靶向基因编辑系统编辑趋化性细胞因子受体5对HIV感染人体影响的研究进展

趋化性细胞因子受体5（chemotactic cytokine receptor 5, CCR5）是艾滋病病毒感染人体的主要辅助受体之一。CCR5作为目前抗HIV-1病毒感染的首选靶点,主要基于的原理是通过降低或敲除靶细胞表面CCR5的表达量,进而阻断CCR5与gp120之间的相互作用阻断病毒的感染。CCR5Δ32造血干细胞移植成功治愈HIV感染后,引起了学术界的轰动。CCR5Δ32是一种先天性CCR5基因的32个碱基缺失的突变。由于CCR5Δ32自然突变的概率低,研究人员一直在探索通过靶向基因编辑系统来构建CCR5Δ32的方法。靶向基因编辑系统是近年来以CCR5为靶点预防和治疗艾滋病的重要方法。本文总结了近年来国内外靶向基因编辑技术在编辑 CCR5对HIV治疗的研究进展。     

阻止HIV扩散的新一类化合物

分子探测器发现了可以阻止人免疫缺陷病毒(HIV)在体内扩散的新一类化学物质。在过去两年中,研究人员发现在HIV能够感染一个细胞之前必须抓住免疫细胞表面数种化学因子受体分子之一,称为CD_4受体。去年研究人员报告了研制阻断这些受体之一(称为CCR5)的化学物质的进展情况。     

个体基因差异与艾滋病的防治

本研究室曾在1998年讨论了CCR5用于艾滋病防治的可能性,随后提出了骨髓移植治疗艾滋病的观点。通过移植对HIV具有一定抗性的CCR5-Δ32突变基因型骨髓,能让机体免受HIV侵袭,避免HIV侵入正常细胞内寄生,将有可能使其从艾滋病患者逆向转化成HIV携带者,甚至病毒消失。同时,本研究室还进一步提出了可以有效克服异体骨髓移植弊端的自体骨髓移植疗法,即通过对其自身造血干细胞进行CCR5基因特定体外致突变。最近报道称进行CCR5-Δ32突变基因定向骨髓移植,成功治愈了艾滋病。显然,通过针对CCR5或其它提高HIV抗性的特定靶标的骨髓移植或干细胞基因干预,在HIV防治中有一定的实用价值。     

CCR5与艾滋病的防治

人类获得性免疫缺乏症——艾滋病主要由于HIV-1病毒感染，在体内快速繁殖并导致宿主白细胞的大量破坏所致。在HIV进入白细胞过程中，结构正常的CCR5蛋白质起到促进HIV入胞的通道蛋白的功能。临床观察表明，CCR5的不同基因型个体对HIV的易感性有明显差异，在CCR5的几种基因变异型中，CCR5-△32的杂合子HIV携带者从病毒携带状态转变为艾滋病患者的时间较正常CCR5野生型人群长，     

外周血CD4~+T淋巴细胞表面CCR5受体表达水平与HIV感染关系的研究

目的研究人外周血中CD4+T淋巴细胞表面趋化因子受体5(chemokine receptor5,CCR5)的表达,比较健康人群、HIV急性期患者和HIV慢性期患者之间CCR5表达的差异,明确CCR5表达在正常人和HIV感染者之间的差异,以及CCR5表达与HIV病情进展的关系,以明确CCR5在HIV患者外周血CD4+T淋巴细胞表面表达的意义,并为CCR5拮抗剂在HIV临床治疗中的作用提供临床标本依据。方法收集来自首都医科大学附属北京佑安医院的260例HIV感染者和60例健康人的外周血标本,其中急性期感染者98例、慢性期感染者162例,利用淋巴细胞分离液分离外周血中PBMC,在显微镜下进行淋巴细胞计数,应用直接荧光标记的单克隆抗体对外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)表面CD4分子及CCR5进行染色,利用流式细胞术分析CD4+T淋巴细胞表面CCR5表达;对流式细胞术所得检测结果进行统计学分析。结果检测结果表明:(1)HIV急性期患者和HIV慢性期患者外周血中CD4+T淋巴细胞表面CCR5的表达显著高于正常人,差异有统计学意义(P<0.01);(2)HIV慢性期患者外周血中CD4+T淋巴细胞表面CCR5的表达显著高于HIV急性期患者,差异有统计学意义(P<0.01)。结论此项研究表明外周血中CD4+T淋巴细胞表面CCR5表达的差异与HIV的易感性、疾病进展情况密切相关。外周血中CD4+T淋巴细胞表面CCR5表达的检测,将对HIV患者的早期诊断、治疗和判断预后具有一定的临床意义。     

