酪氨酸激酶抑制剂联合异基因造血干细胞移植治疗费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的研究进展

费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)是成年人ALL的常见类型.在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)问世前,ph+是成年人ALL的不良预后因素之一.在TKI应用于Ph+ ALL治疗后显著改善其疗效,完全缓解(CR)率可达90％以上,缓解持续时间较前明显延长,从而使更多Ph+ ALL患者能够行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT).采用以TKI为基础化疗获得CR后行allo-HSCT是Ph+ ALL患者的标准治疗方案.目前,移植前微小残留疾病(MRD)检测是否对该病的治疗具有临床指导意义,尚存争议.替代供者移植治疗Ph+ ALL在临床取得理想疗效,但需要前瞻性随机对照试验来证实其疗效.移植后联合TKI治疗可明显改善Ph+ ALL患者的长期生存,但其具体使用方案仍需多中心、大样本量的临床随机对照实验证实,而移植后复发仍是Ph+ ALL患者面临的难题之一.     

中国人群耐药Ph阳性急性淋巴细胞白血病高比例ABL激酶区G∶C→A∶T突变和尿嘧啶-N-糖基化酶异常表达研究

大多数费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph＋ ALL）患者在使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后常表现为复发时间短及易出现ABL激酶区突变现象.为进一步研究Ph＋ ALL患者使用TKI治疗后易复发特点,本研究采用直接测序法检测了35例TKI耐药Ph＋ALL患者ABL激酶区突变.结果发现,77.1％（27/35）患者存在ABL激酶区突变,其中T315I突变患者占ABL激酶区突变患者55.6％,特别是首次发现G∶C→A∶T突变Ph＋ ALL患者占总ABL激酶区突变Ph＋ ALL患者77.8％ （21/27）,包括T315I、E255K和E459K.其次,8例具有两种或两种以上ABL激酶区突变Ph＋ ALL患者染色体均为复杂核型,5例染色体由初诊单纯t（9;22）进展为复杂核型的TKI耐药Ph＋ ALL均出现ABL激酶区突变;并且,尿嘧啶-N-糖基化酶2（UNG2）在耐药Ph＋ ALL组中转录水平表达显著低于初诊组,具有统计学差异（P＜0.05）,而细胞核内UNG2缺失能增加G∶C→A∶T突变几率.结论：中国人群TKI耐药Ph＋ ALL具有高比例ABL激酶区G∶C→A∶T突变和高度基因组不稳定性.耐药Ph＋ ALL患者低表达UNG2可能是耐药Ph＋ ALL患者发生高比例ABL激酶区G∶C→A∶T突变的因素之一.     

Ph阳性急性淋巴细胞白血病的治疗进展与思考

酪氨酸激酶抑制剂( TKI)纳入Ph阳性急性淋巴细胞白血病( Ph+ ALL)的治疗显著改善了其疗效,近95％的患者达到完全缓解(CR),经定量检测70％的患者骨髓bcr-abl转录本转为阴性,3年生存率可达55％.这种新的治疗方式,不仅为CR期患者提供了接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的机会,也有助于延长不能移植患者的缓解期.但是,什么是最佳的诱导治疗方案?allo-HSCT联合TKI的作用和具体策略是什么?什么是最有效的维持治疗方案?如何克服伊马替尼耐药?新型TKI在Ph+ ALL治疗中具有何种地位?以上诸多问题,仍然存在争论和思考.     

氟马替尼联合诱导化疗并序贯异基因造血干细胞移植治疗新诊断Ph+急性淋巴细胞白血病6例临床观察

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)在成人急性淋巴细胞白血病(ALL)中占20%～30%, 在儿童ALL中占2%～5%[1]。美国国家综合癌症网络(NCCN)2021版指南将Ph+ ALL归入预后不良组。既往研究显示, Ph+ ALL单纯化疗的完全缓解(CR)率为60%～90%[2], 5年总生存(OS)率仅为8%～12%[3]。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)通过竞争性结合酪氨酸激酶上腺苷三磷酸激酶(ATP)的结合位点, 阻止酪氨酸激酶磷酸化, 抑制携带BCR-ABL1融合基因的白血病细胞增殖, 且不影响正常细胞功能[4]。Bassan等[5]应用一代TKI伊马替尼联合化疗治疗Ph+ ALL患者, CR率为92%, 完全分子学反应(CMR)率为40%, 5年OS率为38%。Ravandi等[6]采用二代TKI达沙替尼联合Hyper-CVAD方案治疗Ph+ ALL患者, CR率为96%, CMR率为65%, 5年OS率为46%。由于TKI价格昂贵长期用药经济负担较重且有合并耐药突变的风险, 相关指南仍推荐有条件的Ph+ ALL患者在获得缓解后行异基因造血干细胞移植(allo-H...     

