递送的载基因微粒制剂,具有较好的研究前景.     

秋水仙碱纳米控释微粒抗肿瘤的实验研究

目的：研究不溶于水的植物性抗癌药秋水仙碱纳米控释静脉注射微粒的制备工艺及其体内外抗肿瘤作用。方法：以聚乳酸－聚乙醇酸共聚物（PLGA）作为基质材料,采用超声乳化－溶剂挥发法制备PLGA包载秋水仙碱的纳米级微粒（NP）。借助扫描电镜观察PLGA－秋水仙碱－NP微粒形态,通过激光光散射实验测定纳米微粒的粒径分布。利用高效液相色谱（HPLC）测定纳米微粒制剂的载药率,以MTT方法做体外杀伤癌细胞实验,进行不同剂量,给药频度条件下体内抑瘤实验。结果：经电镜观察PLGA－秋水仙碱－NP为表现光滑的球形微粒,粒径分布平均值是104．9nm,呈正态分布,PLGA－秋水仙碱－NP载药率为33．0％。体外MTT实验提示纳米粒子粒子与裸药作用相同且显著控释,体内抑制实验表明：控释制剂间隔给药疗效优于包载药物每日给药的疗效,量－效关系, 毒性显著减低,经静脉途径试用无任何不良反应。结论：PLGA纳米粒子可以作为抗肿瘤药物秋水仙碱的有效载体,并可在不添加助溶剂等前提下成功制备其静脉注射剂型,实现药物控制释放并减低毒性,发挥药物更佳的抗肿瘤作用。     

脂质类纳米载体在难溶性药物递送中的应用

随着新技术在药物研发中的广泛应用,大量有活性的难溶性候选药物涌现出来,但水溶性差的问题又严重制约了此类药物的开发。目前纳米载体作为难溶性药物递送系统的研究日益增多。本文综述了微乳、脂肪乳、脂质体、固体脂质纳米粒、纳米脂质载体、脂质纳米混悬剂和仿生载体等脂质类纳米载体在难溶性药物递送中的应用,旨在为产品的开发提供新策略。     

制剂技术文摘

P44-01用于体内基因递送的基于聚乙烯亚胺的新型载体Patnaik S等[Expert Opin Drug Deliv,2013,10:215]该文综述了基于聚乙烯亚胺(PEI)的新型载体(如纳米粒)在体内递送基因的研究。分枝和线性PEI是阳离子聚合物,在体外和体内均具有递送核酸的能力。将DNA包载进入阳离子纳米粒后,不仅可通     

体外转录合成mRNA递送材料的研究进展

信使RNA(mRNA)递送技术是指通过体外转录合成mRNA并递送至细胞内，表达出相应的蛋白进而发挥重要的生物学功能。近年来，mRNA递送技术在疫苗和基因治疗等方面成为研究的前沿和热点。mRNA一般采用纳米粒或非纳米粒材料包裹后进行递送。尽管取得了许多进展，但缺乏有效和无毒的递送材料仍然是限制mRNA应用的主要因素。病毒系统(如慢病毒和腺相关病毒)的使用已被广泛认为是核酸的有效递送方式，但不需要的免疫反应是其发展的根本障碍。因此，越来越多的非病毒载体(包括脂质、聚合物、基于纳米的载体或功能载体)作为安全、有效的递送工具受到关注。该文综述了近年来各种mRNA递送材料的进展、挑战及未来方向。     

外泌体用于疾病诊疗和药物递送的研究进展

外泌体是细胞外囊泡的一种,作为特殊的细胞间通讯介质,携带蛋白质、核酸及脂质等,在生物体内各种生理、病理过程中发挥着重要作用。作为内源性纳米囊泡,外泌体具有体循环稳定性、良好的生物相容性、对组织和细胞的特异性靶向等优点,是理想的药物递送载体。外泌体为多种疾病的诊断和预后评估提供支持,同时作为一种非常有潜力的、安全、特异性强的内源性纳米药物载体具有广阔的应用前景。本文阐述外泌体的产生机制,对其提取分离方法特点进行总结,并围绕外泌体在免疫和炎症相关疾病、心血管系统疾病、神经系统疾病、肿瘤等疾病的应用机制进行讨论,以及作为药物载体的工程化修饰和主动靶向药物递送进行综述。     