推迟治疗HIV可能是致命的

一项新研究表明，感染艾滋病病毒（HIV）后早期治疗的患者要比等CD4计数降到某一特定阈值以下再开始治疗的患者存活更长的时间。这样，HIV要早期治疗的理念可能会重新回归。目前的治疗指南推荐延迟治疗，以试图使药物毒性局限和控制耐药性。     

AIDS基因治疗的研究进展

人类免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原。它攻击人体免疫系统，造成机体免疫力低下，易发生合并症和恶性肿瘤，因而患者的死亡率很高。目前采用的鸡尾酒疗法取得了较好的疗效，但也面临着不少挑战。药物的毒副作用、费用、耐药性以及复杂的服用程序等都阻碍了AIDS药物治疗的发展，因此，人们将目光投向了一种全新的方法——基因治疗。     

HIV at蛋白与单核细胞表达辅助受体CCR5和感染HIV病毒相互关系的研究

目的：研究HIV Tat蛋白对单核细胞表达HIV辅助受体CCR5的影响，并观察Tat蛋白对单核细胞感染嗜单核细胞HIVBa-L病毒的影响。方法：以流式细胞仪方法测定单核细胞表面表达的CCR5，单核细胞表达分泌的HIV gag p24蛋白由ELISA方法检测。结果：HIV Tat蛋白能增加单核细胞表达CCR5，此作用能被多克隆Tat蛋白抗体所抑制；同时HIV Tat蛋白能明显增加嗜单核细胞HIV病毒(HIVBa-L)感染单核细胞，表现为HIV gag p24蛋白表达明显增加。结论：HIV Tat蛋白增加单核细胞表面CCR5受体的表达，并增加HIVBa-L．感染单核细胞，表明HIV Tat蛋白在HIV感染和发病中起着十分重要的作用。     

人视网膜微血管内皮细胞的培养及HIV-1 gp120受体研究

目的 原代培养人视网膜微血管内皮细胞(HRCECs),并探索其是否具有HIV-1 gp120结合细胞的主要受体:CD4、CXCR4和CCR5.方法 原代培养HRCECs,采用免疫组织化学和免疫荧光法鉴定特征性的第Ⅷ因子相关抗原,以及CD4、CXCR4和CCR5受体的表达情况. 结果 原代培养的HRCECs,通过免疫组化和免疫荧光的方法 ,均可见其特征性的第Ⅷ因子相关抗原的表达,而CD4受体为阴性,但CXCR4和CCR5受体在细胞浆上均有阳性分布.结论 原代培养可获得高纯度的HRCECs,均有特征性的第Ⅷ因子相关抗原表达,且有HIV辅助受体CXCR4和CCR5阳性分布,可能为HIV-1 gp120侵犯HRCECs破坏血视网膜屏障提供靶点.     

二酮酸衍生物对AIDS的治疗作用

由于人类免疫缺陷病毒(HIV)因病毒高水平突变而产生对多种药物的耐药性，迫切需要发现新的治疗靶点。研究证明HIV整合酶在HIV周期中呈正态分布，有可能作为HIV治疗的一个新靶点。发现许多化合物在体外能够抑制整合酶，但有抗病毒活性且细胞毒性较低者很少。二酮酸衍生物具有高选择性抗病毒活性，且细胞毒性较低，是目前最具前景的整合酶抑制剂。其中某些化合物近来已进入临床试验阶段。     

CCR5拮抗剂873140具有显著抗HIV效果

据近期出版的《获得性免疫缺陷综合征》(AIDS)杂志刊登的一项研究证实,一种新的CCR5拮抗剂类药物873140在短期研究中显示出对HIV感染成年患者的强有力抗HIV活性。研究人员认为CCR5拮抗剂可抑制HIV蛋白gp120与其在CD4细胞上受体的相互作用,因而阻止     

广西罗城仫佬族人群HIV-1感染相关基因CCR5多态性的初步研究

目的:了解广西仫佬人群中HIV辅助受体CCR5△32和CCR5-894C缺失等位基因突变频率和多态性的特点,为评估该民族人群对HIV的遗传易感性和艾滋病的防治提供理论依据。方法:以197例仫佬族为研究对象,应用PCR和DNA测序等方法检测CCR5△32和CCR5-894C缺失突变体。结果:未发现CCR5△32和CCR5-894C缺失突变体。结论:由于未发现CCR5△32和CCR5-894C缺失突变体,推测仫佬族人群对HIV-1病毒感染可能具有较大的遗传易感性。     

