群体药物代谢动力学原理及应用进展

群体药物代谢动力学(PPK)在西方国家已有将近40年的发展和应用历史,越来越广泛地用于临床合理用药和个体化给药中。本文简要介绍了PPK基本原理,求算PPK参数的有关方法,重点阐述了目前较常应用的非线性混合效应模型法,并列举了群体药物代谢动力学在常规治疗药物监测、个体化给药以及上市前新药研究中的应用实例。     

中国健康志愿者口服奈必洛尔的群体药代动力学模型的建立

建立中国健康志愿者口服奈必洛尔的群体药代动力学模型(PPK),评价奈必洛尔临床药代动力学的显著影响因素。收集25名健康志愿者的临床资料,进行单剂量和多剂量给药试验,志愿者口服奈必洛尔5 mg后,以LC-MS/MS法测定奈必洛尔血药浓度,用非线性混合效应模型法(NONMEM)建立奈必洛尔PPK模型,并用自举法进行验证。结果表明：奈必洛尔在健康志愿者体内的药代动力学可用二房室模型描述,个体间变异符合乘法模型。奈必洛尔中央室分布容积及清除率的群体典型值分别为1.84×10³ L和7.68×10² L/h。体重、舒张压、血尿素氮和代谢表型均对奈必洛尔的PPK参数有显著影响。自举法的验证结果与模型计算值相符。所建立的PPK模型可以较好的解释奈必洛尔药代动力学个体差异显著的原因,为奈必洛尔在中国人群中的临床合理用药提供药代动力学参考。     

药代动力学参数估算方法概述

群体药代动力学（Population Pharmacokinetics,PPK）是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合以分析药物代谢动力学特性中存在的变异性（确定性变异和随机性变异）,研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素的一门新兴学科。通过PPK参数,包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体内变异定量,考察患者群体中药物浓度的决定因素。自1998年美国食品药品监督管理局（FDA）允许群体分析法在新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验中用于特殊生理病理受试对象的药动学评价以来,     

儿童群体药代动力学研究进展

儿童是临床医疗面临的一个特殊群体,因年龄不同而致个体差异较大,临床用药需要个体化。近年来,群体药代动力学发展迅速,广泛应用于临床药学研究中,是实现个体化给药的有效途径。国内外针对一些治疗窗窄、个体差异化大的儿童用药进行了大量的群体药代动力学研究,为临床制定安全、合理的儿科给药方案提供了参考。     

癫癎儿童拉莫三嗪群体药代动力学模型的研究

目的 采用USC*PACK软件建立中国癫(癎)儿童拉莫三嗪的群体药代动力学(PPK)模型,促进个体化用药.方法 回顾性收集60例癫(癎)患儿应用拉莫三嗪(LTG)的临床数据,并根据联合用药情况,将114个血药浓度点分成LTG+丙戊酸(VPA)组(n=56)、LTG+肝药酶诱导剂(EI)组(n=26)、LTG+EI+VPA组(n=16)及单用LTG组(n=16).血药浓度均为临床常规监测的稳态浓度.应用USC*PACK软件中的非参数最大期望程序(NPEM Program),推算最优的PPK参数值,并建立模型.应用此模型和USC*PACK软件中的贝叶斯拟合程序(Bayesian fitting program),对患儿的血药浓度进行预测;求算平均预测误差(MPE),预测误差均方(MSPE)判断预测的准确度和精密度,验证PPK模型.结果 最大似然值为-192.87,LTG的最佳PPK参数值为:Ka=(1.97±1.66)h~(-1);Vs=(1.07±0.89)L/kg;Kel=(0.05 ±0.05)h~(-1).血药浓度拟合值与观测值的相关系数r=0.99,回归方程为Y_(OBS)=-0.09+1.05×Y_(PRED)(R~2=0.98,P<0.001).MPE为-0.16 μg/mL,MSPE为0.28(μg/mL)~2.结论 在USC*PACK软件中,应用自行建立的PPK模型和Bayes法,估算个体PK参数,再进一步算出半衰期、峰谷浓度以及调药后的峰谷浓度,甚至可以模拟出调药前后的药时曲线,满足临床上的多种需求,使得临床用药从传统的经验用药模式提高到科学的个体化用药模式.     

