肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅤ.若干植物生长控制剂的衍生物的合成及其抗肿瘤作用

鉴于作者过去曾报道植物生长控制剂与肿瘤细胞的关系及其一些特点,合成了一系列带有强烈生物作用化合物为载体的植物生长控制剂衍生物(Ⅺ_(a-d),Ⅻ_(a-f),Ⅻ_(a-e))和羟基萘乙酸(ⅩⅣ_(a-l))羟基萘氧乙酸(ⅩⅤ_(a-g))等化合物。药理试验结果Ⅺ_a,Ⅻ_(s,b),Ⅻ_a,ⅩⅣ_(f,h)对肉瘤180或肉瘤37均有明显的抑制作用,其中化合物Ⅺ_a(代号AT-236)已作了初步临床试验,深入工作尚在进行中。     

6α-甲基-17α-羟基-黄体酮和6α-甲基-17α-羟基-11去氧-皮质酮-21-乙酸酯的微生物羟化

6α-甲基-11-去氧-17α-羟基-皮质酮-21-乙酸酯(Ⅱ)经短刺克宁汉霉微生物转化得6β-羟基化合物(Ⅵ_a)及6β,11β-羟基化合物(Ⅶ_a)。6α-甲基-17α-羟基-黄体酮(Ⅰ)经短刺克宁汉霉菌转化亦得6β-羟基化合物(Ⅵ_b)及6β,11β-羟基化合物(Ⅶ_b)。化合物(Ⅱ)如用梨头霉转化则得11α-羟化物(Ⅲ)。Ⅶ_a、Ⅶ_b、Ⅷ_a、Ⅷ_b及Ⅺ_b的结构是通过核磁共振谱和质谱证明的。     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅢ.若干[双-(β-卤乙基)-氨基]-吲■-2-羧酸及其乙酯的合成

由5(及7)-[双-(β-羥乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ_a,b)合成了5(及7)-[双-(β-氯乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_a和Ⅱ_b)、5(及7)-[双-(β-溴乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_c和Ⅱ_d)以及5(及7)-[双-(β-碘乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_e和Ⅱ_f)。再經水解制得其相应的羧酸(I_a-f)。此外又合成了5(及7)-乙氧羰氨基-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(IX_a,b)和5-乙氧基-7-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ)。化合物I_a,I_b,I_c,Ⅱ_a,Ⅱ_b,Ⅱ_c,Ⅱ_e和Ⅱ_f对組織培养Hela細胞有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_a,Ⅰ_b,Ⅱ_a和Ⅱ_b口服时对小鼠肉瘤180有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_e,Ⅰ_f和Ⅻ对肉瘤180具有中度的抑制作用。     

A-环失碳19-去甲基双炔甾族化合物的合成

本文报道利用消旋18-甲基炔诺酮的中间体17β-羟基19-去甲基13β-乙基-4-雄甾烯-3-酮(Ⅲ)和炔诺酮的中间体19-去甲基-4-雄甾烯-3,17-双酮(Ⅵ),经锂氨还原,氧化、环合、炔化四步反应合成A-环失碳19-去甲基2,17α-双乙炔基5α-雄甾烷2,17β-双丙酸酯(Ⅻ_b)及其18-甲基类似物(Ⅻ_a)。A-环失碳双炔甾族化合物-抗孕53号具有较弱的雌激素样活性,且在临床上有一定的抗生育效果,毒性较低。根据10-位和13-位取代基对甾体激素生物活性的影响,我们改变抗孕-53号分子中该两位的取代基。合成了目的物(Ⅻ_a)和(Ⅻ_b)。     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅧ.若干取代查耳酮的制备

用2,6-二羟基苯乙酮和相应的苯甲醛在60%氢氧化钾溶液存在下制备了六个2′,6′-二羟基取代查耳酮(Ⅳ_a-f),又从2-羟基取代苯乙酮和相应的苯甲醛制备了2′-羟基取代查耳酮(Ⅴ_a-t)二十个。利用相似的方法制备了另一系列的取代查耳酮(Ⅵ_a-f)六个。化合物Ⅳ_d,Ⅴ_a,Ⅴ_b,Ⅴ_c,Ⅴ_e,Ⅴ_f和Ⅴ_i在浓度为125微克/每毫升,化合物Ⅳ_a,Ⅳ_b,Ⅳ_f,Ⅴ_d,Ⅴ_k,Ⅴ_r,Ⅴ_s,Ⅳ_a,Ⅳ_b,Ⅳ_c和Ⅳ_f在浓度为250微克/每毫升体外试验对Ehrlich腹水瘤有明显抑制作用。但体内试验上述三系列32个查耳酮在口服时对小白鼠肉瘤-180或Ehrlich腹水瘤无明显抑制作用。     

