整合素αvβ3受体拮抗剂药效团模型的研究

为构建可靠的整合素α_vβ₃受体选择性拮抗剂的药效团模型并根据模型设计小分子活性化合物,选择对α_vβ₃受体具有较高抑制活性（IC₅₀ < 110 nmol·L^-1）的4个类型（分别以酰胺、哌嗪、哌啶、γ-戊内酰胺为中间连接基）的30个化合物为训练集,利用Catalyst软件构建整合素α_vβ₃受体选择性拮抗剂药效团模型,并在数据库中寻找具有活性的母体结构,对母体结构进行修饰和改造及类药性分析得到先导化合物。得到的药效团模型相关系数好、预测能力高,可较准确的预测相关化合物的活性。优化模型含1个芳环中心（RA）、1个可阴离子化部位（NI）和2个疏水作用基（HP）,其相关系数与权重值分别为：RMS = 0.73, Correl = 0.90, Weight = 1.17, Config = 14.00。所设计的目标化合物预测活性强且结构简单,易于合成,噻唑类为未见报道的一类母体结构化合物。
     

酒石酸酯/β-环糊精分离体系分离α-环己基扁桃酸对映体

目的建立α-环己基扁桃酸对映体的萃取拆分方法并考察各个影响因素对拆分效果的影响。方法以D-酒石酸酯和β-环糊精为手性选择体来萃取拆分α-环己基扁桃酸对映体。结果考察了酒石酸酯/β-环糊精分离体系中萃取拆分α-环己基扁桃酸对映体的分配行为，着重研究了酒石酸酯烷基链长度、pH值、D-酒石酸酯浓度和β-环糊精浓度对萃取拆分效果的影响。结论D-酒石酸异丁酯与R对映体形成的复合物稳定性比与S对映体形成的好；随着pH值增大，分配比和分离因子都降低；D-酒石酸酯和β-环糊精浓度对萃取拆分的影响较大。     

以整合素为作用靶点的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸模体毒素研究进展

整合素为一类αβ异源二聚体膜蛋白,调节细胞外基质与胞内细胞骨架间的相互作用。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列为整合素的结合位点,存在于多种重要的细胞外基质蛋白中。整合素与RGD序列结合可调节多种细胞生理活动,RGD模体还存在于来自蛇毒和其他物种来源的多种毒素蛋白中,这些RGD模体毒素能够特异性抑制整合素与细胞外基质的结合,从而成为整合素的强效拮抗剂。本文对整合素的结构与功能、去整合素作为整合素拮抗剂的结构特征做一综述,并对整合素和以RGD为模体结构作为潜在药物靶点的应用加以讨论。     

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△4-雌甾烯-3酮的抗早孕作用

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△⁴-雌甾烯-3酮(简称7α-和7β-甲-乙氧雌酮)对小鼠抗早孕ED₅₀分别为1.6和5.5 mg/kg。7α-甲-乙氧雌酮在大鼠也有抗早孕作用并使血浆孕酮浓度降低,应用10 μg/ml浓度能抑制离体妊娠大鼠卵巢孕酮合成。7α-和7β-甲-乙氧雌酮与兔子宫胞浆雌二醇受体的相对结合亲和力(RBA)分别为10.8和1.5,与孕酮受体的RBA均<1.7α-和7β-甲-乙氧雌酮都有较弱的雌激素和抗雌激素活性。     

β-丁香烯代谢产物和结构改造的研究

从β-丁香烯代谢产物中分离得到一种有药理活性的化合物,经光谱分析及化学反应证明其结构为β-丁香酮(8)。根据代谢产物的化学结构以及构-效关系理论,对β-丁香烯进行了结构改造研究,结果得到一种活性较强的半合成产物,为无定形长丝状物,其结构被鉴定为β-丁香烯醇(3)。药理实验表明化合物(8)及(3)对豚鼠离体气管平滑肌均有较强的松弛作用,化合物(3)还能明显抑制组织胺和乙酰胆碱诱发的豚鼠哮喘,其作用持久而毒性低,可望成为一种新型的平喘药物。     

6-连氮和6α-甲氧基-6β-取代腙青霉素的合成及抗菌活性

本文报道新颖的6-连氮和6α-甲氧基-6β-取代腙青霉素的合成及引入6α-甲氧基的新方法。这类化合物对一些阴性菌和阳性菌有中等活力,且引入6α-甲氧基之后对细菌的抑制作用增强。     