非线性混合效应模型法在群体药代动力学和群体药效学中的研究进展

群体药代动力学和群体药效学是近年来得到快速发展的药学领域,具有广阔的应用前景。本文对群体药代动力学和群体药效学重要估算方法非线性混合效应模型法进行综述,包括基本概念、常用模型、模型确定方法、数值计算和应用等方面。     

加替沙星对老年慢性阻塞性肺病患者茶碱群体药代动力学的影响

目的:考察口服茶碱缓释片在老年慢性阻塞性肺病(COPD)患者中的群体药代动力学(PPK)特征,以及加替沙星对茶碱PPK的影响,为调整用药方案和个体化给药提供科学依据。方法:用非线性混合效应模型(NONMEM)程序,分析前瞻性收集先口服茶碱缓释片、再联用加替沙星的16例老年COPD患者256份茶碱血药浓度样本。一级吸收一房室开放模型能较好地拟合群体数据,估算吸收速率常数(ka)、清除率(CL/F)、分布容积(V)和滞后时间(ALAG)的个体间变异用指数模型,个体自身变异(残差误差)用加法模型。定量评价联合应用加替沙星(单用茶碱缓释片时设定加替沙星=0,联用茶碱缓释片和加替沙星时设定加替沙星=1)、体质量(BW)、年龄、生化指标等固定效应(协变量)对茶碱缓释片药代动力学(PK)参数的影响。结果:ka、CL/F、V和ALAG的群体标准值分别为1.38-1h、1.33 L/h、46.4 L和0.486 h,CL/F和V群体典型值的最终回归方程分别为C■/F=1.33×(1-0.138×加替沙星)和■=46.4×(BW/57)1.44。浓度实测值和个体预测值的平均绝对权重残差为(5.60±4.55)%。结论:合用加替沙星较单用茶碱缓释片时茶碱的CL/F下降13.8%,体质量对V的校正为体质量除以平均值的1.44次方,此特征对调整用药方案有一定的指导作用。     

癫癎儿童拉莫三嗪群体药代动力学模型的研究

目的采用USC＊PACK软件建立中国癫癎儿童拉莫三嗪的群体药代动力学（PPK）模型,促进个体化用药。方法回顾性收集60例癫癎患儿应用拉莫三嗪（LTG）的临床数据,并根据联合用药情况,将114个血药浓度点分成LTG＋丙戊酸（VPA）组（n=56）、LTG＋肝药酶诱导剂（EI）组（n=26）、LTG＋EI＋VPA组（n=16）及单用LTG组（n=16）。血药浓度均为临床常规监测的稳态浓度。应用USC＊PACK软件中的非参数最大期望程序（NPEM Program）,推算最优的PPK参数值,并建立模型。应用此模型和USC＊PACK软件中的贝叶斯拟合程序（Bayesian fitting program）,对患儿的血药浓度进行预测;求算平均预测误差（MPE）,预测误差均方（MSPE）判断预测的准确度和精密度,验证PPK模型。结果最大似然值为-192．87,LTG的最佳PPK参数值为：Ka=（1．97±1．66）h^-1;Vs=（1．07±0．89）L／kg;Kel=（0．05±0．05）h^-1。血药浓度拟合值与观测值的相关系数r=0．99,回归方程为YOBS=,=-0．09＋1．05×YPRED（R^2=0．98,P〈0．001）。MPE为-0．16μg／mL,MSPE为0．28（μg／mL）^2。结论在USC＊PACK软件中,应用自行建立的PPK模型和Bayes法,估算个体PK参数,再进一步算出半衰期、峰谷浓度以及调药后的峰谷浓度,甚至可以模拟出调药前后的药时曲线,满足临床上的多种需求,使得临床用药从传统的经验用药模式提高到科学的个体化用药模式。     

群体药代动力学用于丙戊酸钠个体化给药

丙戊酸钠是目前临床上最常用的广谱抗癫痫药物。其治疗窗窄,体内代谢受多种因素的影响,不同个体间差异较大,临床需对其进行个体化给药。群体药代动力学是近年来发展迅速的一种药代动力学的群体分析方法。笔者通过查阅国内外相关文献,介绍丙戊酸钠体内代谢过程,对近年来对丙戊酸钠群体药代动力学研究及应用作一综述,分析归纳影响丙戊酸钠代谢的可能因素,如：人口学特征,合并用药及遗传因素等,从而为临床个体化给药提供参考。     

NONMEM法群体药代动力学研究的自举法验证及其应用

模型验证是群体药代动力学研究的重要内容,自举法(bootstrap)是一种内部验证方法 .WFN(wings for NONMEM)是基于自举法原理编写的与NONMEM联合使用的外壳脚本程序.使用WFN自举验证包括稳健率、点估计和95%置信区间估计3个部分.文中举例介绍WFN在NONMEM法群体参数验证中的应用,表明WFN是用于NONMEM法群体药代动力学模型验证的简便实用程序.     

