050内质网应激与疾病

钙离子稳态的改变和未折叠或错误折叠蛋白质在内质网的蓄积可以引发内质网应激.内质网应激时间过长可诱发细胞凋亡.因此,内质网应激与很多因素所致疾病的发生、发展密切相关,常见有神经系统变性疾病、糖尿病和病毒感染性疾病以及一些化学毒物中毒引起的疾病.本文主要就近年来研究较为深入的未折叠蛋白质反应引发的内质网应激及其与细胞凋亡和疾病的关系作一简要介绍.     

内质网应激与脑缺血再灌注损伤

内质网是细胞内重要的细胞器，参与蛋白质翻译后的修饰、折叠和寡聚化，还参与脂质代谢和类固醇激素的合成，又是细胞内钙储存器。糖饥饿、钙平衡紊乱、糖基化抑制、二硫键结合减少和突变蛋白质的表达等情况引起内质网腔内未折叠、错折叠蛋白聚集，导致内质网的应激反应，过强的内质网应激反应诱导的细胞凋亡。最近的研究表明，脑缺血再灌注损伤也可损伤内质网，导致内质网应激反应，最终通过多种途径引起神经细胞的凋亡。本文主要就近来研究比较深入的未折叠蛋白质反应引起的内质网应激反应及与脑缺血疾病的关系作一简要介绍。     

氟致内质网应激性凋亡的研究进展

氟中毒会诱发细胞凋亡,引起骨相和非骨相组织损伤,从而影响人体健康,但其作用机制尚不明确。目前研究显示,内质网应激诱导的细胞凋亡可能与氟致机体各系统损伤有关。本文叙述了内质网应激的发生、未折叠蛋白反应的三条通路、内质网应激性凋亡在氟致机体损伤中的作用,得出内质网应激主要通过诱导细胞凋亡在氟致机体损伤中发挥作用的观点。     

内质网应激与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病

细胞应激涉及线粒体、内质网、细胞核等细胞器的应激,它们既相对独立,又相互作用。内质网(endoplasmic reticulum,ER)是细胞合成、加工蛋白质和贮存Ca2 的主要场所,对应激极为敏感,其功能紊乱时出现错误折叠与未折叠蛋白在腔内聚集以及Ca2 平衡紊乱的状态,称为ER应激。ER应激对决定应激细胞的结局如抵抗、适应、损伤或凋亡有重要作用,近年来有关其信号通路与效应的研究非常活跃。包括肥胖、胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病(DM)在内的代谢综合征已经成为危害人类健康的最严重的疾病之一。2型DM中超过85%的人表现为肥胖,同时,全球肥胖人口的…     

内质网应激在多囊卵巢综合征中的研究进展

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）是一种常见的妇科内分泌疾病,患者通常伴有月经失调、不孕、多毛、痤疮和肥胖等临床表现,目前确切的发病机制尚不清楚。近年越来越多的证据显示内质网应激（endoplasmic reticulum stress）参与了PCOS的病理过程,有望成为治疗PCOS的新靶点。内质网应激是内质网的稳态失衡,未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网中积累的状态。一定程度的内质网应激有助于卵泡的发育成熟,但持续的内质网应激会诱导颗粒细胞凋亡,并且通过影响类固醇激素代谢、糖代谢和脂质代谢等过程导致PCOS患者卵泡发育异常、性激素及胰岛素合成分泌紊乱,从而对女性生育能力造成不利影响。综述内质网应激与PCOS各种致病因素之间的关系,以期为PCOS的病因学研究和治疗提供新思路。     

疾病中的内质网应激:分子机制和治疗潜力

损害内质网功能的应激,导致了未折叠蛋白或错误折叠蛋白的积累。内质网应激引发了身体的许多应激反应,包括未折叠蛋白反应(UPR)。越来越多的证据显示内质网应激参与了神经退行性疾病(阿尔茨海默病、帕金森病和脑缺血性疾病)、癌症、肥胖及糖尿病。本文对哺乳动物在病理条件下内质网应激的重要性,以及对内质网应激为靶目标的治疗潜力加以讨论。     