15例成人Ph染色体和/或BCR-ABL阳性混合表型急性白血病的临床及实验室特征分析

本研究总结成人Ph染色体和/或BCR-ABL融合基因阳性的混合表型急性白血病（Ph＋ MPAL）患者的临床和实验室特征.回顾性分析2009年1月-2012年9月在我院诊治的15例Ph＋ MPAL的特征及细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学检测以及临床随访结果.Ph＋ MPAL的诊断采用WHO-2008分类标准.结果表明,ph＋在同时期总MPAL群体中的检出率为17.2％（15/87）.15例患者中男性7例、女性8例;中位年龄为51（16-81）岁;初诊时中位WBC计数为69（12.7-921）×109/L.形态学检查显示为急性髓系白血病（AML）者2例（13.3％）,急性淋巴细胞白血病（ALL）者6例（40.0％）、杂合型白血病（HAL）者7例（46.7％）.免疫学分析表明,此15例患者均为B淋系和髓系混合表达,93.3％患者的白血病细胞表面有CD34的表达,其中64.3％（9/14）的患者CD34表达率在60％以上.染色体R显带技术检测显示,正常核型者2例（13.3％）,单纯Ph＋者8例（53.3％）,Ph＋伴附加异常者5例（33.3％）.附加的染色体异常分别为-7（2例）、＋Ph（1例）、dic（7;9）（1例）、i（8q）和-16（1例）;有残余正常分裂相者4例.多重巢式PCR检测发现,e1a2型融合基因6例（40.0％）、b2a2或b3a2型共9例（60.0％）.7例Ph＋ MPAL患者中有4例检测到IKZF1基因缺失.本组中10例患者诱导治疗一疗程后完全缓解（CR）率为70.0％,其中联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）组的CR率（83.3％;5/6）,优于单纯化疗组（50.0％;2/4）,但差异无统计学意义（P＞0.05）.随访至今,6例患者由于疾病复发或进展而死亡（60.0％;6/10）.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）组患者总生存优于单纯化疗组（P =0.004）.结论：Ph＋ MPAL主要为B淋系和髓系混合表达,多数年龄较大,高表达CD34抗原.在BCR-ABL融合基因亚型和基因突变方面类似于Ph＋急性白血病.初诊时WBC计数是独立的预后因素,复发进展仍是此类患者死亡的主要原因.联合TKI和allo-HSCT或许能改善预后,有必要进行前瞻性、多中心的临床试验来验证.     

酪氨酸激酶抑制剂在儿童Ph阳性急性淋巴细胞白血病的治疗进展

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的血液系统恶性疾病,其中有3％～5％患儿存在Ph染色体,即断裂点簇集区/Abelson白血病病毒(BCR/ABL)1融合基因,其分子发病机制是t(9;22)(q34;q11)染色体易位,使得酪氨酸激酶持续活化,细胞无限增殖.携带该融合基因的ALL患儿预后差,复发率高.近年,针对该融合基因的分子靶向药物,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的使用改善了Ph+ ALL治疗效果,完全缓解(CR)率和生存率都得到了大幅提高,一定程度上代替了异基因造血干细胞移植(allo-HSCT).另外,相关研究也探讨了TKI的副作用与耐药机制等安全性和长期有效性问题.笔者拟就TKI治疗儿童Ph+ ALL的临床疗效、不良反应、耐药机制等方面的研究进展进行综述,旨在为TKI的临床广泛应用提供理论基础.     

单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗Ph^＋急性淋巴细胞白血病的临床疗效

本研究旨在探讨亲缘间单倍体相合异基因造血干细胞移植（hi-HSCT）治疗Ph^＋急性淋巴细胞白血病（Ph^＋ALL）的可行性。对我院自2008年3月至2013年8月间接受亲缘hi-HSCT的22例Ph＋ALL患者进行了临床疗效分析。22例患者移植前状态为：15例CR1,3例CR2,1例CR3,3例复发状态。获取亲缘单倍体供者骨髓＋外周血干细胞移植。预处理药物采用阿糖胞苷（Ara-C）、白消安（Bu）、环磷酰胺（CTX）及全身照射等。联合使用环孢素A（CsA）＋短程甲氨蝶呤（MTX）＋吗替麦考酚酯（MMF）＋抗人胸腺细胞球蛋白（ATG）等预防移植物抗宿主病（GVHD）。结果显示：22例患者均获得造血重建,ANC≥0.5×10^9/L及Plt≥20×10^9/L的平均时间分别为13 d及23 d;患者随访时间中位数为13个月,随访期间10例发生不同程度的a GVHD,8例发生c GVHD;因感染死亡2例,GVHD死亡3例,复发死亡3例,其余14例患者仍无病存活,2年无病存活（DFS）率为57%。结论：亲缘间hi-HSCT是治疗Ph＋ALL的有效方法,可使部分患者延长无病生存乃至治愈。     

