碳青霉烯类化合物的定量构效关系和分子设计

目的研究碳青霉烯类化合物的定量构效关系（QSAR），并进行新的碳青霉烯类化合物的分子设计。方法计算79种碳青霉烯类化合物的18个结构参数，利用神经网络方法建立碳青霉烯类化合物的QSAR模型，根据药物分子设计理论，设计了一系列碳青霉烯类化合物。结果利用建立的碳青霉烯类化合物的QSAR模型，对所设计的一系列碳青霉烯类化合物进行了MIC值预测，筛选出可能有较高MIC值的3个碳青霉烯类化合物。结论所建立的定量构效关系模型能有效的进行碳青霉烯类化合物的MIC值的预测和化合物筛选，为碳青霉烯类抗生素新药开发提供新的参考和思路。     

三维定量构效关系研究进展

综述了三维定量构效关系研究的最新进展，重点介绍了取向规则，分子表示，关系模型的建立及基于结构的设计等方面内容。认为基于结构的设计与三维定量构效关系相结合，可望得到更好的预测结果。     

概论碳青霉烯类抗生素的研究

碳青霉烯类抗生素不仅显示出极强的抗菌活性，极广的抗菌谱，而且对多种＋β－内酰胺酶高度稳定，这是由它们独特的化学结构决定的。它们通过独特的孔蛋白通道，的ＰＢＰｓ蛋白亲和力及显著的ＰＡＥ等发挥高效抗绿脓杆菌活性，而且和其它β－内抗胺类抗生素之间几乎无效叉耐药性。     

新头孢菌素衍生物的定量构效关系研究

目的　研究一类新合成的抗流感嗜血杆菌头孢菌素衍生物的定量构效关系。方法　应用半经验量子化学方法和误差反向传播人工神经网络的方法。结果　系统计算了4 8个头孢菌素类化合物的1 8个分子描述符,从中筛选出7个描述符。随机挑选4 3个化合物作为训练样本集,5个化合物作为测试样本集,检验结果表明模型具有较高的精度(检验样本最大相对误差小于5 %)。结论　头孢菌素化合物的LUMO能量、疏水性、C8原子及C3 位取代基的净电荷是影响其抗菌活性的主要因素,所建立的定量构效关系模型能够有效地进行体外抗流感嗜血杆菌活性与头孢菌素类化合物分子描述符的相关性分析。     

三维以上定量构效关系

三维以上的定量构效关系均以化合物的3D结构为基础，只是在计算中不断增加处理的自由度。4D-QSAR以每个配体的构象总体（eonformational ensemble），配体的定位（alignment）和配体的不同质子化状态（protonation states）作为第四维，5D-QSAR的第五维为受体对配体的诱导契合（induced-fit），而6D-QSAR则再增加一个自由度，即考虑不同的溶剂合模型（solvation model）。本文对三维以上的定量构效关系做简要的介绍。     

头孢菌素类抗生素的定量构动关系

目的研究头孢菌素类抗生素的定量构动关系(QSPR)。方法应用半经验量子化学方法和误差反向传播人工神经网络方法。结果利用量子化学AM1算法计算了26种头孢菌素的18个结构参数,筛选与头孢菌素类抗生素药动学指标相关性较大的6个结构参数作为人工神经网络的输入参数,以头孢菌素类抗生素的5个药动学指标(t1/2α、t1/2β、AUC、C l和Vap)作为人工神经网络的输出参数,利用误差反向传播的神经网络构建头孢菌素类抗生素的QSPR模型。从26个头孢菌素类抗生素样本中,随机抽取了23个样本作为训练集,剩余的作为检验集来验证QSPR模型的预测效果。结论头孢菌素类抗生素的ELUMO、Diop、EH、LogP、M和HDO是影响其药动学指标的主要因素,所建立的QSPR模型能够有效地描述并预测头孢菌素类抗生素的药动学指标。     

碳青霉烯类抗生素

(一)概述碳青霉烯类抗生素属于非典型的β-内酰胺类抗生素,其母核的特征是将青霉素的1位硫原子被碳原子所取代,且噻唑环中2位和3位具有不饱和双键,从而组成碳青霉烯类(Carbapenems)。和典型β-内酰胺不同,其6位具有α位羟乙基侧链,典型β-内酰胺都具有β位胺基侧链,同时碳青霉烯在2位具有碱性烷基硫醚侧链。碳青霉烯具有耐酶性、广谱性和高效性等优点,是治疗严重感染、耐药性严重感染以及混合感染的选择药物。临床应用的碳青霉烯有以下4种。(见附表)(二)构效关系一、母核特征碳青霉烯类亚胺培南imipenem帕尼培南panipemem美洛培南meropenem…     

左氧氟沙星衍生物抗菌活性的定量构效关系研究

用分子力学和量子化学方法对左氧氟沙星衍生物进行构象优化和量化计算，计算左氧氟沙星衍生物的结构参数，同时对这些量化参数进行偏最小二乘和岭回归分析，并建立了定量构效关系(QSAR)模型。结合模型阐述了左氧氟沙星衍生物的抗菌机理，分析改进其抗菌活性的结构要求。为进一步改进左氧氟沙星衍生物的抗菌活性提供了一定的理论思考。     