高效抗逆转录病毒药物的耐受性

一项旨在确定最有效治疗艾滋病病人的大规模国际试验已经开始,这些病人对3种药物治疗无反应。HIV对高效抗逆转录病毒治疗(HAART)药物所产生的耐药性以及这类药物的长期毒性使得HIV/艾滋病研究人员认为,重新评价并加强全球现有治疗药物的管理(而不仅仅是开发新的药物和疫苗)是一种重要的解决问题的方法。     

Maraviroc和Raltegravir：两种新型的抗HIV药物

美国食品药品监督局（FDA）新近批准的抗HIV药物：Maraviroc和Raltegravir是与之前的抗艾滋病药物靶点完全不同的新型药物，从而对于产生耐药性的HIV感染的病人治疗具有重要意义。本文特对两个药物的基本信息、作用原理、基本临床数据、毒副反应、市场等信息做一简要综述。     

检验医学重要新闻

检验快迅 基因突变可影响AIDS的传播 美国密西根州立大学的科学家发现,缺乏一种可保护HIV感染的基因突变可能是非洲撒哈拉地区艾滋病肆虐的原因.该突变基因位于一个受体分子上,被称作CCR5.研究发现CCR5可保护人类免疫细胞,防止其被HIV感染.如果一个人有两个突变的等位基因,他就可以彻底免于病毒感染如果一个人只有一个突变的基因和一个正常的基因,他即使受到HIV的感染,其所携带的病毒水平也较低,发展为ADIS的时间较一般感染者可延长两年而那些只有两个正常CCR5基因拷贝的人群则最容易被HIV感染.     

抗HIV药物的筛选评价方法

随着对艾滋病致病机制的深入研究,越来越多新的抗艾滋病病毒（HIV）药物进入临床试验,但大量抗HIV药物的应用也导致了耐药性问题的出现。因此,建立高通量快速的抗HIV药物筛选平台对研究新的抗HIV药物非常重要。本文综述了目前抗HIV药物研究中常用的体外和体内筛选模型,重点阐述了体外以病毒复制特异性功能活动或特定结构作为靶点的筛选系统及其评价方法。     

突变的基因能推迟艾滋病发生

多年来科学家们一直希望弄清楚为什么一些HIV阳性个体会突然发生艾滋病,而另一些却能无限期地避开此病。研究人员发现,CCR5基因突变使约1％的白种人对HIV感染有较高的抵抗力。这种人从父母处接受了此突变基因。仅从父母之中一方遗传了CCR5突变的个体可感染HIV,但艾滋病的发病时间推迟了2—4年。目前科学家又发现了第2个基因—CCR2发生突变。4个人中有1个人携带此基因,它似乎也能使HIV阳性个体发生艾     

我国抗艾滋病病毒药物研究取得可喜进展

艾滋病(AIDS)是一种由艾滋病病毒(HIV)感染引起的世界性传染病,HIV携带者一旦发病,其死亡率可达100％。近年来由于AIDS在世界范围内广泛传播,我国也发现有AIDS患者和HIV携带者,且数量呈增长的趋势。对AIDS的治疗目前尚无理想药物,国际公认并已批准生产的抗HIV药物,只有叠氮脱氧胸苷(AZT)、双脱氧肌苷(DDI)、双脱氧胞苷(DDC)等几种核苷类合成药。这些药物只能抑制HIV致细胞病变,或暂时抑制HIV复制延缓发病,而不能彻底清除HIV及避免患者最终死亡。上述药物因毒副作用很大并易产生耐药性,且价格昂贵,影响了这些药物     

新型抗HIV制剂可阻断HIV的侵入和感染

最新的早期研究结果证实,一种新型抗HIV制剂能够通过对两个关键的HIV复合受体CCR5和CXCR4的双重拮抗而阻断HIV的复制,该结果令艾滋病研     

CCR5:抗HIV-1药物的新靶点

CCR5为细胞膜蛋白,属于G蛋白偶联受体家族的成员,是HIV-1入侵机体细胞的主要辅助受体之一。在过去的几年中,对CCR5的生物学特性以及在HIV感染过程中所起作用的研究取得了明显的进展,以CCR5为靶点的HIV受体拮抗剂倍受关注,主要有以下4种：(1)趋化因子衍生物;(2)低分子量非肽类;(3)单克隆抗体;(4)肽类化合物。本文综述了近年来CCR5和以其为靶点的HIV受体拮抗剂的研究进展。