视网膜色素变性治疗的研究进展

视网膜色素变性(retinitis pigmentosa,RP)是由视网膜光感受器和视网膜色素上皮变性所引起的致盲性、遗传性眼病,目前尚无有效的治疗方法,相关治疗研究还处于探索阶段,如基因治疗、药物治疗、移植治疗、人工视网膜假体等。基因治疗RP是目前的研究热点,包括修复致病基因、核酸治疗、RNA干扰技术等。基因治疗、干细胞移植、人工视网膜假体治疗RP已经进入临床试验阶段,为治疗该病带来了新的希望。本文就RP治疗的研究进展做一综述。     

Leber先天性黑矇致病基因研究及基因治疗进展

Leber先天性黑矇(LCA)是一种严重的遗传性视网膜病变,具有遗传异质性与表型多样性的特点。近年来的遗传学研究相继发现多个致病基因与LCA发病相关,并对这些致病基因的发病机制作了进一步研究。LCA基因治疗已经从临床前期动物研究阶段进入Ⅰ期临床试验阶段,尤其是在LCAⅡ型患者中进行的RPE65基因治疗方面取得了突破性进展,为其他遗传性视网膜疾病的基因治疗打下良好的基础。     

Leber先天性黑蒙基因研究进展

Leber先天性黑蒙(LCA)是导致婴幼儿先天性盲的严重遗传性视网膜疾病。近年发现数种与LCA相关的致病基因,主要包括GUCY2D、RPE6 5、CRX、AIPL1、RPGRIP1和CRB1,其功能涉及视网膜光电信号的传导、维生素A在视网膜的代谢、光感受器细胞的分化和形态发育、蛋白的转运和分布等。针对RPE6 5的基因治疗在动物实验中取得了一定的成果,将是未来LCA临床治疗的主要研究方向。本文就当前LCA的致病基因及其可能的发病机制、基因治疗等方面的研究进展作一综述。     

先天性白内障相关致病基因研究进展

约一半先天性白内障的发生与遗传相关.迄今为止,在人类及其他动物定位的遗传性先天性白内障的致病基因主要有晶状体结构蛋白基因、膜蛋白基因、细胞骨架蛋白基因以及调控晶状体早期发育的转录调节因子基因.现已证实与先天性白内障相关的基因中至少有26个特定基因突变位点.本文对先天性白内障相关致病基因研究进展进行综述.     

Leber遗传性视神经病的生化机制和基因治疗

Leber遗传性视神经病(LHON)是由于线粒体基因突变导致的母系遗传性致盲性疾病,青少年多见.LHON发病的生化机制有呼吸链复合酶I功能障碍、活性氧生成增多及细胞凋亡学说等.对LHON理想的治疗措施是基因治疗.目前基因治疗采用异位表达、转染缺陷基因及抗氧化基因等方法.但临床上基因治疗LHON的开展及远期疗效尚需更多的研究证据.     

Leber先天性黑蒙基因研究进展

Leber先天性黑蒙(LCA)是导致婴幼儿先天性盲的严重遗传性视网膜疾病。近年发现，数种与LCA相关的致病基因，主要包括GUCY2D、RPE65、CRX、AIPL1、RPGRIP1和CRB1，其功能涉及视网膜光电信号的传导、维生素A在视网膜的代谢、光感受器细胞的分化和形态发育、蛋白的转运和分布等。针对RPE65的基因治疗在动物实验中取得了一定的成果，将是未来LCA临床治疗的主要研究方向。本就当前LCA的致病基因及其可能的发病机制、基因治疗等方面的研究进展作一综述。     

视网膜色素变性基因治疗的相关研究进展

视网膜色素变性(RP)是以视杆和视锥感光细胞退化及视网膜色素上皮细胞变性为特征的遗传性视网膜疾病。RP发病年龄和病情进展与基因和遗传方式有关，受环境影响。基因治疗通过载体转移治疗性基因，对靶细胞进行遗传修饰，纠正或替代致病RP基因。本文介绍RP基因治疗相关基因载体研究进展，并就5个常见基因型(RHO、PDE6B、MERTK、RLBP1、RPGR)对RP基因治疗疗效及安全性研究进展予以综述。     

Stargardt病相关致病基因的研究进展

Stargardt病(STGD)是一种黄斑营养不良性遗传性疾病,多见于青少年时期发病,尚无有效治疗法.近年来,对STGD致病基因的研究有了新的进展,现已发现4个染色体区段与本病相关,并将本病的致病基因已被克隆,通过体外表达研究相关蛋白突变体的性质.对于ABCR基因、Rim蛋白(RmP)、RDS基因、ELOVL4基因致病基因的结构、突变功能、蛋白突变体及其发病机制的研究目前已有了新的进展作一综述.     

