转运体介导的药物相互作用与临床安全用药

药物转运体是存在于机体几乎所有器官的跨膜转运蛋白,其功能是主动转运药物。药物转运体的功能变化直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄。在临床上,很多药物联合用药时发生药物相互作用的靶点就是药物转运体。药物转运体介导的药物相互作用与药物疗效、药代动力学及临床安全用药休戚相关。     

转运体介导的药物相互作用及其与肾脏转运体关系的研究进展Research progress in transporter-mediated drug interactions and their relationships with renal transporter

许多药物已被证明是转运体的底物或抑制剂,由于转运体具有广泛的基质选择性,当2种药物由同一种转运体转运时,转运体被诱导或抑制将会影响药物在体内的跨膜运输过程以及药物在组织、器官、靶点部位的吸收、分布、代谢和排泄过程,对特征底物的血药浓度和组织分布产生一定影响,从而改变药物的药效或不良反应。转运蛋白自身存在的遗传多态性已被确定为药物动力学、药效学和毒性反应的主要影响因素,对临床上所使用药物的药代动力学影响具有重要意义。肾脏是体内重要的靶器官和排泄器官之一,转运体在肾脏中表达广泛,对许多内外源性物质的肾脏分泌及重吸收起关键作用,了解肾脏转运机制有助于获得药物在肾脏的排泄动力学、蓄积毒性机制及影响排泄的因素等信息。有关转运体种类、特征和作用方式等研究的大量报道,为阐明药物在体内作用机制和临床用药中提高药物的生物利用度、减少药物相互作用提供了新的思路和理论依据。为了避免由转运体导致的不良相互作用,促进临床合理联合用药,现主要分析药物转运体介导的小肠吸收、肝脏分布及肾脏排泄过程中可能出现的药物相互作用的机制,并对临床上使用较广泛的几种药物与重要肾脏转运体之间的关系进行概述,为临床上多药物联合使用提供一定的依据,并对转运体基因多态性在临床治疗疾病中的作用进行展望。     

有机阴离子转运肽在药代动力学中的作用

近年来,药物转运体在药物的吸收及代谢过程中发挥着重要的作用。有机阴离子转运肽(organic anion transporting polypeptides,OATPs)家族作为摄取转运体中的一员,由于其在肝、肠、肾等重要组织中的表达而影响着临床药物的药代动力学,尤其是OATP1B1,OATP1B3和OATP2B1。同时,众多临床药物被认为是OATP的底物药物(例如许多他汀类药物是OATP1B1的底物)。一些药物可能抑制OATP而导致药物相互作用(例如环孢素A)。此外,由OATP介导的基因多态性也导致了某些药物显著的个体差异。本文重点评述OATP家族不同成员在人体内的表达及其底物、OATP基因多态性、OATP介导的药物相互作用及其在临床药物的药动学与药效学中的作用。     

基于生物质谱的蛋白质定量技术及其在药代动力学研究中的应用

蛋白质定量技术是指对细胞、组织以至整体生物体内的蛋白质表达水平进行全谱定量分析的手段,其在生物过程机制的探索、生物标志物和药物作用靶标的发现及验证等过程中发挥着重要作用。新兴生物质谱技术和数据采集方法的发展为蛋白质定量提供了先进的技术平台,促使了蛋白质研究逐渐从简单定性转变为精确定量。本文综述了基于生物质谱的蛋白分子定量策略及方法,评述了不同方法的特点和适用范围,并阐述了其在药物代谢动力学研究领域,如药物转运体、药物代谢酶的定量和多肽及蛋白类药物的药代动力学研究等方面的应用,为传统的药代动力学研究提供了新的思路与方法。     

药物转运体在高原合理用药中的作用

高原药代动力学是高原合理用药的重要依据,影响药代动力学参数改变的原因很多,以往的研究主要集 中于缺氧对肝药酶的影响,鲜见对缺氧条件下药物转运体的研究。药物转运体是主动转运药物通过细胞膜进入体内 和产生效应的关键因素,如多药耐药蛋白(multidrug resistance protein,MDR)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance associated protein,MRP)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)、有机阴离子转运蛋白(organic anion transporter,OAT)、有机阳离子转运蛋白(organic cation transporter,OCT)、有机阴离子转运肽(organic anion-transporting polypeptide,OATP)、寡肽转运蛋白(qligopeptide transporter,PEPT)等,其广泛存在于小肠的绒毛上皮细胞、肾小管上 皮细胞、肝细胞和胆管上皮细胞,在药物的吸收、分布、代谢和排泄各个环节发挥重要作用。缺氧时肠道药物转运 体变化将影响药物的生物利用度;脏器中药物转运体变化将影响药物的分布范围,使药物的适应证发生改变,同样 也可能增加药物不良反应的发生概率;肝、肾中药物转运体的表达发生改变将影响药物的代谢及排泄速率,使药物 在体内的驻留时间发生改变,影响药物的半衰期。     

肝转运体的生理变化对中草药研究的影响

中草药的药物相互作用在传统中药的研究过程中越来越重要.中草药与其它药物的合用可能会影响药物的药物代谢动力学与药物效应学,从而增加/减弱其药效或毒性作用.药动学包括吸收、分布、代谢及排泄,药物代谢的主要器官在肝脏,而肝转运体在药物相互作用中起重要作用.本文探讨了肝转运体在生长发育,衰老过程,时辰,妊娠和哺乳的生理变化及吴茱萸次碱对肝药物转运体的影响.     