13C核磁共振技术测定鱼肝油中ω-3脂肪酸α(1,3)-酰基和β(2)-酰基的位次分布

目的 应用¹³C核磁共振（¹³C-NMR）光谱测定鱼肝油中ω-3脂肪酸[十八碳四烯酸（C18：4 n-3,moroctic acid,MA）、二十碳五烯酸（C20：5 n-3,eicosapentaenoic acid,EPA）、二十二碳六烯酸（C22：6 n-3,docosahexaenoic acid,DHA）]形成的甘油三脂中α（1,3）-酰基、β（2）-酰基的位次分布。方法 用CDCl₃溶解样品,利用高分辨核磁共振光谱直接测定。结果 鱼肝油中MA、EPA和DHA α（1,3）-酰基、β（2）-酰基在δ 171.5~173.5 ppm的化学位移与文献报道基本一致。2批次鱼肝油未发现上述ω-3脂肪酸特征峰,4批次鱼肝油有特征峰检出,但是β（2）-酰基的位次分布不同。按照β（2）-酰基的比例,4批鱼肝油来源于家养鱼类提取的可能性较大。结论 应用该¹³C核磁共振技术可以鉴别鱼肝油的优劣,方法简单、快捷。     

dl-15-甲基PGF2α及其甲酯的HPLC分析研究

dl-15-甲基PGF_2α及其甲酯为前列腺素PGF的衍生物。它们的临床剂量甚小,其合成生产工艺及结构特征表明可能有多种异构体存在,且异构体间的生物活性差异很大。建立具有高专属性、灵敏度以及对各种制剂适用的分析方法是改进生产工艺、深入各项研究和临床安全有效使用所面临的迫切课题。本文报道的反相HPLC直接测定法用ODS柱、UVλ197nm检测、甲醇—水—醋酸为流动相,合成杜鹃素为内标,可对dl-15-甲基PGF_2α及其甲酯的各种差向和顺反异构体进行分离和分别直接定量。本法分辨率高,最低检测量为0.03μg,操作简便,定量线性关系良好,分析误差小于3%(CV),节省试剂,并可发展成制备工艺。本法适用于15-甲基PGF_2α及其甲酯的合成原料和各种制剂的分析。     

极谱法研究辅酶Q10与β-环糊精的包结行为

目的研究辅酶Q_{10与β-环糊精(β-CD)的包结行为。方法用极谱法考察主体分子β-CD与电活性客体分子辅酶Q10发生包结反应时，包结物还原波峰电流随时间的变化，峰电位随β-CD浓度的变化，并在自然光照条件下分别考察辅酶Q10和包结物的还原波峰电流随时间的变化。结果在0.1 mol·L^-1 HAc/NaAc (pH 4.7)的乙醇-水(60∶40)介质中，辅酶Q10与β-CD形成1∶1的包结物，测得其包结常数kf为1.26×10⁴ L·mol^-1，包结反应的表观速率常数k为6.64×10^-2 min^-1。并测得辅酶Q10的光降解表观速率常数k为7.77×10^-3 min^-1，辅酶Q10-β-CD包结物的k为3.38×10^-3 min^-1。结论辅酶Q10和β-CD可形成包结物，并在一定程度上提高了辅酶Q10的光稳定性。}     

人参皂苷Rb1抑制β淀粉样蛋白25-35诱导的皮层神经元tau蛋白过度磷酸化

目的探讨人参皂苷Rb1对凝聚态β-AP_25-35诱导的胎鼠皮层神经元tau蛋白过度磷酸化的影响及其可能的作用机制。方法通过蛋白免疫印迹法和免疫细胞化学染色法检测神经元tau蛋白磷酸化水平、总tau蛋白水平和糖原合成酶3β(GSK-3β)的蛋白表达水平。结果凝聚态β-AP_25-35(20 μmol·L^-1)作用于皮层神经元12 h，tau蛋白磷酸化水平和总tau蛋白水平均增高，同时GSK-3β蛋白表达也增多。用人参皂苷Rb1或GSK-3β特异性抑制剂氯化锂预处理后，凝聚态β-AP_25-35诱导的tau蛋白的过度磷酸化受到明显抑制，同时GSK-3β的表达也降低。结论人参皂苷Rb1可通过抑制GSK-3β的表达来抑制凝聚态β-AP_25-35诱导的皮层神经元tau蛋白的过度磷酸化。     