碳青霉烯类抗生素临床应用及耐药性概况

概述碳青霉烯类抗生素的构效关系,在重症感染中的临床应用及与其他药物配伍情况,耐药现状,以促使该类抗生素的临床合理应用。致病菌对各种抗菌药物的耐药已成为临床预防或治疗上的严重问题,碳青霉烯类抗生素是目前临床最有效的抗生素之一。细菌耐药的产生与抗生素的应用是一对矛盾,所以临床上必须强调合理、慎用这类高效、广谱的抗生素,使碳青霉烯类能长期保持优良的抗菌活性。     

正在开发中的碳青霉烯类抗生素

天然的碳青霉烯类抗生素对β-内酰胺酶稳定，但易受肾脱氢肽酶-I(DHP-I)的影响，因此，在保持广谱和强抗菌活性的前提下进行结构改造，使之对肾脱氢肽酶-I稳定，成为当前的研究热点。本文主要介绍目前正在开发中的一些碳青霉烯类抗生素。     

基于构效关系的非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂分子设计

目的：研究非肽类血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体阻滞剂定量构效关系及分子设计。方法：应用半经验量子化学方法和误差反向传播人工神经网络方法建立AngⅡ受体阻滞剂的定量构效关系（QSAR）模型，用该模型预测新设计的化合物的药效参数。结果：系统地计算了70个非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的18个量化参数，从中筛选出5个建立QSAR模型。随机挑选6个化合物作为验证集，剩余64个化合物作为学习集，验证结果表明：所建立的QSAR模型具有较高的精度。设计并预测了30个新化合物的药效参数，其中5个化合物的预测药效较好。结论：成功建立非肽类AngⅡ受体阻滞剂的QSAR模型，该模型为此类药物的结构改造和新药设计提供了参考意见和有效途径。     

磺酰胺嘧啶类化合物的定量构效关系研究

目的研究磺酰胺嘧啶类化合物的定量构效关系(QSAR)。方法应用量子化学方法计算了48个磺酰胺嘧啶类化合物的结构参数,并用神经网络方法讨论了此类化合物分子结构与内皮素(ETs)受体拮抗活性之间的QSAR。结果获得了一个预测能力较好的QSAR神经网络模型。结论磺酰胺嘧啶类化合物与ETs受体之间存在直接的电荷迁移作用,前线轨道能、电子结构、空间因素是影响此类化合物对ETs活性的主要因素。将量子化学和神经网络相结合的方法可以成为QSAR研究的有效工具。     

药物清除率的定量构动关系研究

目的　利用量子化学和神经网络方法,建立药物分子结构参数与药物清除率之间的关联模型,以预测药物的清除率。方法　计算了已知清除率的100种药物的18个结构参数,并对其进行了主成分分析,获得3个独立结构参数,分别以3个结构参数和18个结构参数作为神经网络的输入,进行了神经网络的建模和预测。结果　采用3个结构参数作为输入参数的神经网络的预测能力明显优于采用18个结构参数的预测能力。结论　所建预测药物清除率的神经网络模型可行,建模时进行药物分子结构参数选择非常必要。     

咪唑四嗪酮类化合物对淋巴瘤细胞GM892A活性的构效关系研究

目的研究咪唑四嗪酮类化合物对淋巴瘤细胞GM892A活性的构效关系。方法采用量子化学和分子力学方法计算分子结构参数,利用正交变换和最佳变量子集回归法筛选建模变量,采用偏最小二乘法构建定量构效关系模型。结果得到一个较好的构效关系模型(R2=0.918,F=25.05,q2=0.788,press=0.820,P=0.000)。结论咪唑四嗪酮类化合物对淋巴瘤细胞GM892A的活性与取代基R1上净电荷Q1、摩尔折射率MR、水合能HE等结构参数相关。     

黄烷醇类化合物抗氧化性的构效关系

目的　采用分子力学和量子化学从头计算的方法 ,研究黄烷醇类化合物抗氧化性的构效关系。方法　系统地计算了阿福豆素、儿茶素和培儿茶素等 3种黄烷醇类化合物的能量与电子结构 ,还计算了黄烷醇类化合物在脱氢氧化反应过程中生成自由基和类醌化合物的能量变化和电子羟基键级及电荷差。结果　黄烷醇类化合物抗氧化能力的顺序为培儿茶素 >儿茶素 >阿福豆素。结论　根据计算结果 ,黄烷醇类化合物抗氧化的能力与酚羟基的脱氢活性有关 ,并从能量和电子结构的角度给予了理论解释     

三维定量构效关系技术在抗艾滋病药物设计中的应用

三维定量构效关系技术已经成为药物设计中的常规手段之一。对于各类药物的设计及先导物的优化起着重要指导作用。本文对三维定量构效关系技术在抗HIV药物中的应用做一总结和展望。     

A quantitative structure-activity relationship for the eye irritation potential of neutral organic chemicals

Quantitative structure-activity relationships (QSARs) have been derived relating eye irritation data of a set of neutral organic chemicals to log(octanol-water partition coefficient), the minor principal inertial axes (R_y and R_z) and dipole moment. Datasets were analysed using principal components analysis; plots of the first 2 principal components of the above parameters showed that the analysis was able to discriminate well between the irritant and non-irritant chemicals in the dataset. The derived QSAR could be useful for the prediction of the eye irritation potential of new or untested chemicals within this category.     

An experimental design based quantitative structure-activity relationship study on beta-adrenergic blocking agents using PLS.

Quantitative structure-activity relationships for some beta-adrenergic blocking agents of phenoxyaminopropanol type are established with the PLS method. The basic model is based on a carefully selected training set using experimental design techniques.