乙肝病毒和黄曲霉毒素B1在树鼩肝癌形成中的协同作用

目的:动态观察乙肝病毒(HBV)和黄曲霉毒素B1(AFB1)在树鼩原发性肝细胞癌(HCC)形成过程中的作用.方法:成年树鼩按不同处理分为四组:A-HBV+AFB1组;B-HBV组;C-AFB1组;D-空白对照组.整个实验期间,各组所有动物定期抽血及肝活检.实验于160周结束,处死所有动物.血及肝组织标本进行HBV感染标志及常规病理组织学等检测.结果:第一例HCC于实验99周时出现于A组.A、C组的HCC发生率分别为66.7%和30.0%;HCC的平均出现时间在A、C组分别为120.3±16.6周和153.3±5.8周(P<0.01).B、D组于实验结束时均无一例HCC发生,但动态观察中见B组的肝细胞增生结节不仅发生较早而且较多,其中一例于实验130周死亡时已有直径大至0.5cm的增生结节形成.结论:HBV作为独立的致肝癌因素时作用较弱,但HBV与AFB1有很强的协同致肝癌作用;在HCC的形成过程中可能存在着"病毒-化学协同机制".     

用cDNA微阵列技术研究HBV X基因与AFB1对HBVx转基因小鼠药物代谢酶基因表达谱的影响

目的研究乙型肝炎病毒X基因和黄曲霉毒素诱发小鼠肝癌过程中药物代谢酶基因表达谱的变化,探讨两因素协同致肝癌的机制.方法用BiostarM-40s微阵列芯片比较研究HBVx组、AFB1组和(AFB1 HBVx)组的肝组织基因表达谱与对照组的差异.结果各实验组分别与对照组相比基因表达谱发生了明显的改变,各实验组上调与下调的基因数目分别为(AFB1 HBVx)组69项;AFB1组101项;HBVx组35项;其中与代谢酶相关的基因有18项表达发生改变,分别为(AFB1 HBVx)组13项(13/18,72%);HBVx组4项(4/18,22%);AFB1组8项(8/18,44%).结论小鼠受到HBV X基因和AFB1双重攻击后,其体内的GST、EPHX和UDPGT等药物代谢酶基因表达水平明显低于HBVx组和AFB1组.HBV与AFB1协同致癌的分子机制很可能与两者引起药物代谢酶基因表达水平下调有关.     

广西黄曲霉毒素高危区肝癌p53基因序列改变

目的　检测广西肝细胞癌 p53基因的序列改变。方法　 4 0例肝细胞性肝癌 ( HCC)分两组 :一组 2 6例 ,来自广西扶绥地区已知 HCC、黄曲霉毒素 ( AFB1)和乙型肝炎病毒 ( HBV)高危区 ;对照组 14例 ,来自广西玉林地区 ,该地 HCC和 HBV高危 ,但 AFB1可能低 ,因居民以低 AFB1的大米为主食。第七外显子直接测序。 p53蛋白和 HBs Ag免疫染色。结果　扶绥组 16/ 2 6例 ,占 61.5% ,2 4 9密码子第三号位 G→ T颠换 ,形成公认的突变热点。玉林组仅在贵港地区 p53突变集中在热点 ,为 3/ 5例 ,其他地区第七外显子突变点则分散在不同位点。全组 38/ 4 0例 HBs Ag( ) ,占 95%。结论　除启东和南部非洲外 ,世界上第三个 AFB1高危区肝癌 p53基因出现特异突变位点。已知肝癌 p53基因突变发生在这热点则提示该地 AFB1高污染。 HBV常伴随这些基因改变。     