人源化 Ph 染色体阳性急性淋巴细胞白血病小鼠模型的建立简

本研究旨在建立一种新型人源化Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph＋ ALL）小鼠异种移植模型.4-6周NOD/SCID小鼠经亚致死剂量60Co全身照射后,给予抗小鼠CD122单克隆抗体腹腔注射,在预处理后24 h内经小鼠膝关节骨髓腔注射Ph＋ ALL患者骨髓单个核细胞.于移植后8-12周通过流式细胞术检测受鼠骨髓和脾脏中人源细胞的植入水平及其免疫表型,应用实时定量聚合酶链式反应（RQ-PCR）和荧光原位杂交（FISH）检测受鼠骨髓和脾脏中人BCR/ABL1水平,并通过苏木精-伊红染色和抗人CD19,抗人CD34免疫组化染色评价人源ph＋ ALL细胞在受鼠各组织器官中的迁移浸润能力.结果表明,在接受Ph＋ ALL患者细胞移植的受鼠骨髓和脾脏细胞中,人源Ph＋ ALL（huCD45＋ CD19＋）细胞不仅有不同程度植入,而且植入细胞具有与ph＋ ALL患者相似的细胞形态学、免疫表型和细胞遗传学特征.此外,人源Ph＋ ALL细胞还广泛迁移浸润到受鼠的脑、肝脏和肾脏等组织器官中.结论：抗CD122抗体预处理的NOD/SCID小鼠联合骨髓腔注射能够支持Ph＋ ALL患者骨髓单个核细胞的有效植入,为人类Ph＋ ALL白血病启动细胞鉴定及临床新药筛选研究提供一种新型异种移植模型.     

21例Ph阳性急性淋巴细胞白血病儿童不同治疗疗效分析

目的:分析Ph+急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿TKI联合化疗和异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的疗效.方法:回顾性分析2008年1月至2015年4月在中国医学科学院血液病医院儿童血液病中心就诊应用CCLG-2008-ALL方案治疗的21例年龄＜12岁Ph+ALL患儿,将患者分为2组:化疗联合TKI治疗组和a...     

Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病的治疗进展

酪酸激酶抑制剂(TKI)的应用使成人Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph~+ALL)治疗效果得到显著提高,然而,应选择哪一种TKI与化疗联合? TKI与哪一种治疗强度化疗方案联合能够使患者更获益?目前这些尚未达成共识。由于TKI联合化疗显著改善Ph~+ALL患者的预后,因此有必要重新评估异基因造血干细胞移植在Ph~+ALL中的治疗作用。此外,免疫治疗在Ph~+ALL治疗中取得初步成功。本文将对Ph~+ALL治疗最新研究进展作一综述。     

高表达 CD123 的 CD34+CD19+细胞为 Ph 染色体阳性急性淋巴细胞白血病复发预测的新标记简

本研究探讨CD123在成人Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia,Ph＋ ALL）患者CD34＋ CD19＋细胞上的表达特点及其在复发预测中的作用.2010年1月-2012年4月北京大学血液病研究所经规范化诊治的49例18-60岁初诊Ph＋ ALL患者纳入本研究,在初诊及治疗后不同时间点通过多色流式细胞术监测CD34＋ CD19＋细胞上CD123的荧光强度及表达比例,同时利用实时定量聚合酶链式反应（real-time quantitative polymerase chain reaction,RQ-PCR）监测BCR-ABL1融合基因变化.与正常B祖细胞相比,获得完全缓解后任意时间点骨髓标本中异常高表达CD123的CD34＋ CD19＋细胞大于10个定义为免疫残留阳性（FCM阳性）.结果表明,①初诊及复发Ph＋ ALL患者CD34＋ CD19＋细胞上CD123的平均荧光强度（mean fluoresce intensity,MFI）[8.52（3.71-32.35）vs8.93 （4.79-29.74）vs1.31（0.21-1.75）,P＜0.05],以及异常高表达CD123的CD34＋ CD19＋细胞比例（84.63％（55.07％-99.96％）vs 84.50％（57.68％-99.80％）vs0.99％ （0.45％-1.83％）,P＜0.05]均显著高于健康供者的正常B祖细胞.入组的全部初诊及复发Ph＋ ALL患者的CD34＋CD19＋细胞均高表达CD123.②多色流式细胞术监测异常高表达CD123的CD34＋ CD19＋细胞和RQ-PCR检测BCR-ABL1融合基因的结果之间具有良好的相关性（n=49例,360对,Spearmanr=0.90,P＜0.0001）.③13例复发患者中有11例在复发前3个月MRD监测表明,在复发前中位时间60（30-73）天均检出FCM阳性.结论：通过多色流式细胞术检测异常高表达CD123的CD34＋ CD19＋细胞可与RQ-PCR检测BCR-ABL1融合基因互为补充,共同应用于Ph＋ ALL患者的MRD监测以及复发预测.     