α-菠菜甾醇的抗炎作用

α-菠菜甾醇对动物角叉菜胶和热烫性足肿胀、巴豆油气囊肿肉芽组织增生均有明显抑制作用,其抗炎作用机理可能抑制PGE₂、缓激肽的合成或释放。明显抑制PGE₂、缓激肽、组胺、5-HT等炎症介质的致炎作用,抑制白细胞游走。并证明其抗炎作用不依赖于肾上腺垂体系统,但对肾上腺皮质功能也有明显的促进作用。     

血吸虫病化学治疗的研究——Ⅳ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺类及其α,β-二溴取代衍生物的合成

本文报道38个β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺及其α,β-二溴取代衍生物的合成。这类化合物的制备是以相应的β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类化合物(Ⅰ)进行催化氢化或与溴加成而得。经动物筛选发现β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类的丙烯双键以氢饱和以后生成丙酰胺类化合物(Ⅱ),对感染日本血吸虫病的小白鼠完全失去治疗或预防作用。而以溴饱和双键的α,β-二溴化合物(Ⅲ)则仍然有较显著的杀虫作用。其中尤以β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰异丙胺(Ⅲ₁₁)和β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰甘氨酸乙酯(Ⅲ₂₄)最为显著,后者曾试用于临床,证明有一定疗效。     

α1-酸性糖蛋白基因多态性对去甲替林游离药物浓度的影响

为研究在人体内ORM1基因多态性对去甲替林游离药物浓度的影响， 首先采用测序对ORM1进行基因型分析。挑选出ORM1*F1/*F1， ORM1*F1/*S， ORM1*S/*S个体各6人， 进行临床试验。试验当日早上空腹口服去甲替林25 mg， 分别于0， 1， 2， 3， 4， 6， 8， 12， 24， 32， 48， 72， 96和168 h采外周静脉血5 mL， 运用HPLC-MS/MS分别测定血清中去甲替林总药物浓度、10-OH-去甲替林药物浓度及超滤液中去甲替林游离药物浓度，分析不同基因型间去甲替林各药代动力学参数的差异。结果表明不同基因型个体间总去甲替林和10-OH-去甲替林各药代动力学参数，差别无统计学意义。而对于ORM1*F1/*F1基因型个体，血浆中游离药物总量约为ORM1*F1/*S和ORM1*S/*S的2倍， 差别有统计学意义(P<0.05)。去甲替林平均血浆蛋白结合率约为(94.81±1.91)%。在服药后2， 3， 4， 6， 8和12 h， ORM1*F1/*F1基因型个体血浆蛋白结合率均低于其余两种基因型个体， 在T_max(4 h)左右， 差异更为显著(P<0.05)。ORM1不同基因型对去甲替林血浆蛋白结合率和游离药物浓度均存在影响，表现为ORM1*S/*S基因型个体结合药物的能力强于其他两种基因型个体，从而导致血清中去甲替林游离血药浓度较低。     

11α-羟基炔雌醚和11α-甲氧基炔雌醚的合成及其抗生育作用

为了寻找抗生育药物,从△⁹⁽¹¹⁾-雌素酮开始,经环戊醚化、缩酮化、硼氢化-氧化、甲基化、脱缩酮、乙炔化等反应合成了11α-羟基炔雌醚、11α-甲氧基炔雌醚。目的化合物及相应中间体的结构依据波谱分析等确定。小鼠实验表明这两个化合物不具明显抗生育活性。     

Aβ2受体激动剂息喘酚的中枢抑制作用

息喘酚(hexoprenaline)化学名为N,N’-双[2-(3’,4’-二羟苯基)-2-羟乙基]-已二胺盐酸盐。1963年由奥地利Linz药厂合成,七十年代进行了广泛的药理研究,证明属Aβ_2受体激动剂,有良好的平喘作用,已被应用于临床。但对息喘酚的中枢作用迄今未见报告。     