大鼠脑缺血后内质网调节蛋白GRP78及胱冬酶12动态变化及其联系

内质网应激在大鼠脑缺血后发挥着重要作用。而内质网调节蛋白GRP8作为其最重要的标志物之一能够调节蛋白质的正确折叠,它随着缺血时间的延长也发生着动态变化,胱冬酶12则通过引起细胞凋亡的发生同样参与内质网应激。本研究主要对近些年来其二者在脑梗后内质网应激中发挥的作用及其相互关系的研究作一综述。     

内质网应激的发生及其与多囊卵巢综合征的关系

内质网(endoplasmic reticulum,ER)是最大的细胞器之一,是细胞膜所有组件、蛋白、脂类和类固醇合成的部位.当未折叠/错误折叠蛋白在内质网内堆积时将导致内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS).ERS是ER生理功能发生紊乱的一种病理状态,是机体的一种自我防御机制,持久而强烈的ERS可引起细胞不可逆损伤甚至凋亡,因此其是促细胞凋亡的一条重要途径.多囊卵巢综合征患者卵巢窦卵泡颗粒细胞异常凋亡,表明ERS介导的颗粒细胞凋亡可能与多囊卵巢综合征的发生有关.     

内质网应激与细胞凋亡

死亡受体活化和线粒体损伤是两条经典的介导细胞凋亡信号传导通路 ,近来研究发现过度内质网应激可启动细胞凋亡 ,是一条新的细胞凋亡信号传导通路 ,这一信号传导通路包括非折叠蛋白反应和钙离子起始信号等机制 ,内质网应激可特异性激活Caspase_12 ,Caspase_12裂解Caspase_3等下游效应蛋白酶 ,最终导致细胞凋亡。本文对该凋亡途径的研究进展作了简要综述。     

内质网应激与细胞凋亡

死亡受体活化和线粒体损伤是两条经典的介导细胞凋亡信号传导通路，近来研究发现过度内质网应激可启动细胞凋亡，是一条新的细胞凋亡信号传导通路，这一信号传导通路包括非折叠蛋白反应和钙离子起始信号等机制，内质网应激可特异性激活Caspase-12，Caspase-12裂解Caspase-3等下游效应蛋白酶，最终导致细胞凋亡。本文对该凋亡途径的研究进展作了简要综述。     

未折叠蛋白反应与神经管缺陷关系的研究进展

神经管缺陷(neural tube defects,NTDs)是常见的先天性中枢神经系统缺陷,病因复杂。未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)是一种早期的针对外界环境因素的应激反应,在神经系统疾病中发挥重要作用,外界环境刺激加剧以及时间延长,UPR会失去作用并启动其他生物效应如细胞自噬、凋亡等。重金属暴露、高热、高糖、必需营养素的缺乏、高同型半胱氨酸血症、PI3K/Akt/GSK-3β通路基因突变等显著增加NTDs发生风险,致病机制不清楚,氧化应激损伤、内质网应激、caspase 8依赖性细胞凋亡及细胞自噬等通路与NTDs发生有关。近年来研究提示线粒体未折叠蛋白反应和内质网未折叠蛋白反应可能在NTDs发生中起重要作用,本文试图从UPR信号通路的角度来探讨外环境暴露导致NTDs发生的作用机制,对于寻找NTDs早期生物标志物及干预靶点具有重要的意义。     

内质网应激与金属毒作用机制关系的研究进展

内质网应激是指细胞内质网钙稳态失衡或蛋白质加工运输障碍,生理功能发生紊乱时的一种亚细胞器应答反应,主要表现为未折叠蛋白反应。内质网应激反应是细胞适应的一种自身保护机制,但持续的或剧烈的应激反应却能激发程序性细胞死亡。内质网应激可以由多种干扰内质网功能的病理生理改变以及其他环境因素变化引起,金属化学物也是重要的诱发内质网应激的外界环境因素。内质网应激作为一种适应和保护机制,研究内质网应激在金属毒性中的作用有助于探讨毒作用机制和化学防护剂的开发。本研究在描述内质网应激与铅、镉、汞、铁、锰、铬等金属毒性关系的基础上,发现不同金属诱导内质网应激具有明显的时间效应和剂量效应特点,基本表现为早期诱导,晚期恢复或抑制;低剂量激活,而高剂量抑制。这为探讨金属毒性机制提供给了新的靶点。     