放射病预防药物的研究——Ⅲ.若干1,2-二硫戊烷叔胺类化合物的合成

1,2-二硫戊烷叔胺类化合物Ⅷ的合成途径如下:溴丙烯经Prins反应得4-溴代次甲基-1,3-二氧六环己烷Ⅹ,再与仲胺缩合得相应的取代叔胺二氧六环己烷Ⅺ,后者经水解得2,4-丁二醇胺Ⅻ。将Ⅺ或Ⅻ与硫脲及氢碘酸长时间反应,水解后用碘氧化,即得产物Ⅷ。其中化合物Ⅷ_a和ⅩⅣ_e对小白鼠急性电离辐射损伤有弱防护效果。     

肿瘤化学治疗的研究 Ⅴ.某些具有双(2-氯乙基)氨基的苯丙氨酸的合成

本文报导了溶肉瘤素的三种异构体,卽β-[间双(2-氯乙基)氢基苯基]-α-氨基丙酸(Ⅰ_b)、β-[对双(2-氯乙基)氨基苯基]-β-氨基丙酸(Ⅱ_α)及β-[间双(2-氯乙基)氨基苯基]-β-氨基丙酸(Ⅱ_b)的合成和它们的抗肿瘤作用,并对它们的化学结构与生理作用的关系进行了讨论。上述化合物对多种动物实验肿瘤的生长皆具显著的、不同程度的抑制作用。化合物Ⅱ_a(编号合14)已在临床研究中。     

7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-4-雌甾烯-3-酮的合成

由于7α-甲基或10β-乙酰氧基4(5)烯-3-酮雌(雄)甾化合物具有显著的抗着床或抗蜕膜活性,我们合成了既具有7α-甲基或7β-甲基又具有10β-乙酰氧基的两个新甾族化合物(1_a)和(1_b)。经药理试验表明(1_a)和(1_b)对孕鼠均有抗早孕作用。     

氧杂蒽-2-羧酸及氧杂蒽酮-2-羧酸类衍生物的合成

本文合成了一系列7位拉电子基团取代的氧杂蒽-2-羧酸及氧杂蒽酮-2-羧酸化合物。经大鼠被动皮肤过敏试验(PCA),显示化合物(Ⅷ),(Ⅻ_b)和(Ⅻ_e)有50～60%的抑制率(PO,200mg/kg),(Ⅻ_d)有54%的抑制率(ⅳ,10mg/kg)。氧杂蒽酮-2-羧酸(Ⅷ)经黄鸣龙还原反应生成(Ⅸ),但收率低,推测副产物2,2′-二羟基二苯基-甲烷(Ⅹ)的生成机理,改变反应条件,从而提高了(Ⅸ)的收率。化合物(Ⅻ_d)的元素分析和质谱均证明其结构为(Ⅻ_d),但核磁共振谱(溶剂为三氟醋酸)出现异常,而与(Ⅻ_d)在醋酐中回流所得产物(Ⅻ_d)的图谱相同。表明(Ⅻ_d)在三氟醋酸中环合、脱水产生了(Ⅻ_d)。     

辽东楤本化学成分的研究

从辽东楤本(Aralia elata)的根皮中分得8个化合物,利用理化和光谱方法鉴定分别为胡萝卜甙-6’-棕榈酸酯(6’-O-palmitoyl-β-sitosterol-3-O-β-D-glucoside,A₅)、罗盘草甙A(silphioside A,A₉)、楤木皂甙A甲酯(araloside A methyl ester,A₁₀)、竹节人参甙I_b(chikusetusaponin I_b,A₁₁)、楤木皂甙A(araloside A,A₁₂)、楤木皂甙C(araloside C,A₁₅、楤木皂甙G(araloside G,A₁₆)、无梗五加甙D(acanthoside D,B₁)。化合物A₅,A₉,A₁₁和B₁为首次从该植物中分得,A₁₀为新天然产物,A₁₆为新化合物命名为楤木皂甙G,归属了化合物A₉,A₁₅的¹³C-NMR化学位移。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅫ.若干2,4-二氯苯氧乙酰基氨基酸衍生物的合成及其抗肿瘤作用

Hildebrandt等曾发现植物生长控制剂对植物肿瘤或病毒所致瘤组织有很大影响。植物生长控制剂在低浓度时有刺激植物细胞生长的作用,反之,在高浓度时则有抑制作用。植物生长控制剂并具有对不同种类的植物细胞有不同的作用,如2,4-D(Ⅰ),α-萘乙酸(Ⅱ)等化合物在适当浓度时对某些植物起抑制生长甚至杀灭作用, 同时对另一些植物则影响甚微。     

五味子素类似物的合成

鉴于临床报道具有明显降血清谷丙转氨酶(SGPT)作用的五味子酯甲,酯乙、酯丙等化合物结构的若干特点,本文作者设计并合成了一系列具有不同取代基的联苯类和二苯骈环辛二烯类化合物,经实验性小鼠四氯化碳中毒性肝炎模型试验结果表明,Ⅺ_e与Ⅺ_f具有明显降酶作用。深入工作尚在进行中。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅩⅢ. 若干硝基色氨酸及其有关化合物吲哚乙酸和色胺类化合物的合成