广西乙肝病毒/黄曲霉毒素B1双暴露人肝细胞癌中PTEN mRNA表达及突变的初步研究

目的探讨乙肝病毒/黄曲霉毒素B1双暴露相关肝细胞性肝癌(HCC)中PTEN基因的突变特点及其mRNA的表达水平。方法 108例HCC来自广西不同地区样本,按照乙肝病毒与黄曲霉毒素的暴露情况,分为4个亚组:A组:HBV(+)/AFB1-DNA(+),共48例;B组:HBV(+)/AFB1-DNA(-),共27例;C组:HBV(-)/AFB1-DNA(+),共19例;D组:HBV(-)/AFB1-DNA(-),共14例。采用PCR联合基因直接测序法,检测108例肝癌组织中PTEN基因第4、5、8外显子的突变情况。同时采用RT-PCR法检测其基因mRNA的表达状况。结果①PTEN基因第4、5、8外显子测序结果未发现发生在外显子上的突变。但在第4外显子与第4内含子交界处有61例发生大片段的缺失,缺失率为56.4%。②PTEN缺失率在A、B、C、D组中分别为60.4%、62.9%、47.3%和46.6%,其差异在4个亚组间均无统计学意义(P>0.05)。③PTEN mRNA在4个亚组中的表达半定量灰度值分别为:A组:0.54±0.13;B组:0.59±0.16;C组:0.97±0.16;D组:0.92±0.13。其中,A、B组分别与C、D组相比,其差异均具有统计学意义(PAC=0.002,PAD=0.032,PBC=0.000,PBD=0.011)。结论在广西乙型肝炎病毒/黄曲霉毒素B1的双暴露肝细胞癌中,PTEN mRNA的表达下调是一个常见的分子生物学事件,PTEN mRNA表达下调可能主要与HBV感染有关。AFB1对PTEN mRNA的表达下调可能有协同作用。     

乙肝病毒/黄曲霉毒素双暴露因素下肝癌13号染色体畸变以及RB1基因表达的初步研究

目的探讨乙肝病毒/黄曲霉毒素双暴露下肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)13号染色体遗传学改变的特点,以及对定位于13q14.2基因座位点抑癌基因RB1的影响。方法 32例手术切除且经病理证实为HCC的癌组织,按照乙肝病毒与黄曲霉毒素的暴露情况,分为4个亚组:A组HBV(+)/AFB1(+)10例;B组HBV(+)/AFB1(-)10例;C组HBV(-)/AFB1(+)6例;D组HBV(-)/AFB1(-)6例。应用微阵列比较基因组杂交技术(ArrayCGH)检测包括13号染色体在内的23对染色体区段的变化情况,并通过RT-PCR检测RB1mRNA的表达情况。结果 32例中有15例染色体13q14.2发生缺失,缺失率为46.9%(15/32)。13q14.2缺失的发生频率在A组、B组、C组、D组中分别为80.0%(8/10)、50.0%(5/10)、33.3%(2/6)和0%(0/6)。其中A组分别与C组、D组比较,差异具有统计学意义(P<0.05);B组与D组比较,差异亦有统计学意义(P<0.05)。RT-PCR检测显示RB1mRNA的表达半定量灰度值在13q14.2缺失组中显著低于13q14.2无缺失组(P=0.003)。结论染色体13q畸变在HCC中是一个常见的分子生物学事件,其中13q14.2的缺失可能与HBV和AFB1双暴露的协同作用有关,HCC中13q14.2的缺失是导致RB1基因失活的因素之一。     

不同因素诱发的树齮肝癌组织的基因表达差异

背景与目的：以往用基因芯片技术筛选肝癌相关基因的研究一般以癌旁组织作为对照与肝癌组织比较,但肝癌的癌旁组织常含有肝炎、肝硬化、增生结节等病变。为了探讨肝癌发生的分子机制及有关的基因改变,本研究用树鼩动物模型对病因不完全相同的两组动物的肝癌和其自身的癌发生前活检肝组织进行基因表达水平的比较。方法：实验树鼩分两组,黄曲霉紊B1(aflatoxin B1,AFBl)组单纯喂AFBl,HBV AFBl组先感染人乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV),然后喂AFB1。实验期间定期抽血检查HBV感染标志,并剖腹取肝组织活检。动物出现肝癌后,两组各取2例肝癌组织及其冷冻保存的癌发生前活检肝组织,用cDNA微阵列技术检测、比较各例肝癌组织和其相应癌发生前活检肝组织的基因表达水平,分析不同病因的两组肝癌组织的差异表达基因的异同。结果：肝癌发生率在AFB1组和HBV AFB1组分别为73．3％和77．8％。两组肝癌组织都有较大量的基因发生表达水平的改变,但在AFB1组以上调改变为主,在HBV AFB1组以下调改变为主。在受测的588个(16个功能组)已知与人类肿瘤有关的基因中,两组有相同改变的基因共11个,它们主要分布在3个功能基因组,即凋亡相关蛋白组,DNA合成、修复和重组蛋白组以及生长因子、细胞因子和趋化因子组。结论：HBV对单纯AFB1引起的基因表达改变有一定影响。     

