临床试验中生存分析的非劣效研究设计及R软件实现

近年,非劣效性临床试验在药品开发中已有广泛的应用,统计学上关于试验药物相对于阳性对照药物的非劣效性评价方法已有多种,但主要集中在终点指标为二分类或正态连续型数据的临床试验[1].当观察指标为生存时间(survival time)时,可能包含截尾数据(censored data),则缺少相应的非劣效性评价方法,主要原因是生存分析设计背景下非劣效性的定义较为困难[2].本文拟介绍一种基于生存时间指数分布模型,假设对照组死亡风险率λ0与试验组死亡风险率λ1之比为常数ρ,并在此基础上定义非劣效界值的分析方法,结合实例介绍其试验设计和统计检验方法,同时给出R软件实现程序.     

非参数模型在以等级资料为终点的非劣效性临床试验中的应用及SAS实现

近年来,随着临床试验研究的不断深入,越来越多的临床试验被设计成非劣效性试验,用来评价新药非劣效于标准有效药物.在非劣效性试验中,试验目的不再是为了证明新药优效于标准有效药,而是只要证明新药非劣效于标准有效药疗效即可.     

临床新药试验中非劣效性检验界值的确定方法

非劣效性试验中试验药物与公认药物疗效差别的最大允许范围被定义为非劣效性界值(noninferioritymargin),通常用Δ来表示。临床判断非劣效性的一个重要问题是非劣效性界值标准的选择。ICHE10指导原则及CPMP对非劣效性界值标准的确定均提供了一个基本的指导原则〔1,2〕,但缺乏统     

基于相对度量指标的非劣效界值计算方法的比较

目的美国FDA在其非劣效临床试验指南中提供了两种基于相对度量指标的非劣效界值计算方法,一种是与绝对度量指标非劣效界值计算方法相对应的对数转换法(简称对数转换法),另外一种是直接基于相对风险的计算方法(简称直接计算法)。本文探讨了这两种方法计算结果的差异,以评估该差异对非劣效试验结果的影响。方法以风险比(hazard ratio,HR)为例,指代阳性对照药与安慰剂的疗效差异的保守估计值,从计算公式上阐述两种方法的关系,并展示两种方法在高优与低优指标中计算得到的非劣效界值的差异。结果当HR在0.80~1.25时,两种方法计算得到的非劣效界值差别在1%以内;当HR越远离1,差别越大。当取相同的效应保留比例f时,直接计算法计算出的非劣效界值总大于对数转换法,此时会导致低优指标使用直接计算法计算出的界值相对更激进,而高优指标则相对保守。当设定相同的非劣效界值δ时,对于低优指标,使用直接计算法所需设定的效应保留比例f高于对数转换法,对于高优指标则相反。结论在以相对度量指标作为主要评价指标的非劣效试验中,研究者应该认识到这两种计算方法对非劣效界值设定和试验结论的影响,综合考虑临床实践和试验药物的获益-风险等,慎重选取非劣效界值。     

临床试验配对二项数据基于率比的非劣效性/等效性评价

在新药及医疗器械的临床试验中，经常会遇到采用阳性对照、以率作为主要指标，需要对两组率之间非劣效性／等效性进行评价的情形，关于两个独立组率之间非劣效性／等效性评价的统计学方法已有较多介绍，但是对于配对二项数据两组率之间的非劣效性／等效性评价统计学方法的研究和应用还不是很多。文献报道中，配对二项数据两组率间的非劣效性／等效性评价的界值可基于三种测量：率差、率比和比数比。     

抗癫痫药物单药方案初始治疗癫痫发作及其综合征的有效性和长期疗效:更新ILAE循征综述

<正>本报告的目的是更新2006年国际抗癫痫联盟(ILAE)的报告,并确定对新诊断或未经治疗的患者中,初始治疗采用抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AEDs)单药方案的有效性和长期疗效的证据水平。我们对2005年7月至2012年3月期间发表,所有符合条件的研究结果都进行了确定、评估,并结合前面的分析(Glauser等,2006年)提供了全面的更新。我们使用了2006年的分析方法,但进行了3处改动:(1)我们弃用了可检测非劣效性边界方法,而使用非劣性方法同时对失败的优效性研究和预先指定的非劣效性研究进行了分析,(2)对于具有足够对照的定义进行了澄清,本次分析包括了绝对最低点用以估计疗效/有效性,(3)关于临床试验的分级,证据水平和结     