RNA药物递送研究进展

核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)药物可基于碱基互补配对原则,针对目的基因的碱基序列进行设计,精准调控基因表达,干预遗传病、罕见病和肿瘤等多种疾病,具备强大治疗潜力。然而,当前RNA药物在成药性方面仍受到众多因素制约,面临包括稳定性、半衰期、免疫原性、组织靶向性、细胞摄取和内涵体逃逸等多方面的挑战。本文介绍了近年来受到广泛关注的几种RNA药物,主要包括信使核糖核酸(messenger RNA, mRNA)、小干扰核糖核酸(small interfering RNA, siRNA)、小分子核糖核酸(microRNA, miRNA)和反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide,ASO),总结了其体内作用机制和面临的挑战,概述了包括化学修饰、配体偶联、纳米载体在内的多种克服RNA体内递送瓶颈的递送策略;从制备及应用等方面,详述了RNA纳米递送载体中的脂质纳米粒、高分子聚合物载体及外泌体。本文旨在为发展高效安全的体内RNA递送技术提供理论依据和设计思路,促进RNA药物临床转化。     

聚乙烯亚胺纳米基因递送系统的研究进展

基因治疗在恶性肿瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病、罕见病等重大难治性疾病的治疗中表现出巨大潜力。基因递送载体是基因治疗能否成功实施的关键所在,聚乙烯亚胺（PEI）是一种被广泛研究的阳离子基因递送载体,在不同细胞系和转染条件下均展现出稳定高效的基因转染效果,其中PEI25k更被视作基因转染的“黄金标准”。为解决PEI在基因递送中存在的体内转染效率低、细胞毒性大、靶向性低和负载基因溶酶体降解等问题,该文对基于PEI设计构建新型纳米递送系统用于基因治疗的研究进展进行综述,主要包括高相对分子质量线性PEI、多糖、亲水性的聚合物和右旋糖酐修饰的PEI,交联的低相对分子质量PEI,基于PEI的无机纳米递送载体以及基于PEI的药物与基因共递送载体系统,以期为进一步构建高效低毒的基因递送系统提供理论指导。     

外泌体作为药物递送载体的研究进展

外泌体(exosomes)是一种由细胞分泌的纳米尺度(40~100 nm)的囊泡,在细胞间物质运输和信号交流中发挥重要作用。外泌体在大小和功能上与合成的纳米颗粒类似,但作为天然内源性转运载体,具有毒性低、无免疫原性、渗透性好等优势,故可能成为更有应用前景的药物递送载体。本文主要介绍了外泌体的基本性质和获得方法、载药方法及其作为纳米载体在小分子和生物大分子药物递送和靶向研究中的应用进展情况,并分析探讨了外泌体在载药和靶向递送方面的不足。     

阿霉素纳米微球靶向药物制剂的研究进展

纳米级微粒[1]一般是指尺寸在1～100 nm的粒子,尺寸在100～1000 nm的微粒为亚微米粒子.在药物传输系统领域一般将纳米微粒的尺寸界定在1～1000 nm.这个尺寸内的微粒,即通常所指的超微粒子.超微粒子具有小尺寸效应、量子尺寸效应、表面效应以及宏观量子隧道效应等特性.由于超微粒子比细胞还小,可以被组织及细胞吸收,从而使其可能成为优良的药物载体[2].20世纪90年代以来,随着脂质体类纳米药物载体的研制成功,并得到正式批准.纳米微粒作为靶向药物控释载体在医药研究和应用中越来越受到人们的重视,并将成为主流的药物载体[3].     

以纳米颗粒为载体转染基因的发展概况

目的综述以纳米颗粒作为基因载体进行基因治疗的发展概况。方法依据国内外刊物公开发表的文献,对有关以纳米颗粒作为基因递送载体进行基因治疗的研究进行分类、归纳与整理。结果纳米颗粒转运系统能够保护被转运的基因,有较高的转染效率,具有良好的靶向性,并且提高了药物的生物利用度,显示出一定的缓控释作用。结论纳米颗粒作为基因递送载体具有广阔的发展前景。