Smad 2在糖尿病肾病中的作用及临床应用前景

糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)的常见而严重的慢性并发症之一,是导致终末期肾病的首要病因.DN的发病机制尚不清楚,大量研究表明多种因素参与其发生发展,其中转化生长因子β1(TGF-β1)/Smad信号通路起重要作用.TGF-β1信号系统是细胞生长和分化的重要调节因素,Smads蛋白是TGF-β信号系统细胞内的重要转导因子,在TGF-β的刺激下Smads蛋白在核内积聚调节靶基因的转录,引起细胞外基质沉积,肾小球基底膜增厚,足细胞凋亡,导致DN,临床表现为蛋白尿和进行性肾功能衰竭.Smad 2是Smads蛋白家族中的一员,是TGF-β1在细胞内特有的作用底物,因此Smad 2与TGF-β受体短暂的结合和磷酸化是Smad复合体在细胞核内蓄积所必须,是信号转导的始动因子.本文就Smad 2蛋白分子的结构、生物学作用、细胞内信号转导、在DN发生发展中的作用及其在临床治疗方面的应用前景作一综述.     

雷米普利降低糖尿病肾病大鼠转化生长因子及其信号转导分子表达

目的 探讨雷米普利对糖尿病肾病(DN)大鼠肾保护的分子机制.方法 20周雄性自发性2型糖尿病大鼠随机分为糖尿病肾病(DN)对照组与治疗组;非DN大鼠分为非DN组与治疗组.治疗组大鼠给予雷米普利(3mg/kg体重)9周.检测各组大鼠的体重、血压、24小时尿蛋白(UPro/24h)、肌酐清除率(CCr);PAS染色和三色染色观察肾小球及肾小管问质病变;Northern杂交、免疫印迹法分别检测转化生长因子(TGF-β1)、Shred-2、Smad-4的表达.结果 与对照组相比,DN组血压、UPro/24h增加,CCr显著下降,TGF-β1、Smad-2、Smad-4的表达明显上调,伴有肾小球硬化和肾小管间质纤维化.雷米普利治疗后使上述指标均逆转.结论 雷米普利对DN大鼠具有肾治疗作用,其机制与干预TGF-β-Smnd信号转导通路有关.     

转化生长因子β在糖尿病肾病发生中的作用

糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)患者常见和特异的微血管并发症,其发病机制尚未完全明确,转化生长因子(TGF)-β特别是TGF-β1在DN的发病中发挥了重要作用,阻断TGF-β1的过度表达、抑制或降低其生物活性,有可能成为一种新的预防和治疗DN的有效措施.本文就TGF-β的生物学特性、在DN发生中的作用及目前所作的相关研究做一简单综述.     

糖尿病肾病发病机制的研究进展

糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）即糖尿病肾病肾小球硬化症,是糖尿病（diabetes mellitus,DM）特发性全身微血管病变的肾脏表现,是DM最常见的并发症之一。其早期的临床征象主要表现为微量白蛋白尿。病理学上表现为肾小球肥大,肾小球基底膜增厚,系膜基质增宽,最后导致肾小球纤维化、硬化。DN的发病机制较为复杂,至今尚未十分清楚,可能是多种因素综合作用的结果。近年来国内外对DN的发病机制进行了广泛、深入的研究,取得了一些进展,现将有关资料综述如下。     

肝素对糖尿病大鼠肾小球转化生长因子β1及胞外基质表达的影响

糖尿病性肾小球硬化的实质是肾小球细胞外基质(ECM)的过度聚积.转化生长因子β(TGF-β)对ECM代谢起着重要的调节作用.有研究表明,肝素能抑制ECM的生成[1].为此我们运用免疫组化方法观察了糖尿病大鼠肾小球两种ECM成分,层粘蛋白(LN)、纤连蛋白(FN)的表达与TGF-β1的关系,以及肝素对其表达的调控,以进一步了解糖尿病肾病的发生机制及肝素是否对糖尿病肾病具有一定的防治作用.     

糖尿病肾病患者外周血单个核细胞TGF-β_1基因表达的临床研究

为探讨外周血单个核细胞转化生长因子 (TGF- β1 )在糖尿病肾病 (DN)发生、发展中的作用 ,采用逆转录聚合酶链反应 (RT- PCR)技术半定量方法 ,对糖尿病 (DM)及 DN肾功能衰竭 (DRF)患者外周血单个核细胞(PBMC) TGF-β1 m RNA的表达水平进行测定 ,并与健康人 (对照组 )比较。结果显示 ,DRF组 TGF-β1 的表达最强 ,其次为 DN、DM组 ,对照组表达最弱 ,三者间两两比较 P均 <0 .0 1。认为 TGF- β1 参与了 DN病理变化的全过程 ,测定 PBMC中 TGF- β1 m RNA的表达 ,是判断 DN患者 DRF进展程度的较好方法     