对基于均差作推断的成组设计非劣效性试验功效分析及样本量估计公式正确性的探讨

样本量的估计是在试验设计阶段要考虑的一个重要问题.以对两正态总体均数差值作统计推断的成组设计非劣效性试验样本量估计为例,目前国内外已有一些教材、专著或论文介绍了一些公式[1-11],但这些公式不尽相同,而且绝大多数公式都是直接给出或引用的,没有给出详细、具体的理论推导过程,因此,读者并不清楚哪些公式正确,哪些公式不正确,难免会给实际工作者带来一些困惑.本文将根据对均差作统计推断的成组设计一元定量资料的非劣效性检验原理及检验功效的定义,从非劣效性检验的拒绝域或两均数差值的置信区间出发,对相应的检验功效分析及样本量估计公式进行理论推导,并采用Monte Carlo模拟方法对推导出来的公式进行正确性验证.     

非劣效性临床试验中两组率差值的协变量调整方法

目的 解决新药非劣效性临床试验评价中两组率差值的协变量调整问题.方法 利用ROC曲线与两组率差值的对应关系,通过ROC分析间接得到调整协变量之后两组率之差的估计值及标准误.结果 给出了一种新的非参数分层分析方法,如果协变量对有效率有影响,可以通过调整分析得到更准确的检验结果.结论 本文提供的方法能够更直观、有效地对新药临床试验的数据进行非劣效性评价.     

率指标非劣效性界值设定范围的探讨

目的 探讨非劣效试验研究中率指标非劣效性界值的设定问题.方法 从一个实例入手,通过理论推导与软件模拟相结合,分析不同样本量及样本率条件下非劣效性界值的变化.结果 非劣效性界值△主要由两部分组成:△(～)△E+△0,即非劣效性界值的最低要求限△0和期望检验的最大率差△E.当样本量相同时,样本率越接近0.5,则△值越大.当样本率相同时,随着样本量的增大,△值逐渐减小.结论 非劣效性试验中率指标非劣效性界值的设定应同时考虑最低要求限△0和期望检验的最大率差△E,这将为实际工作提供指导和参考.     

非劣效抗肿瘤药物临床试验样本量的估算

非劣效抗肿瘤药物临床试验在新药的开发和临床推广应用中具有重要作用,其样本量的估算是临床试验的关键环节。本研究中,结合相关文献,按不同的分析和评价指标（计量指标、计数指标、生存分析）,结合实例探讨需要考虑的效应量和统计特征,以及样本量的估算过程。非劣效抗肿瘤药物临床试验样本量的估算,首先要明确非劣效界值,然后根据临床试验涉及的不同分析和评价指标确定相应的效应量,选择相匹配的统计特征,才能准确估算样本量。临床试验中,足够的样本量是提高试验科学性和研究结果准确性的重要条件之一。     

三臂非劣效性设计生存时间数据的半参数统计推断方法

目的 推荐并改进一种用于新药临床试验中生存分析三臂非劣效性设计的半参数统计推断方法.方法 采用Cox比例风险模型建立用于生存时间数据的三臂非劣效检验方法,通过模拟试验验证该方法的有效性,并给出样本含量估计的R语言程序.结果 模拟试验结果证实,在样本删失风险率维持在一定水平时,三臂Cox模型能有效地控制Ⅰ类错误发生概率,并保证较高的检验效能,实际应用简单有效.结论 本文推荐的方法,可以有效地应用于三臂生存时间数据的非劣效性研究.     

Bootstrap法在ROC曲线下面积非劣效性检验中的应用及其SAS宏程序设计

[目的]探讨在双正态假定下,应用标准化差法在Bootstrap再抽样基础上利用SAS软件包编程进行定量资料ROC曲线下面积的估计及其非劣效性检验,以比较两氧化低密度脂蛋白试剂盒在冠心病诊断中的价值。[方法]从ROC曲线的定义出发,通过编写SAS宏程序完成ROC曲线下面积的估计,在Bootstrap基础上获得标准误的估计值,从而根据非劣效性检验原理进行参数检验,或利用可信区间法得到结论。[结果]两试剂盒均显示氧化低密度脂蛋白在冠心病诊断中具有较高的准确性。从非劣效性检验的结果可以看出,CHN试剂盒在冠心病诊断上非劣于已经投入临床使用的SWZ试剂盒。[结论]两试剂盒具有较高的临床推广价值,且具有较高性价比的CHN试剂盒在国内临床市场有较好的前景,同时为类似问题的解决提供了方法学参考。     