急性髓系白血病免疫分型特点及与疗效相关性分析简

本研究旨在探讨急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）的免疫分型特点及其与疗效的关系.收集516例初发AML患者骨髓标本,采用流式细胞术检测AML的免疫表型.结果表明,①516例AML中髓系相关抗原阳性表达率较高,依次为MPO（95.0％）、CD33（93.0％）、CD13（88.8％）、CD117 （69.4％）,而CD14、CD15、CD64、CD71表达较低,其中145例AML伴淋系抗原表达,分别为CD7 21.5％、CD19 6.0％、CD2 0.78％、CD100.58％、CD20 0.58％;CD71在M6中阳性表达率为100％,CD64在M5中阳性表达率最高（30.2％）;CD34总阳性表达率为57.8％.②首次化疗后完全缓解（CR）率为64.7％,M3组中CD34＋患者CR率低于CD34-组（P=0.019）.非M3组CD34阳性组的CR明显低于CD34阴性组（P=0.002）;CD19＋患者CR率高于CD19-组（P=0.028）;CD7＋患者CR率明显低于CD7-组（P =0.002）;CD71＋患者CR率低于CD71-组（P=0.013）;MPO＋患者CR率高于MPO-组（P=0.015）;CD11b、CD13、CD33表达阳性组与相应阴性组的CR率相比,差异无统计学意义（P＞0.05）.结论：免疫分型是诊断AML的必备条件,它有助于指导白血病的临床分型诊断、治疗方案的选择及预后的判断.     

交叉表达淋系和髓系抗原的急性白血病免疫表型及预后分析

本研究探讨交叉表达淋系和髓系抗原的急性白血病患者的免疫表型及其与预后的关系。用流式细胞术检测白血病细胞的免疫表型,根据免疫标记和FAB亚型将交叉表达髓系和淋系相关抗原的急性白血病进行分组,对于急性髓系白血病（AML）所分析的淋系抗原标志物包括CD2、CD7、CD19、CD56以及其他多个同时表达的淋系抗原,对于急性淋巴细胞白血病（ALL）所分析的髓系抗原标志物包括CD13及同时表达的CD13/CD33。以同期无交叉抗原表达的AML和ALL作为对照,比较各组白血病的完全缓解（CR）率和无复发生存期（RFS）有无差别。结果表明：161例确诊并接受治疗的患者中,91例交叉表达淋系和髓系抗原的急性白血病分为仅伴CD7表达的AML即CD7（＋）AML24例,仅伴CD19表达的AML即CD19（＋）AML14例,伴CD2表达的AML即CD2（＋）AML（包括CD2与CD19共表达病例）8例,伴CD56表达的AML即CD56（＋）AML（包括CD56与CD2或CD19共表达病例）10例,表达2个及2个以上淋系相关抗原的AML即Ly≥2（＋）AML16例,仅伴CD13表达的ALL即CD13（＋）ALL9例,伴CD13、CD33同时表达的ALL即CD13/CD33（＋）ALL10例。无淋系抗原表达的AML即Ly（-）AML和无髓系抗原表达的ALL即My（-）ALL分别为41例、29例。与Ly（-）AML相比,Ly≥2（＋）AMLCR率、RFS均明显偏低;CD56（＋）AML的RFS较低,但CR率无明显差别;其余各组与Ly（-）AML相比CR率、RFS均无明显差别。CD13（＋）ALL组、CD13/CD33（＋）ALL组与My（-）ALL组相比CR率、RFS亦无明显差别。结论：急性白血病中各抗原标志物的交叉表达对预后的意义应区别对待。AML伴CD56表达或多个抗原交叉表达时预后较差,而其他交叉表达的髓系或淋系抗原标志物对预后无明显影响。     