二苯乙烯苷对糖尿病大鼠肾脏沉默信息调节因子2同源体和TGF-β_1蛋白的影响

目的探讨二苯乙烯苷(TSG)对糖尿病大鼠肾脏沉默信息调节因子2(SIRT1)和转化生长因子-β1(TGF-β1)蛋白的影响。方法以链脲佐菌素腹腔注射建立糖尿病大鼠模型和高糖刺激大鼠肾系膜细胞株为研究对象,全自动生化分析仪测定生化指标,比色法检测细胞培养液中的超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)的活性、丙二醛(MDA)含量的变化,四甲基偶氮唑蓝(MTT)测定肾小球系膜细胞(GMCs)增殖活性,Western印迹检测大鼠肾脏和系膜细胞中SIRT1和TGF-β1蛋白表达。结果糖尿病肾病(DN)组大鼠的24 h尿蛋白定量、肾脏肥大指数、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(C r)与对照组比较明显增加(P0.01),而TSG能明显改善上述指标,并改善大鼠抗氧化应激能力。TSG能明显增加糖尿病大鼠肾脏和高糖环境下系膜细胞SIRT1蛋白表达,并抑制TGF-β1蛋白表达。结论 TSG对DN具有保护作用,其作用机制可能通过提高机体抗氧化应激能力,调节SIRT1活性,并抑制肾脏TGF-β1蛋白表达而减少DN损害。     

TGF-β/smad信号通路在糖尿病肾病中的作用

转化生长因子-β(TGF-β)在糖尿病肾病发病中起重要作用。近年来研究发现丝/苏氨酸激酶受体(smad)蛋白在丝/苏氨酸型受体的信号转导中起重要作用。TGF-β与膜上特异受体结合后,经smad蛋白转导至核内,调节基因的转录。TGF-β/smad信号通路可通过介导足细胞损伤、系膜细胞增生、基底膜增厚、上皮细胞间充质转化、肾细胞凋亡最终导致肾小球硬化及肾间质纤维化。对TGF-β/smad信号通路的研究为防治糖尿病肾病提供了一个新思路。     

单核细胞趋化蛋白-1与糖尿病肾病

糖尿病肾病(DN)是终末肾功能衰竭的主要原因,主要的病理改变是肾小球肥大、细胞外基质积聚以及肾小球硬化.多种机制参与了DN的发生、发展,其中肾脏被炎性反应细胞如单核/巨噬细胞浸润是DN的标志之一.单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是一种对单核细胞具有特异趋化功能的细胞因子,参与单核/巨噬细胞的浸润,在DN的发生、发展中起重要作用.     

转化生长因子β1和糖尿病肾小球硬化关系的研究进展

肾小球硬化是糖尿病肾病的重要特征。近年发现转化生长因子β1在糖尿病肾小球硬化的发生机制中起着重要作用,是多种致病因子作用的最终途径,通过促进肾脏系膜细胞肥大和细胞外基质产生,抑制细胞外基质降解,损害足细胞,参与糖尿病肾小球硬化的发生和发展。研究转化生长因子β1及其上调的影响因素和干预措施,有助为糖尿病肾小球硬化的防治提供新的理论基础和临床指导。     

黄芪注射液对糖尿病肾病患者尿白蛋白及TGF-β1的影响

TGF-β1作为一种多功能生长因子，与细胞外基质（ECM）的沉积密切相关，是肾小球硬化、肾小管间质纤维化疾病中的重要调节因子。近年动物实验发现黄芪可下调TGF-β1，从而减轻肾小球硬化程度。本文采用黄芪注射液治疗糖尿病肾病，并观察黄芪注射液对糖尿病肾病患者尿TGF-β1的影响。     

苦参碱对糖尿病大鼠肾脏的保护作用

目的 探讨苦参碱对糖尿病(DM)大鼠肾脏的保护作用及机制.方法 采用单侧肾切除、腹腔注射链脲佐菌素诱导糖尿病肾病(DN)大鼠模型,并设立正常对照(NC)组;DN对照(DN)组,苦参碱治疗组(MT)(100 mg·kg~(-1)·d~(-1)),腹腔给药8 w后处死所有大鼠,检测苦参碱对DM大鼠肾功能的影响,病理切片HE染色,观察肾脏病理改变,免疫组化检测肾组织转化生长因子β1(TGF-β1)的表达水平.结果 与NC组大鼠比较,DN组大鼠尿蛋白排泄量增多,肾小球体积增加,血尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)升高,肾组织TGF-β1表达上调(P<0.01).苦参碱明显减少DN大鼠尿蛋白排泄量,降低血清BUN、Cr水平(P<0.05,P<0.01),肾小球体积明显改善,肾组织TGF-β1表达明显下调(P<0.05,P<0.01).结论 苦参碱显著改善抑制肾脏TGF-β1表达,改善肾小球肥大,减轻蛋白尿,对DM大鼠肾损害具有保护作用.     