德尔菲法研究光学矫正用软性亲水接触镜临床试验主要指标及非劣效界值

目的通过问卷征询专家意见,研究光学矫正用软性亲水接触镜临床试验的主要指标,并估算其非劣效界值。方法采用德尔菲法,通过两轮问卷征询眼科临床专家的意见。问卷数据均建立Epi Data数据库导入SAS 9.3进行统计分析,历史数据的meta分析则用Stata 12.0进行。结果两轮的专家积极系数分别为100%和93.75%;协调系数分别为0.354和0.517,均有统计学意义;专家权威系数的总平均得分为0.87±0.12。第一轮,校正评分均数最高的3项二级疗效性指标分别为矫正视力、视力稳定性和视力清晰程度,3项二级安全性指标则为角膜缘充血、角膜点状染色和角膜水肿;第二轮,估算的非劣效界值分别为矫正视力(-9.25%)、视力稳定性(-8.91%)、视力清晰程度(-8.80%)、角膜缘充血(-10.93%)、角膜点状染色(-8.95%)和角膜水肿(-8.34%)。结论光学矫正用软性亲水接触镜临床试验的主要指标有矫正视力、视力清晰程度、视力稳定性、角膜缘充血、角膜点状染色和角膜水肿;各主要指标的非劣效界值估算值均在-11%~-8%范围内,且不同指标存在一定的差异。考虑到临床实际,酌情将非劣效界值制定为-12%~-10%更为合理可行。     

线性回归模型在盐酸二甲双胍缓释片降糖效能非劣效性检验中的应用

[目的]探讨盐酸二甲双胍缓释片对2型糖尿病病人的临床效果和安全性。[方法]以二甲双胍普通片为对照,对76例患者在2家医院进行了6周的随机对照试验研究。分别在基线和疗后6周,随访观测了血糖、血脂等糖尿病疗效相关指标。[结果]在控制了中心、基线水平的混杂后,利用线性回归模型进行非劣效性检验表明,各指标组间均有统计学意义(P≤0.05)。两组不良反应发生率差异无统计学意义(P﹥0.05)。[结论]盐酸二甲双胍缓释片在疗效可以认为非劣于普通片,安全性上和普通片相当,但由于剂型优势,其依从性要高于普通片,因此具有较强的临床推广价值。同时探索了一条在临床研究中利用线性回归模型,通过SAS软件包进行统计学检验的途径,并为类似问题的解决提供了理论参考。     

多个连续性共同终点非劣效临床试验的样本量估计

目的针对多个以连续性正态分布变量作为共同终点的非劣效临床试验,探讨保护全局把握度的样本量估计方法。方法在阐明优效性临床试验多个连续性共同终点样本量估计的理论基础上,扩展提出了关于非劣效临床试验多个连续分布共同终点的样本量估计方法。结合临床麻醉学中一个重复测量终点非劣效临床试验的实际案例,基于其预试验的相关结果,在不同的I类错误水平、各重复测量间不同的相关系数、不同的非劣效界值设定下,估计了满足一定的全局把握度(例如80%)的样本量,并借助Monte-Carlo模拟方法对估计结果进行验证。结果本文介绍的非劣效临床试验多个连续性正态分布共同终点的样本量估计方法具有严密的统计理论基础,表明能较好的保护全局把握度,结合实际案例进行的样本量估计结果模拟研究验证了方法的正确性。结论本文为非劣效临床试验多个连续分布共同终点的样本量估计提供了方法学支持,具有较强的实用价值。     

如何撰写高质量的流行病学研究论文 第八讲 非劣效性和等效性随机对照试验的报告规范——CONSORT声明的扩展

非劣效性和等效性随机对照试验的应用日益广泛，为医疗卫生干预提供了重要的证据。对其结果的准确评价有赖于充分、准确的报告。CONSORT声明向非劣效性和等效性随机对照试验的扩展是2006年提出的又一个报告规范。本文介绍非劣效性和等效性随机对照试验的特殊方法学问题、实施与报告现状以及CONSORT扩展声明的清单，并对清单中的部分条目进行了解释与说明。     