河南省人口老龄化现状调查

目的对河南省人口老龄化的现状进行分析，并提出对策建议，为政府及相关部门应对人口老龄化提供决策参考。方法利用人口普查资料和卫生事业发展资料，计算老年人口系数和人口老化系数等，对河南省人口老龄化现状、特点进行分析。结果2004年，河南省老少人口比为27．44％，比1990年的19．22％上升了8．22％；1982—2000年间，河南省人口老化系数增长了1．27％，人口老龄化的速度明显加快、程度不断加深。结论河南省人口老龄化趋势明显，必须从战略高度认识和重视老龄化问题。     

兰州市蝇类种群与季节消长调查研究

目的调查了解兰州市蝇类种群与季节消长情况,为进一步开展蝇类防制和研究提供科学依据。方法采用网捕法和诱蝇笼法。结果获得兰州市蝇类4科21属44种,即蝇科7属17种,花蝇科1属2种,丽蝇科7属13种,麻蝇科6属12种。生态观察点调查共捕获蝇类1 009只,家蝇为优势种群,占68.19%;平均密度为3.60只/笼,以农贸市场密度最高,为5.50只/笼。蝇密度曲线呈双峰型,高峰出现在6月和8月,密度分别为6.23只/笼和5.53只/笼。结论掌握蝇类种群与季节消长规律是防制蝇类关键,今后应加强对蝇类调查研究,从而有效的控制蝇类密度。     

玉溪地区鼠类种群数量的调查研究

1988～1994年在玉溪地区所属9县(市)的室内、室外、果园及灌木丛4个景观及4个不同海拔带进行了鼠类(含食虫类等)的调查。据本次调查结果和文献记载,玉溪地区有啮齿类27种、食虫类7种、攀(鼠可)类1种。海拔不同其种群数量有差别;生境不同鼠类数量也不一样。褐家鼠和黄胸鼠为优势种,且与疾病关系密切,是重点防制对象。     

广东雷州市家栖鼠类分布及其种群结构的调查

目的了解雷州市区鼠形动物的分布及其种群结构。方法按一定比例分层抽样,采用鼠夹法在不同环境捕鼠。结果共捕鼠339只,隶属2目2科3属4种,其种群结构为褐家鼠、黄胸鼠、臭鼩鼱和小家鼠,市区以褐家鼠和黄胸鼠为优势种群,在城乡结合部和居民区以黄胸鼠为主,城市绿化带以臭鼩鼱为主。结论雷州市区鼠类防制以黄胸鼠和褐家鼠为主要防制对象,对192只雌鼠进行妊娠斑解剖观察。     

晋江市2010年流动人群艾滋病哨点监测结果分析

目的:了解晋江市流动人群艾滋病(AIDS)相关行为与艾滋病病毒(HIV)、梅毒和丙型肝炎病毒(HCV)感染状况,为制定艾滋病防治措施提供科学依据。方法:严格依据《全国艾滋病哨点监测实施方案(试行)操作手册》的要求,在晋江市建筑工地、企业/公司、餐饮宾馆和劳务市场等场所开展流动人员艾滋病监测工作,分析目标人群的AIDS相关知识知晓率、行为态度以及HIV、梅毒和丙型肝炎病毒(HCV)实验室检测结果。结果:此次监测共调查了400名流动人员,平均年龄(29.90±10.39)岁,20～49岁之间的人员占总调查数的82.25%;高中及以上文化程度的仅29%(116/400);AIDS相关知识知晓率为67.00%,其中以建筑工地流动人群知晓率为最低,仅47.00%;有性经历的有246人,"每次都用"安全套的仅14人,占5.69%,"有时使用"的有49人,占19.92%;实验室检测发现了梅毒抗体阳性3份,HCV抗体阳性1份,未检测到HIV抗体阳性标本。结论:该人群艾滋病相关知识知晓率和安全套使用率均较低,极有可能会成为艾滋病由高危人群向一般人群传播桥梁式人群,需进一步加大和改进晋江市的宣传干预策略,努力提高该人群的防艾意识。     

淄博市2006～2010年无偿献血情况及人群特征调查与分析

目的分析淄博市2006～2010年无偿献血情况,研究我市无偿献血发展动态,分析献血人群特征。方法对2006年1月～2010年12月在本市各献血站点献血的无偿献血者的资料信息进行统计分析。结果 5年中,献血总量从50529 U上升到75382 U,但每年用血量增幅(12.07%)大于献血量增幅(9.71%)。献血者以男性为主(68.38%),18～25岁的献血者是我市献血人群的主力军,占总献血人次的41.29%。结论加强无偿献血知识的宣传教育和血站自身建设,提高血站工作人员的业务素质和技术水平,改善献血环境,是我市现阶段推进无偿献血工作顺利发展的重要环节。     