关注先天性白内障的疾病相关基因研究

先天性白内障是儿童期视力损害的首要病因之一.随着分子生物学技术的发展,对遗传性先天性白内障相关基因的研究从致病基因定位及突变的筛查,逐渐发展到致病基因突变的机制探索.围绕先天性白内障相关基因研究的主题,本文着重对晶状体蛋白、缝隙连接蛋白、主要内源性蛋白基因等常见候选基因对白内障影响的机制进行归纳,并对先天性白内障相关基因在眼球发育过程、年龄相关性白内障、表观遗传学等其他领域的拓展研究进行阐述与展望.     

Stargardt病相关致病基因的研究进展

Stargardt病(STGD)是一种黄斑营养不良性遗传性疾病,多见于青少年时期发病,尚无有效治疗法.近年来,对STGD致病基因的研究有了新的进展,现已发现4个染色体区段与本病相关,并将本病的致病基因已被克隆,通过体外表达研究相关蛋白突变体的性质.对于ABCR基因、Rim蛋白(RmP)、RDS基因、ELOVL4基因致病基因的结构、突变功能、蛋白突变体及其发病机制的研究目前已有了新的进展作一综述.     

Stargardt病相关致病基因的研究进展

Stargardt病(STGD)是一种黄斑营养不良性遗传性疾病,多见于青少年时期发病,尚无有效治疗法.近年来,对STGD致病基因的研究有了新的进展,现已发现4个染色体区段与本病相关,并将本病的致病基因已被克隆,通过体外表达研究相关蛋白突变体的性质.对于ABCR基因、Rim蛋白(RmP)、RDS基因、ELOVL4基因致病基因的结构、突变功能、蛋白突变体及其发病机制的研究目前已有了新的进展作一综述.     

遗传性视网膜疾病的基因研究进展

遗传性视网膜疾病是临床上最常见且危害最严重的眼科遗传性致盲疾病,主要包括各种类型的视网膜色素变性、Leber先天性黑朦、先天性静止性夜盲、卵黄样黄斑营养不良、Stargardt病等.人类基因组计划的完成及相关遗传学技术的广泛应用为遗传性视网膜疾病的基因研究提供了有效手段,目前已经取得了一系列突破性进展,特别是等位基因特异性引物延伸芯片技术的应用,极大地提高了遗传性视网膜疾病基因突变筛查的进度,到目前为止,已经鉴定出46个与遗传性视网膜疾病相关的致病基因和2497个突变位点.遗传性视网膜疾病最根本的治疗方法是基因治疗,而进行基因治疗的前提是首先要筛查到致病基因.因此有必要对国内外近年来有关遗传性视网膜疾病的基因研究近况进行综述,以供眼科同道参考.     

一视紫红质基因突变常染色体显性遗传视网膜色素变性家系的临床特征及其与基因型的关系

视网膜色素变性(RP)是以夜盲、进行性视野损害、视网膜色素沉着、视盘呈蜡黄色萎缩和视网膜电图(ERG)呈熄灭型为主要临床特征的遗传性致盲眼病[1,2].RP遗传方式复杂,以常染色体显性遗传RP(ADRP)为多见[3].在已成功克隆出15个ADRP致病基因中,视紫红质(RHO)基因是引起ADRP的主要致病基因,大约20%的ADRP患者存在RHO基因突变[4-6].RHO突变位点很多,表型各异.为探讨RHO基因型与RP的关系,我们观察了1个RHO基因突变的ADRP家系中RP患者的临床特征.现将结果报道如下.     

晶状体蛋白基因与先天性白内障

晶状体蛋白是晶状体的结构蛋白,其在晶状体中的丰富含量以及自身特殊的空间结构,对维持晶状体透明起着重要作用。近年来,研究发现多种晶状体蛋白编码基因的突变参与遗传性先天性白内障的形成与发展。本文通过比较多个人类白内障家系和小鼠先天性白内障模型晶状体蛋白基因突变形式,试图对其致病特征和致病机制及其相关方面的研究进展作一综述。     