TGF-β及其信号转导网络与糖尿病肾病

糖尿病肾病最重要的病理改变是肾小球系膜区细胞外基质(ECM)的过度沉积。转化生长因子-β(TGF-β)通过多种途径参与了ECM过度沉积的过程，并可介导足细胞的凋亡，通过诱导上皮-间充质转分化作用使上皮细胞具有产生ECM蛋白的能力，最终导致肾小球硬化。Smad信号通路、丝裂原活化蛋白激酶通路和蛋白激酶C在上述过程中发挥了不同的作用。阻断上述通路可能成为糖尿病肾病治疗的新途径。     

TGF-β及其信号转导网络与糖尿病肾病

糖尿病肾病最重要的病理改变是肾小球系膜区细胞外基质(ECM)的过度沉积.转化生长因子-β(TGF-β)通过多种途径参与了ECM过度沉积的过程,并可介导足细胞的凋亡,通过诱导上皮-间充质转分化作用使上皮细胞具有产生ECM蛋白的能力,最终导致肾小球硬化.Smad信号通路、丝裂原活化蛋白激酶通路和蛋白激酶C在上述过程中发挥了不同的作用.阻断上述通路可能成为糖尿病肾病治疗的新途径.     

TGF-β1与糖尿病肾病

糖尿病肾病（DN）的基本病理改变首先是肾脏的肥大,继而出现肾小管、肾小球毛细血管基底膜增厚,小球系膜细胞与小管间质细胞外基质（ECM）沉积,最后出现典型的肾小球硬化性病变。近年来,转化生长因子β1（TGF-β1）在患者肾脏肥大、肾小球ECM沉积中的作用备受关注,本文就其与DN的关系综述如下。     

TGF-β／smad信号通路在糖尿病肾病中的作用

转化生长因子-β(TGF—β)在糖尿病肾病发病中起重要作用。近年来研究发现丝／苏氨酸激酶受体(smad)蛋白在丝／苏氨酸型受体的信号转导中起重要作用。TGF-β与膜上特异受体结合后，经smad蛋白转导至核内，调节基因的转录。TGF-β/smad信号通路可通过介导足细胞损伤、系膜细胞增生、基底膜增厚、上皮细胞-间充质转化、肾细胞凋亡最终导致肾小球硬化及肾间质纤维化。对TGF-β／smad信号通路的研究为防治糖尿病肾病提供了一个新思路。     

转化生长因子β1在早期糖尿病肾病大鼠血清中的含量及其意义

糖尿病肾病(DN)早期的病理特点是肾脏肥大,肾小球基底膜增厚和以肾小球系膜区为主的细胞外基质(ECM)进行性积聚.分子生物学研究表明多种细胞因子参与其发病机制,其中转化生长因子β1(TGFβ1)在DN发生、发展中起着关键性作用.近年来实验和临床研究表明糖尿病(DM)状态下肾脏TGFβ1基因和蛋白表达增多[1],但DN早期TGFβ1在血清中的改变报道不多,为此本实验采用多次腹腔注射链脲佐菌素(STZ)诱发大鼠早期DN的动物模型来观察其在血清中的含量,旨在阐明其对早期DN的影响,为尽早防治DN寻求治疗措施.     

蛋白激酶C-α、蛋白激酶C-βⅠ和蛋白激酶C-βⅡ在糖尿病肾病患者肾小球中的表达及其意义

目的探讨蛋白激酶C（PKC）-α、PKC-βⅠPKC-βⅡ在人正常肾组织以及糖尿病肾病患者（DN）肾小球中的表达及其与肾小球内转化生长因子（TGF-βⅠ和血管内皮细胞生长因子（VEGF）的关系。方法以正常肾组织为对照，取糖尿病肾病患者活检肾组织，采用PAS染色判定肾小球细胞外基质（ECM）扩张程度，半定量免疫组织化学法检测PKC-α、PKC-βⅠPKC-βⅡ、TGF-βⅠVEGF在肾小球中的表达。结果（1）PKC-α、PKC-βⅠPKC-βⅡ在正常肾小球中均有表达；（2）糖尿病肾病患者肾小球中PKC-α、PKC-βⅠTGF-β1和VEGF的表达明显增强而PKC-βⅡ的表达明显减弱，且肾小球ECM明显增加。其中PKC-α与VEGF的表达变化呈正相关（r，=0．600，P=0．039），PKC-βⅠTGF-βⅠ表达呈正相关（r=0．521,P=0．043）。结论PKC-α、PKC-βⅠPKC-βⅡ在正常人以及DN患者肾小球中的表达不同；PKC-α可能通过增强肾小球内VEGF的表达，而PKC-βⅠ能通过增强肾小球内TGF-βⅠ表达参与DN的发病过程。     

尿TGF-β1、层粘连蛋白、Ⅳ型胶原与2型糖尿病肾病的关系

在182例2型糖尿病患者测定尿液转化生长因子β1(TGF-β1)、层粘连蛋白(LN)和Ⅳ型型胶原排泄量，糖尿病患者的尿液TGF-β1、LN和Ⅳ型胶原排泄量增加，并与糖尿病肾病(DN)的严重程度有较好的相关性。尿TGF-β1可能为早期DN的指标、尿LN、Ⅳ型胶原可能为DN严重程度的指标。     

转化生长因子-β1在人类糖尿病肾病的临床意义

转化生长因子-β1(TGF-β1)系统在体内广泛存在。细胞培养、动物实验及人体研究都证实TGF-β1在糖尿病肾病(DN)发生发展中起了重要作用。本文就TGF-β1在DN发病机制中的作用及在DN临床诊断和治疗中的意义作一综述。