P糖蛋白与配体相互作用的结构基础及其肿瘤耐药逆转的研究

P糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）是一种多药外排转运体,对控制各种抗癌药物的生物学活性具有重要意义。P-gp转运体作为生理屏障阻滞药物渗透,从而使药物发挥效应受限。传统的化疗增敏剂通过对转运体的调节可有效改善抗肿瘤药物的药代动力学并逆转多药耐药。本文将简要概述近年来有关P-gp与配体相互作用的结构信息以及肿瘤耐药逆转策略的研究进展。     

基于液质联用技术的盒式给药方法在药物发现早期药代动力学性质筛选的研究与应用

早期药代动力学评价是药物发现过程的重要组成部分,可在药物发现早期对化合物的体内药动学特性进行区分,从而有针对性地进行研究,加快研发进程。新靶点及新化合物合成和筛选技术的进步,可供筛选的化合物数量快速增加,使药代动力学筛选速度成为新药研发的严重瓶颈。采用基于液相色谱质谱联用技术(LC-MS/MS)的盒式给药方法,即几种候选化合物混合后同时给单一动物进行快速样品分析,可增加化合物在体内的药代动力学筛选通量。盒式给药方法在节省实验资源和提高通量方面具有优势,但可能出现化合物相互作用,因此需要进行评价和验证,建立适当的盒式给药分析方法。盒式给药的方法已经得到较为广泛的应用,本文对近年来的盒式给药文献报道进行综述,并对其发展进行了展望。     

中药药代动力学研究综述

1中药药代动力学概念药物动力学(Pharmacokinetics),简称动力学,系应用动力学的原理与数学处理方法,定量地描述药物通过各种给药途径进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律,即研究给药后药物在体内的位置、数量、疗效与时间之间的关系,并提出解释这些关系所需要的数学关系式的科学。由于对Pharmacokinetics的译法尚未统一,药物动力学又被称为“药物代谢动力学”、“药代动力学”等,其中的“代谢”概念是广义性的,包括了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。药物动力学是一门新兴的介于药学与数学之间的边缘学科,已成为生物药剂学、临床药剂学、药理学、临床药理学、分子药理学、生物化学、药剂学、毒理学等学科的基础,并推动着这些学科的蓬勃发展。同时药物动力学还与基础学科如数学、化学动力学、分析化学也有着密切的联系。近20年来,药物动力学的研究成果对指导新药研究、制定临床最佳给药方案、评价制剂质量、改进药物剂型等方面发挥了重要作用。世界卫生组织曾强调指出:“对评价药物疗效与毒性来说,药物动力学的研究,不仅在临床前药理研究阶段,而且在新药的所有阶段都很重要。”中药药代动力学,其研究对象是中药,是指在中...     

肠道转运体在药物吸收中作用的研究进展

口服药物的生物利用度与肠道吸收密切相关。肠道中存在多种药物转运体参与药物的吸收、分布、代谢及排泄。研究转运体在吸收中的作用对提高药物的生物利用度及避免临床药物相互作用具有重要意义。本文对肠道主要药物转运体的功能及其在药物吸收中的作用进行综述。     

食物中蛋白质、脂肪、碳水化合物对药物的影响

目的：探讨食物中蛋白质、脂肪、碳水化合物对药物的影响。方法：查阅国内外相关书籍、文献,分析食物中蛋白质、脂肪、碳水化合物对药物的影响。结果：食物中蛋白质、脂肪、碳水化合物对药物的影响主要体现在对药物的代谢动力学方面,从而引起药物效应增加或降低。结论：食物中蛋白质、脂肪、碳水化合物对药物的代谢动力学和疗效存在影响,发现其作用规律,将对药物的临床应用和患者生活水平的改善有很大帮助。     

多态变异对药物转运体活性影响及其临床意义

药物转运是药物反应个体差异及药物相互作用的重要环节.近年来,随着物质转运研究的深入,转运蛋白超家族成员正在不断增加.在已发现和命名的转运蛋白中,与药物转运有关的主要蛋白有ATP依赖性泵出转运体MDR1、有机阴离子转运蛋白(OATP).MDR1在胃肠道、肝脏和肾脏等组织广泛分布,影响药物的吸收、分布以及分泌排泄.MDR1基因的多态性影响其表达和功能,改变底物药物体内过程.有机阴离子转运蛋白在肝脏等组织特异表达,调节药物的分泌排出,其遗传多态性是相关药物异常反应的重要原因.     