成人Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病免疫表型特征分析

本研究旨在了解成人Ph染色体阳性（Ph^＋）的急性淋巴细胞白血病（ALL）免疫表型特征,并初步探讨其在预测疾病预后和指导临床治疗中的价值。应用多参数流式细胞仪（MFC）技术对35例Ph^＋ALL和59例Ph—ALL患者的标本（骨髓或外周血）进行细胞免疫表型检测,并分析其异常表达。结果显示：所有Ph^＋ALL均为B淋系表达;Ph^＋B—ALL患者CD34和CD13表达较Ph—B—ALL显著增高（P〈0．05）,而CD38表达较Ph—B—ALL明显减低（p〈0．05）;两组患者伴髓系表达比例分别为85．7％和61．O％,Ph^＋B—ALL组显著增高（P〈0．05）,表达的髓系抗原主要为CD13和／或CD33。结论：Ph^＋ALL存在较为特征性的免疫表型,在成人B—ALL中CD34、CD13和CD38的免疫表型分析有助于提示存在Ph染色体的可能,对于存在上述特征性免疫表型的成人ALL患者应进行bcr／abl融合基因检测。以上特征性免疫表型将有助于临床上对这组疾病进展迅速、预后差的亚型患者进行预测,并指导一临床个体化治疗。     

8号染色体异常的急性白血病31例分析

【目的】探讨8号染色体异常在急性白血病中的检出率及预后。【方法】采用G显带常规技术对332例急性白血病患者的染色体核型进行分析。【结果】8号染色体异常患者31例,检出率为9．3％;t（8;21）18例,检出率为5．4％,其中15例完全缓解（CR）（83．3％）,与本科同期急性髓系白血病（AML）（不包括M3）相比差异有统计学意义（X^2=4．981,P=0．026）;8号三体8例,检出率为2．4％,其中5例CR（62．5％）,与本科同期AML（不包括M3）相比差异无统计学意义（X^2=0．005,P=0．942）,其余少见类型如t（8;13）、t（8;14）、t（8;20）、t（8;22）、8p^-,仅t（8;22）CR。【结论】t（8;21）是8号染色体异常中最常见的核型改变,预后良好;其次为8号三体,在AML中预后中等,而在急性淋巴细胞白血病（ALL）中预后差;其余少见异常多见于ALL且预后均差。     

Ph染色体阳性的成人急性淋巴细胞白血病临床分析

目的 探讨Ph染色体阳性成人急性淋巴细胞白血病(Ph+ aALL)的临床特点,预后相关因素及治疗转归.方法 回顾性分析1995年1月至2009年12月收治的117例初治Ph+ aALL患者的临床资料,并随访生存期.结果 117例Ph+ aALL占同期727例初治成人ALL患者的16.1％.免疫表型大多数为前B型(64.1％)和普通型(31.3％);37.5％的患者伴有髓系抗原表达,98.4％的患者CD34表达阳性.总的完全缓解(CR)率为62％,中位缓解期6个月,中位生存期9个月.核型分析单纯t(9;22)异常占53％,t(9;22)附加其他染色体异常占47％,两组的CR率分别为59.6％和62.5％(P=0.768),中位生存期分别为7和4个月(P=0.158),3年总生存率为27.3％和14.4％(P=0.271).共同表达髓系抗原组与不表达髓系抗原组的CR率分别为56.0％和61.5％(P=0.750),中位生存期分别为5个月和4个月(P =0.182),3年总生存率分别为16.0％和15.0％(P=0.354).加用伊马替尼治疗和常规化疗组的CR率分别为81.3％和58.3％ (P =0.083),中位生存期分别为9.5和6个月(P=0.003),3年总生存率分别为52.2％和10.3％ (P =0.029).缓解后接受移植组和缓解后接受常规化疗巩固治疗组的中位生存期分别为15和6个月(P =0.000),3年总生存率分别为62.0％和10.3％(P=0.000).缓解后接受伊马替尼巩固维持治疗组和缓解后接受异基因造血干细胞移植组的中位生存期分别为12和15个月(P =0.300),3年总生存率分别为64.7％和62.0％(P=0.505).结论 Ph+ aALL约占aALL的16.1％,是一组预后不良的群体,常规化疗的CR率低,缓解期和生存期短;附加染色体异常和共同表达髓系抗原对CR率和预后无显著影响.在诱导治疗中加用伊马替尼能够显著提高Ph+ aALL患者的CR率.缓解后接受伊马替尼巩固维持治疗和接受异基因造血干细胞移植均可显著改善Ph+ aALL患者的长期生存率.