双盲临床试验的处理编码和药品准备

国家药品监督管理局1999年5月1日颁布实施的新药审评办法中规定第一、二、三、五类化学药品新药的Ⅱ期临床试验必需使用盲法,而第四类新药如难以进行生物利用度的比较,则需进行随机双盲对照的临床研究以求证是否生物等效。随机化(Ｒａｎｄｏｍｉｓａｔｉｏｎ)和盲法(Ｂｌｉｎｄｉｎｇ)是临床试验中避免偏倚(Ｂｉａｓ)的两种重要的设计技巧(ＤｅｓｉｇｎＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ)。双盲临床试验(ＤｏｕｂｌｅＢｌｉｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ)是受试者、研究者、申办者以及所有参与治疗或临床评定的医务人员都不知道受试者接受的是何种药物…     

普鲁卡因青霉素G阻断梅毒母婴垂直传播的等效性和非劣效性评价

目的：对普鲁卡因青霉素G治疗妊娠梅毒，阻断梅毒垂直传播及改善妊娠结局等临床疗效进行等效性和非劣效性评价，为临床提供指导。方法：严格按纳入和排除标准，纳入研究对象145例，随机分组，完成临床观察者共129例，其中普鲁卡因青霉素G组61例，苄星青霉素G组68例。采用随机对照设计，以苄星青霉素G为阳性对照药物，观察普鲁卡因青霉素G治疗妊娠梅毒的有效性并进行等效性和非劣效性检验。结果：非劣效性界值占取对照组各率的20％，进行单侧u检验；以梅毒垂直传播有效阻断率为评价指标时，u=25794，u〉δ且P=0.0049，有统计学意义；以正常出生率为评价指标时，u=1．7793，u〉δ且P=0．0376，有统计学意义。等效性界值δ取对照组各率的20％，进行双单侧u检验（two one-side u test）；以梅毒垂直传播有效阻断率为评价指标时，u1=3．1031，u2=2．5794，即u1和u2均大于δ，且P1=0．0010，P2=0．0049，有统计学意义。以正常出生率为评价指标时，u1=2，4866，u2=1．7793，即u1和u2均大于δ，且P1=0．0064，P2=0.0376，P2〉0．025，无统计学意义。结论：本研究表明，以梅毒垂直传播有效阻断率为评价指标，普鲁卡因青霉素G治疗妊娠梅毒与苄星青霉素G等效。以正常出生率为评价指标时，普鲁卡因青霉素G治疗妊娠梅毒非劣效于苄星青霉素G，但是，尚不能认为普鲁卡因青霉素G与苄星青霉素G等效。     

两冠心病诊断试剂盒双正态ROC曲线下面积及其等效性或非劣效性检验

目的 探讨在双正态假定下,应用标准化差法进行定量资料ROC曲线下面积的估计及其等效性检验或非劣效性检验,比较两氧化低密度脂蛋白试剂盒在诊断冠心病中的价值.方法 从ROC曲线的定义出发,根据模型中参数的统计学意义,完成ROC曲线的构建、曲线下面积的估计,并利用标准化差结合等效性检验、非劣效性检验原理,进行参数检验,或在Bootstrap基础上利用可信区间法得到结论.结果 两试剂盒均显示氧化低密度脂蛋白在冠心病诊断中具有较高的准确性.从非劣效性检验的结果可以看出,CHN试剂盒在冠心病诊断上非劣于已经投入临床使用的SWZ试剂盒.结论 两试剂盒具有较高的临床推广价值,且具有较高性价比的CHN试剂盒在国内临床市场有较好的前景.同时为类似问题的解决提供了方法学参考.     

安慰剂和阳性药对照的三臂非劣效临床试验的样本含量估计和统计推断

目的 介绍一种基于非劣效界值为标准对照药效应一部分的三臂非劣效临床试验的样本含量估计和统计检验的方法.方法 在介绍Pigeot法的基础上,实例探讨了如何计算样本含量及确定非劣效界值,并用模拟的方法比较了Pigeot法与传统检验方法的检验效能.结果 相同样本含量时Pigeot法的检验效能更高.结论 Pigeot法充分利用了所有样本量的信息,提高了检验效率,降低了临床试验的成本.