低清除率药物的代谢稳定性预测模型研究进展

药物代谢的稳定性测试是新药发现阶段的关键环节,实现药物的低清除率通常是药物代谢稳定性设计中的重要目标。如何准确评估低清除率药物的代谢稳定性参数,并用体外代谢数据预测人体药动学已经成为新药研发阶段的挑战。传统的肝微粒体模型和悬浮肝细胞模型的孵育时间短,低清除率药物无法产生足够的代谢转化,因此进一步模拟体内环境和延长肝细胞培养时间的新型模型逐渐发展起来。本文重点介绍了新型的低清除率药物代谢稳定性预测模型的原理和优缺点等,包括肝细胞传递式培养模型、单层贴壁肝细胞培养模型、共培养模型和微灌流模型等,同时对模型的发展趋势进行展望,以期为早期先导化合物的代谢稳定性检测提供借鉴和优化。     

人工智能与药物研发

新药研发是一个系统工程,周期长、成功率低。传统药物研发在于发现疾病相关的有效靶点,借助各种技术进行小分子（或大分子）的筛选与设计。人工智能技术在医学多个领域已取得显著进展,其在新药研发领域能整合大量高通量组学数据、网络药理学数据和图像等高维表型数据,进行有效靶点的筛选和药物设计,节省药物研发成本,缩短药物研发时间。本文探讨了在新一代人工智能技术驱动下的药物发现过程,旨在为新药研发提供参考。     

青蒿素类药物治疗疟疾研究进展

疟疾是一种在世界范围内广泛传播的寄生虫病,其中以恶性疟对人体健康威胁最大。尽管采取多种控制措施,但疟疾仍然是重大的公共卫生问题。据世界卫生组织统计,2016年全球发生疟疾2.16亿例,并导致44.5万人死亡。因此对疟疾的早期诊断和有效治疗显得尤为重要。青蒿素是一种来源于我国传统药用植物黄花蒿的抗疟药物,其发现以来作为疟疾治疗的特效药得到了广泛使用,为全球控制疟疾发挥了非常重要的作用。本文就青蒿素类药物治疗疟疾的作用机理、药物代谢和临床应用等方面的研究进展进行综述。     

P-糖蛋白相关的药物不良反应研究进展

 P-糖蛋白 (P-glycoprotein,P-gp)是一种三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate,ATP)依赖的外排型药物转运蛋白,对药物的体内过程起重要调控作用。由P-gp介导的药物相互作用及多药耐药蛋白1 (multidrug resistance protein 1,MDR1)基因单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphisms,SNPs)引起的个体化差异是P-gp底物在临床用药过程中产生不良反应的主要原因。本文对P-gp相关的不良反应研究进展进行综述,为提高相关药物的临床疗效及安全性提供依据。     

肾移植患者西罗莫司的群体药代动力学模型研究

目的：建立肾移植患者口服西罗莫司片的群体药代动力学模型,研究西罗莫司在人体内的药动学特点,为实施个体化用药提供理论支持。方法：以111例肾移植术后采用西罗莫司进行免疫抑制治疗的患者为研究对象,回顾性收集患者常规监测的西罗莫司稳态血药浓度及相应的实验室检查数据,运用Phoenix NLME药动学软件建立西罗莫司的群体药动学模型,分析影响药动学参数的因素。最终模型采用Bootstrap法和可视化预测检查进行内部验证。结果：西罗莫司符合一级消除动力学一室模型。发现红细胞比容对清除率有影响,碱性磷酸酶对分布容积有影响,获得的最终模型CL/F值为10.8 L/h,V/F为1 011 L。Bootstrap验证和可视化预测检查的评价结果表明模型预测结果可靠。结论：本研究成功建立了肾移植患者西罗莫司的群体药动学模型,考察了年龄、体重、性别、合并用药以及各生化指标对模型的影响,为实现西罗莫司的临床合理用药提供参考。     

创新药物药动学高通量筛选

高通量筛选体系在创新药物药动学筛选中的应用是新药开发研究的一个重要领域。本文回顾了国外创新药物药动学筛选及高通量筛选体系在药动学筛选中的应用,指出药动学的体外高通量筛选在新药开发研究的早期是一种行之有效的方法,不仅可以降低候选化合物的淘汰率,缩短研究开发的周期,降低开发费用,还可以根据筛选的结果对先导化合物结构改造或修饰提出建议,以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。