C/EBP同源蛋白功能研究进展

C/EBP(CCAAT enhancer binding protein)同源蛋白(CHOP)通过显性负调控的方式抑制转录因子C/EBP和肝富集转录激活蛋白(LAP)。CHOP是内质网应激介导的细胞凋亡通路中重要的中间信号分子。本文综述了CHOP蛋白的分子特征;CHOP在细胞凋亡,自噬和焦亡中参与的信号通路及调控作用;CHOP在内质网应激引发的缺血再灌注相关的肾脏、肝脏功能损伤、炎症、帕金森、糖尿病、肿瘤等疾病中发挥的重要调控作用,为临床上多种疾病的诊断与治疗提供新的靶点,扩展新的思路。     

石棉暴露下内质网应激在肺泡上皮细胞凋亡中的作用机制

目的探讨石棉暴露下内质网应激在细胞凋亡中的作用机制。方法应用石棉处理A549细胞,免疫荧光染色免疫法和免疫印迹法观察内质网应激(ERS)相关蛋白与促凋亡基因的变化。结果石棉暴露下,ERS相关蛋白Bip、IRE-1α和GRP94,以及促凋亡基因BAX、BAK蛋白表达均上调,且与石棉暴露时间呈正相关。结论内质网应激参与了石棉诱导的细胞凋亡。     

内质网分子伴侣葡萄糖调节蛋白94与肿瘤研究进展

葡萄糖调节蛋白（glucose regulated proteins，GRPs）是一种内质网（endoplastic reticulum，ER）分子伴侣，是细胞为适应内质网应激状态所产生的一类应激蛋白，与热休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）有高度的同源性。1977年，Shiu等发现，在无葡萄糖介质中培养鸡胚成纤维细胞的过程中，可诱导产生两种分子质量分别为78kD和94kD的蛋白质，分别将其命名为GRP78和GRP94。GRP94只存在于真核生物中，是内质网内数量最多的糖蛋白。GRP94作为分子伴侣，可结合未折叠的多肽链，阻止蛋白质聚集，协助蛋白质折叠、伸展、组装和转运，抑制错误折叠蛋白质的分泌。目前研究提示，GRP94可促进肿瘤细胞增殖、转移及耐药，在肿瘤的治疗及预后方面具有重要的临床意义。     

内源性抗氧化剂PRDX4及其在生殖系统作用的研究进展

过氧化物还原酶4（PRDX4）是过氧化物还原酶家族成员,是一种细胞内源性抗氧化剂,可锚定在内质网调节蛋白质氧化折叠,也可分泌到细胞外基质发生抗氧化作用。在女（雌）性生殖系统,氧化应激影响卵巢的功能状态,定位在颗粒细胞及卵母细胞的体细胞型PRDX4（PRDX4s）通过抗氧化应激机制促进卵泡发育成熟、抑制卵母细胞老化,并参与多囊卵巢综合征（PCOS）和卵巢功能减退的病理过程。在睾丸组织内同时表达两种PRDX4亚型,PRDX4s和睾丸特异型PRDX4（PRDX4t）。PRDX4通过抑制内质网应激、清除胞质和细胞外基质活性氧簇（ROS）保护睾丸组织结构与细胞功能,参与调节精子发生和精子形成,抑制生精细胞凋亡。综述PRDX4的结构与功能,及其在调节配子发生中的作用。     

内质网驻留硒蛋白的基因多态性研究进展

内质网是真核细胞内重要的细胞器,内质网驻留硒蛋白与内质网蛋白的质量控制及钙平衡调节密切相关,内质网应激是导致细胞凋亡的重要机制之一,在疾病的发生和发展中发挥着重要作用。近年来有关硒蛋白基因多态性与疾病关系的研究日益受到重视。本文对7种内质网驻留硒蛋白的生物学特性、功能及基因多态性等方面进行阐述,以期对内质网驻留硒蛋白基因变异及其与疾病的关系提供新的思路。     