莆田荔城区蟑螂种群分布及侵害率调查

目的通过对不同场所、不同行业进行蟑螂侵害现状调查,以了解莆田市荔城区的蟑螂危害程度及种群变化、不同行业间密度指数关系、不同诱饵对侵害率调查的影响。方法在各调查点不同部位各放置1～2个蟑螂小屋,晚放晨收、连放2d。在相同调查点布放不同诱饵蟑螂小屋。观察其捕获率。结果莆田市荔城区蟑螂侵害率达48.9%,蟑螂种群构成发生了极大变化,德国小蠊为当地优势种群,占96.5%。饮食行业和农贸市场蟑螂的侵害情况严重,侵害率分别为86.7%和76.7%。农贸市场中肉摊及面食摊侵害达到100.0%、水产摊、蔬菜摊略低、用配置诱饵对蟑螂的捕获率比用面包捕获率高。结论德国小蠊为当地优势种群,对重点部位应加大药物剂量,以达到有效控制的目的 。     

某部驻区蜱类种群构成与密度调查

目的了解某部驻区蜱类的种群构成、密度与分布情况,为做好蜱媒传染病预防工作提供依据。方法采用人工布旗小时法进行蜱密度的调查,在部队营区内草丛中及部队驻地附近小道旁边的草丛和周围林区中人员经常涉足的地方进行调查,连续调查3 d;寄生蜱从当地居民饲养的羊和营区的军犬体表采集。将采集的蜱收集于含75%酒精的小瓶中带回实验室鉴定。结果所捕获的蜱均为长角血蜱,蜱密度为16只/布旗人工小时;捕获的497只蜱中寄生蜱449只、游离蜱48只,雌性210只、雄性287只,成虫478只、若虫19只,饱血状态117只、未饱血380只。在当地的12只羊体表采集到393只寄生蜱,平均每只羊体表寄生32.75只蜱;在营区中的2条军犬体表采到56只蜱。结论调查区域存在长角血蜱,且家畜和军犬体表寄生蜱较多;提出了开展蜱类调查时的注意事项。     

甘肃省定西地区人群正常血压流行病学调查报告

目的　掌握我区人群正常血压水平 ,为高血压防治提供科学依据。方法　国际通用血压测量方法和质控标准 ,对全区七个县人口进行整群随机抽样调查 ,2 2个居委会和 3 0个自然村入选 ,共调查1 5 3 84人 ,根据年龄分为 1 4组 ,5岁为一年龄段。血压按 1 999年WHO/ISH高血压治疗指南的分类标准。结果　高血压患病率 1 0 1 %,标准化患病率 1 0 4%,血压正常者 89 9%,其中理想血压 5 2 9%,正常血压3 0 0 %,正常高限血压 1 8 1 %。各年龄组正常血压平均值为 :城市男性血压 (1 1 1 3± 2 5 )～ (1 2 5 7±1 0 7) / (72 1± 1 1 )～ (80 7± 6 7)mmHg ,女性血压 (1 0 7 2± 2 4)～ (1 2 5 3± 6 1 ) / (6 9 7± 0 5 )～ (78 1± 2 3 )mmHg ,农村男性血压 (1 1 5 0± 0 8)～ (1 3 3 9± 4 6 ) / (71 6± 1 5 )～ (80 7± 3 5 )mmHg ,女性血压 (1 1 0 1± 0 9)～ (1 2 8 1± 1 1 3 ) / (70 0± 1 0 ) (78 3± 5 4)mmHg 结论　男女人群正常血压均值随年龄增长而缓慢上升。地域不同 ,职业不同 ,人群血压水平也不同。     

牡丹江市脑卒中的危险因素及其人群归因危险度的分析

目的探讨脑卒中的危险因素,为预防和控制脑卒中的发生提出干预对策。方法采用1∶1配比病例对照研究方法,初步估计并分析脑卒中的比值比、人群归因危险度和几种因素的综合人群归因危险度。结果高血压、吸烟、饮酒、喜食咸食是脑卒中的危险因素,OR值分为4.658、2.483、2.209、3.623,调整人群归因危险度(PAR s)分别0.4 698、0.1 776、0.1 078、0.2 271,综合的人群归因危险度(PAR)为0.6 835;常喝鲜奶和经常进行体育锻炼是脑卒中的保护性因素,OR值分为0.236和0.423。结论控制高血压,并对其生活行为方式和饮食习惯加以干预,可降低脑卒中的发生率。