乙肝病毒对DNA修复基因和肝癌发生的作用

目的　以HBV转基因动物模型研究乙型肝炎病毒 (HBV) ,黄曲霉毒素 (AFB1) ,DNA修复基因和肝细胞肝癌 (HCC)发生的关系。方法　对HBVx基因转基因小鼠以相同的方式和剂量给予黄曲霉毒素 (AFB1)攻击 ,比较肝癌的发生率 ;同时用逆转录———热标记扩增 (RT -HOT -PCR)的方法 ,检查HBVx基因转基因小鼠HBVx整合阳性和阴性以及AFB1攻击后 ,癌组织与癌旁组织的DNA修复基因Brca2和Nthl1的RNA表达水平。结果　 (1)黄曲霉毒素诱导 ,5 2周肝癌发生率HBVx整合阳性小鼠 2 9只 ,14只发生肝癌 (48.3% ) ;HBVx整合阴性小鼠 15只 ,3只发生肝癌 (2 0 .0 % )。两者有显著的差异 (P <0 .0 1)。(2 )HBVx整合阳性小鼠的肝组织DNA修复基因Brca2和Nthl1的RNA表达水平都低于HBVx整合阴性小鼠。经AFB1攻击形成的肝癌和癌旁组织 ,其DNA修复基因Brca2和Nthl1的RNA表达水平也低于HBVx整合阴性小鼠。结论　结果表明HBVx在宿主细胞的整合 ,影响了宿主DNA修复能力 ,从而导致宿主对致癌物质的敏感性增加 ,最终引起肝癌发生率的增加。     

乙型肝炎病毒及黄曲霉毒素双暴露下肝细胞癌中p53基因突变及蛋白表达的意义

目的探讨在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)和黄曲霉毒素B1(aflatoxin B1,AFB1)双暴露下肝细胞癌(hepatocelluar carcinoma,HCC)中p53基因突变及其蛋白的表达,并分析其意义。方法根据HBV与AFB_1的暴露情况,将广西地区HCC 82例患者分为HBV(+)/AFB_1(+)(实验组A组)44例;HBV(+)/AFB1(-)(对照组B组)15例;HBV(-)/AFB_1(+)(对照组C组)15例;HBV(-)/AFB_1(-)(对照组D组)8例,另收集肝外伤、肝血管瘤等20例肝切除组织作为正常对照组。用PCR技术及免疫组化法对p53基因11对外显子的突变及蛋白的表达进行检测。结果 82例HCC患者p53exon7-249阳性突变率为40.2%,正常对照组的阳性突变率为0,实验组A组、对照组B组、对照组C组和对照组D组的阳性突变率分别为50.0%、13.3%、46.7%和25.0%,其中实验组A组比对照组B组有更高的突变率(P<0.05),其余各组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。82例HCC患者中p53蛋白的阳性表达率为74.4%,正常对照组p53蛋白表达的阳性率为0,实验组A组、对照组B组、对照组C组和对照组D组的阳性表达率分别为90.9%、46.7%、73.3%和37.5%,其中实验组A组分别比对照组B组、对照组D组有更高的阳性表达率(P<0.05),其余各组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。p53exon7-249突变与p53蛋白的表达呈正相关(P<0.05)。结论在广西地区HBV和AFB1双暴露因素下的HCC发生过程中,p53基因有更高的突变率及蛋白表达,尤以p53exon7-249突变为其特征性改变,为该地区HCC发生常见的一种分子生物学事件;p53基因的高突变率及其蛋白高表达率可能为HBV和AFB1协同作用的结果。     