温敏性吲哚美辛/β-环糊精包合物的制备及体外评价

目的合成兼具温敏性及药物包合能力的新型药物载体聚(N-异丙基丙烯酰胺)-β-环糊精(PNIPA-β-CD)，以吲哚美辛为模型药物，考察该载体的释药行为。方法末端带羧基的PNIPA与改性后的环糊精衍生物在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDC)的作用下缩合，得到PNIPA-β-CD，采用冻干法制备吲哚美辛/PNIPA-β-CD包合物。红外、¹H NMR和DSC表征载体的结构及包合物的形成；用分光光度法测定载体材料的LCST，并进行包合物体外释药研究。结果PNIPA-β-CD在35 ℃发生相转变，吲哚美辛/PNIPA-β-CD包合物的载药量为5.8％，药物与载体摩尔比为0.97∶1。体外释放研究表明吲哚美辛/PNIPA-β-CD包合物在37 ℃的释药比其在25 ℃的释放要慢，在LCST以上具有一定的缓释作用。结论该载体既具有温敏性，又具有药物包合作用，并且在体温条件下具有缓释作用，是一种新型的温敏性药物载体。     

2β-(4′-甲基- 1′-哌嗪基)- 3α-羟基-16,17-取代-5α-雄甾烷的合成

为了寻找心血管系统药物,以表雄酮为原料,合成了7个16,17位取代的目标化合物:2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-氧-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-肟-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17β-氨基-5α-雄甾烷和2β—(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-16β-氨基-5α-雄甾烷。初步药理试验结果表明它们都有不同程度的抗心律失常活性。     

高血压大鼠和高血压患者血管平滑肌α肾上腺素受体的反应性增强作用

目的研究高血压状态下血管平滑肌α肾上腺素能受体的反应性增强作用。方法用敏感的离体血管张力描记技术记录大鼠肠系膜动脉和人大网膜动脉的张力，用实时定量的逆转录聚核酶链反应技术测定动脉平滑肌的mRNA水平，用动脉的器官培养方法研究α受体反应性增强的机制。结果自发性高血压大鼠(SHR)的肠系膜动脉环对去甲肾上腺素(NA)的反应性明显强于WKY大鼠，NA对SHR肠系膜动脉平滑肌的最大收缩(E_max)是WKY大鼠E_max的1.82倍；高血压患者大网膜动脉对NA的反应性明显高于非高血压患者，NA的量效曲线显著左移，pD₂值显著高于非高血压患者。SD大鼠肠系膜动脉的器官培养后对NA收缩反应增强，E_max增高，且培养后α₁受体的mRNA水平增高，而α₂受体的mRNA水平无明显变化。结论高血压状态下血管平滑肌α受体的反应性增强，提示α受体上调。     

慢性孵育β-淀粉样肽(25-35)对培养大鼠海马神经元外向钾电流的影响

目的　研究慢性孵育β-淀粉样肽_(25-35) (β-AP_25-35)对海马神经元上瞬时外向钾电流(I_A)和延迟整流钾电流(I_K)的影响。方法　在培养的大鼠海马神经元上用膜片钳全细胞记录钾通道电流。结果　β-AP_25-35 3μmol·L^-1 孵育细胞24h ,I_K 电流幅度增加(44.3±5.4)% ,电流密度由(30.4±6.4)pA·PF^-1 增加至(43.8±4.7)pA·PF^-1 ;β-AP_25-3510μmol·L^-1 孵育12h ,I_K 电流幅度增加(69.8±4.1) % ,电流密度增加至(51.6±7.9)pA·PF^-1,呈浓度依赖性;β-AP_25-35引起的I_K 增加对TEA 5mmol·L^-1 敏感;β-AP_25-35上调I_K 的作用主要发生在β-AP_25-355用药后48h内。β-AP_25-35对I_A无显著性影响。结论　β-AP_25-35选择性地增加海马神经元上I_K,这一作用可能与β-AP的神经毒性有关     

β-锗代-α-氨基酸衍生物的合成及抗肿瘤活性

自六十年代初期发现羧乙基锗倍半氧化物(Ge—132)广泛的生物活性以来,已有许多相应的有机锗化合物被发现,在抗肿瘤活性方面,因有毒性较低、抗瘤谱广等一系列优点而引起人们广泛的兴趣,但由于活性较低影响了应用及发展,据文献报道,有机锗倍半氧