原发性先天性青光眼的分子遗传学研究新进展

原发性先天性青光眼(primary congenitalglauco—ma，PCG)是一种遗传性致盲眼病。其防治关键在于揭示PCG致病基因，实现基因诊断和治疗。近年来的分子遗传学研究确定CYPlBl基因为PCG致病基因之一。本文对CYPlBl基因突变及其遗传特点作一综述，旨在为进一步研究提供参考。     

遗传性视网膜疾病腺相关病毒载体基因治疗新进展

腺相关病毒载体(AAV)是目前最重要的病毒工具,已在基因治疗领域得到广泛应用;因其具有体积小、无包膜、无致病性等特点,故而是治疗遗传性视网膜疾病的主要手段之一。目前针对原癌基因酪氨酸激酶基因治疗视网膜色素变性、ND4基因治疗Leber遗传性视神经病变以及Rab伴随蛋白-1基因治疗无脉络膜症的临床试验均发现约一半的患者视力改善。针对AAV基因治疗Leber先天性黑矇、X连锁视网膜劈裂症、全色盲以及老年性黄斑变性的临床试验也正在开展。而关于Stargardt病、Usher综合征、真性小眼球的AAV基因治疗尚在动物实验或理论阶段。目前AAV基因治疗主要用于隐性遗传性视网膜疾病,对于显性遗传性视网膜疾病需采用成簇规律间隔的短回文重复序列及其相关蛋白9技术等来干预。对于遗传性视网膜疾病的治疗,这将是一个重要且复杂的系统性工程,需投入更多人力物力共同参与和研究,期待在不久的将来能有大的突破。     

家族性渗出性玻璃体视网膜病变致病基因及信号传导途径

家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)是一种遗传性视网膜血管发育异常的疾病。其遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X染色体连锁隐性遗传等3种。其中，常染色体显性遗传主要与Wnt受体Frizzled-4 (FZD4)和共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)基因位点突变相关;X染色体隐性遗传主要与Norrie病(NDP)基因突变相关；常染色体隐性遗传主要是LRP5基因位点的突变。3种与FEVR相关的致病基因均与Wnt信号传导途径有紧密关联。位于常染色体7q31的四旋蛋白12(Tspan-12)位点的突变也可以导致FEVR，它参与了Norrin-β-catenin信号传导途径。     

基因编辑治疗视网膜疾病的研究进展

成簇规律间隔短回文重复序列（CRISPR）/CRISPR相关核酸酶（Cas）系统和诱导Cas蛋白到达基因组预定区域的RNA基因编辑技术,在视网膜疾病的治疗中具有广大应用前景。迄今为止,已知有200多个基因可通过干扰视锥细胞、视杆细胞或视网膜色素上皮细胞的发育、功能和存活,从而导致遗传性视网膜营养不良（IRD）。CRISPR/Cas系统可以永久性、精确地替代或消除致病基因突变,治疗包括视网膜色素变性和Leber先天性黑矇等多种IRD。不仅如此,多因素相关的年龄相关性黄斑病变也被证实可通过CRISPR/Cas系统得到治疗缓解。本文主要论述CRISPR /Cas系统的作用机制以及该项基因编辑技术在视网膜疾病中的应用前景。     

家族性玻璃体淀粉样变性甲状腺激素结合蛋白Gly83Arg突变家系

家族性玻璃体淀粉样变性属常染色体显性遗传性疾病,因淀粉样物质在玻璃体沉积致病[1].国外研究发现,淀粉样变性发生和甲状腺激素结合蛋白(TTR)基因突变密切相关,目前已知和淀粉样变性相关的TTR基因突变有100多种[2].但国内有关TTR基因与玻璃体淀粉样变性的相关性分析研究却较为少见.为此,我们在前期分析一汉族家系玻璃体淀粉样变性的临床特征和遗传学特性[3]基础上,再对其TTR基因外显子进行了测序分析,以期探讨TTR基因突变与玻璃体淀粉样变性的关系.现将结果报道如下.     

腺相关病毒介导的角膜疾病基因治疗基础研究进展

腺相关病毒(adeno associated virus, AAV)介导的基因治疗通过基因增强、基因删除和/或基因编辑将遗传物质靶向角膜疾病, 靶向给药的易可及性和高转导效率使得AAV介导的基因治疗可有效治疗角膜疾病, 包括抑制角膜新生血管形成、改善与粘多糖沉积症相关的角膜混浊、促进角膜机械损伤和化学损伤的愈合、治疗感染性角膜炎、有效地转染角膜内皮细胞治疗先天性遗传性角膜内皮营养不良, 为治疗角膜疾病提供了新的途径。(国际眼科纵览, 2022, 46:565-571)