作者根据色氨酸和植物生长控制剂对肿瘤组织有一定的关系,设计并合成了色氨酸、吲哚乙酸、色胺以及克胺有关化合物Ⅲ_a-c、Ⅳ_a-b、Ⅴ_a-i以及Ⅵ_a-b。药理筛选结罘表明:7-硝基色氨酸的氨基上引入2,4-二氯苯氧乙酰基的Ⅲ_a对S-180的抑制率为40～57%。5(或7)-硝基克胺对Hela细胞有明显的抑制作用。     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅧ.若干哌嗪羧酸的N,N'-双取代衍生物的合成

HN₂(I)或双(2-氯乙基)胺(Ⅲ)均易转化成哌嗪型化合物(Ⅱ)或(Ⅳ),后者对肿瘤也具有抑制作用。从结构看(Ⅳ)可当作以哌嗪为载体的烷化剂.作者鉴于哌嗪羧酸(Ⅵ)具有两性性质,可能溶解性能较好,乃以(Ⅵ)作为一些可能具有抗肿瘤作用基团的载体,合成了化合物Ⅶ_a-j, Ⅷ_a-m共23个化合物作抗动物肿瘤试验之用.化合物中Ⅷ₁在组织培养试验中对HeL_a细胞略有抑制作用.     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅫ.N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基(或氢)-苯基}-甘氨酸的合成

从3-硝基-6-甲基-苯胺为原料经过六步反应合成了N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基-苯基}-甘氨酸(Ⅲ₂),并从硝基苯胺以制备Ⅲ_a相似的步骤合成N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_b)和N-乙酰基-N-{4-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_c).药理试验表明:化合物Ⅲ_a对小白鼠肉瘤-180有显著的抑制作用,但化合物Ⅲ_b和Ⅲ_c无明显作用.Ⅲ_a-c对体外组织培养的Hela瘤细胞都无抑制作用.     

Naphthalenes as Water-Soluble Singlet Oxygen Carriers and Detectors: Hydrophobic and Kinetic Properties

The syntheses of endoperoxides of naphthalene derivatives with propionic acid and ethanesulfonic acid side chains are described. The partition coefficients and half-lives for the thermal decomposition in phosphate buffer of all compounds have been determined. Because of their high stability in phosphate buffer at 37°C, 3,3′-(4-Methyl-1,3-naphthylene)dipropionic acid and its corresponding methyl ester may be used as chemical traps for the detection of ¹O₂ in biological systems.     

Synthesis and in‐vitro antitumour activity of new naphthyridine derivatives on human pancreatic cancer cells

Objectives The aim of the study was to evaluate the antitumour effect in vitro of newly synthesized 7‐substituted 2,3‐dihydro‐1,8‐naphthyridines. Methods Characterization tools included cell viability assay, caspase 3/7 induction, DNA fragmentation, fibroblast growth factor type 1 receptor kinase inhibition, and in‐vitro antiangiogenic analysis. Key findings Treatment of MIA PaCa‐2 human pancreatic cancer cells with test compounds showed time‐ and concentration‐dependent cytotoxicity with IC50 values in the micromolar range. Compounds with an aminoalkyl or a diaminoalkyl side chain at the 7‐position exhibited remarkable cytotoxicity, whereas the presence of a methyl group or a cyclic amine in the same position led to a significant decrease in their biological activity. Cytotoxicity screening demonstrated that the most active was compound 11 (mean 50% inhibition of cell proliferation (IC50) 11 μM). This compound had an in‐vitro antitumour efficacy superior to 5‐fluorouracil (the lowest cell viability value after treatment (E_max) 0.2% and 19%, respectively) and proved to be less toxic than 5‐fluorouracil against non‐cancerous human oral epithelial cells. In addition, compound 11 induced apoptosis in MIA PaCa‐2 cells and it was able to promote antiangiogenic effects in vitro. Finally, its cytotoxicity was enhanced in pancreatic cancer cells stimulated with fibroblast growth factor, while no substantial effect was observed on human bronchial smooth muscle cells stimulated with the same growth factor. Conclusions These findings suggest that 1,8‐naphthyridine derivatives are a promising class of compounds in cancer research. In particular, the antitumour activity of compound 11 is worth further investigation.     

沙蟾毒精酯类衍生物的合成和抗肿瘤活性研究

目的 基于活性天然产物沙蟾毒精骨架设计3-酯类衍生物,并测试其抗肿瘤活性.方法 通过缩合剂催化下将酸和沙蟾毒精进行酯化反应,得到3-酯类沙蟾毒精衍生物,采用Cell Titer法测试体外抗肿瘤活性.结果 3-沙蟾毒精酯类衍生物对所有的肿瘤细胞株显示出优异的体外抗肿瘤活性,其IC50值均在1μmol/L以下.结论 化合物...