染氟成骨细胞内质网应激分子及骨转化功能的变化

目的了解氟致成骨细胞内质网应激状态时成骨细胞分化相关基因的表达情况。方法用原代培养的人成骨细胞建立染氟模型,流式细胞仪测定凋亡指数,并提取RNA后用PCR芯片分别检测未折叠蛋白反应和骨分化相关基因的表达情况。结果氟能够引起成骨细胞内质网应激,引起15个基因表达上调,1个基因表达下调,其中涉及内质网应激PERK、IRE1和ATF6三条信号途径。骨分化方面有32个基因表达上调,2个基因表达下调,涉及胶原、基质金属蛋白酶、整合素、骨形态发生蛋白、血管生长因子、肿瘤坏死因子等基因。结论氟引起成骨细胞内质网应激的同时,对骨转化基因的表达也产生影响。     

内质网应激及Wolframin蛋白质与妊娠相关疾病研究现状

内质网应激(ERS)是细胞应激反应的核心环节。根据ERS持续时间,可将其分为急性ERS和慢性ERS 2种类型。根据诱发ERS的原因,可将其分为未折叠蛋白质反应(UPR)、内质网过度负荷反应(EOR)和固醇调节元件结合蛋白质(SREBP)通路调节反应3种类型。WFS1基因编码的跨膜糖蛋白质Wolframin蛋白质,是内质网上的常驻跨膜蛋白质,亦是参与调控ERS的蛋白质。目前,对ERS的研究主要集中在缺血缺氧、葡萄糖缺乏、脂质过度负荷、Ca~(2+)紊乱等方面;对Wolframin蛋白质的相关研究,则主要集中在Wolfram综合征相应典型疾病,如糖尿病、视神经萎缩、双相情感障碍等方面。围生医学领域ERS与妊娠相关并发症密切相关,但是由于方法学等的滞涸,目前对ERS与子痫前期、妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期肝内胆汁淤积症等妊娠相关疾病研究的文献报道较少。笔者拟就激活ERS分类、Wolframin蛋白质与ERS关系,ERS介导的相应信号通路,Wolframin蛋白质在上述信号通路中的相应调控作用的最新研究等进行阐述,旨在为妊娠相关疾病的病理生理机制研究提供新的方向。     

喹乙醇致肾脏毒性的内质网应激相关凋亡途径研究

目的通过喹乙醇染毒人源肾小管上皮细胞(HK-2细胞)并检测活性氧(ROS)和凋亡相关蛋白的表达,探讨喹乙醇肾脏毒性产生过程及其可能的内质网应激相关凋亡机制。方法分别以不同浓度(1、2、3、4、5、6、7和8μmol/ml)喹乙醇染毒HK-2细胞24 h,噻唑蓝(MTT)比色法检测细胞增殖率以确定剂量-效应关系;Hoechst-33258荧光染色检测各组细胞凋亡形态,流式细胞仪检测各组细胞凋亡率和细胞内活性氧含量;免疫印迹法(Western blot)检测内质网应激相关凋亡蛋白葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、葡萄糖调节蛋白94(GRP94)和凋亡促进因子CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)的表达。结果根据MTT毒性实验结果 ,喹乙醇对HK-2细胞凋亡效应的适宜剂量确定为1、2、3和4μmol/ml。在喹乙醇不同剂量观察组中,喹乙醇染毒2μmol/ml以上剂量组,细胞凋亡率、内质网凋亡相关蛋白GRP79、GRP94和CHOP表达增加,喹乙醇各染毒剂量均可见活性氧水平增加(P<0.05);在喹乙醇不同染毒时间观察组中,喹乙醇染毒12和24 h组,细胞凋亡率、内质网凋亡相关蛋白GRP79、GRP94表达增加,喹乙醇染毒6、12和24 h组,活性氧水平、内质网凋亡相关蛋白CHOP表达增加(P<0.05)。结论喹乙醇可致肾小管上皮细胞发生细胞凋亡从而造成肾脏毒性,凋亡的发生可能与内质网应激相关凋亡途径相关。