银杏叶对黄曲霉毒素B1诱发大鼠肝癌IGF-Ⅱ mRNA及蛋白表达影响的观察

目的:动态观察银杏叶提取物(EGb761)在抑制黄曲霉毒素B1 (AFB1)诱发大鼠肝癌(HCC)过程中对肝组织相关基因IGF-ⅡmRNA及蛋白表达水平的影响,从分子生物学水平揭示银杏叶抗癌的机制及其效果.方法:将70只4周龄Wistar雄性大鼠随机分为AFB1组(25只)、AFB1+ EGb761组(25只)及对照组(20只).在诱发大鼠HCC过程中,分别于第13周、33周及53周对大鼠进行肝组织活检；实验至第73用处死全部动物取肝组织.利用实时荧光定量PCR和蛋白质印迹法动态检测肝组织中IGF-ⅡmRNA及相应蛋白的表达情况.结果:AFB1组原发性HCC发生率为58.8％(10/17)；AFB1+EGb761组发生率为29.4％(5/17)；对照组为0(0/16).AFB1+EGb761组HCC发生率显著低于AFB1组(P＜0.05).AFB1+ EGb761组肝组织IGF-2 mRNA及相应蛋白表达水平在第53周及73周较AFB1组均显著下降,差异有统计学意义,P＜o.05.结论:银杏叶提取物(EGb761)具有抑制AFB1致大鼠HCC的作用.其机制可能与调控肝细胞增殖基因IGF-ⅡmRNA及蛋白表达水平有关.     

Epstein-Barr病毒在肝细胞癌发生中的作用探讨

目的:了解肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者的EpsteinBarr病毒(EBV)感染情况,探讨EBV与肝炎病毒有无协同致癌作用。方法:研究组为78例HCC石蜡标本,对照组为26例非癌症肝组织标本。用PCR检测EBVDNA(BamHIW,LMP1)、HBVDNA(S基因、Χ基因),用RTPCR检测HCVRNA和HDVRNA,用免疫组化检测EBV(LMP1)、HBV(HBsAg、HbcAg)和HCV。结果:EBVDNA在HCC组阳性率高于对照组(28.2%vs8.0%),χ2=4.622,P=0.032;HBVDNA在HCC组阳性率高于对照组(56.4%vs23.1%),χ2=8.681,P=0.008;EBV与HBV在HCC组无相关关系,χ2=0.835,P=0.375。HCVRNA、HDVRNA在18例HCC中阳性分别为1和0例。免疫组化测EBV在HCC组阳性率高于对照组(32.1%vs2.5%),χ2=6.02,P=0.012;HBV在HCC组阳性率高于对照组(57.7%vs5.1%),χ2=10.03,P=0.001。结论:EBV在HCC发生中可能起作用,与HBV无明显协同致癌作用;HCV、HDV检出率不高,与EBV关系未能确定。     

Pharmacogénétique des fluoropyrimidines. La méthylènetétrahydrofolate réductase

Résumé: Lefficacité optimale des fluoropyrimidines nécessite des concentrations élevées en 5-10 méthylènetétrahydrofolate (CH₂FH₄), contrôlées par la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) qui convertit irréversiblement le CH₂FH₄ en 5-méthyltétrahydrofolate (CH₃FH₄). Les polymorphismes 677CT et 1298AC du gène MTHFR sont associés à une baisse dactivité de lenzyme. Les tumeurs «MTHFR mutées» devraient donc être plus sensibles aux fluoropyrimidines que les tumeurs «MTHFR sauvages». Les études expérimentales et cliniques publiées à ce jour tendent à montrer une plus grande sensibilité au 5-FU (associé ou non à lacide folinique) dans les tumeurs MTHFR mutées par rapport aux tumeurs sauvages. Ces résultats montrent la nécessité de poursuivre ces recherches afin de confirmer limpact de ces polymorphismes sur lefficacité des fluoropyrimidines.     

Oncogénétique et psycho-oncologie, une collaboration recommandée...

Résumé: La possibilité depuis 1994, de connaître la probabilité individuelle de développer certains cancers a permis de proposer de nouvelles modalités de prévention, de traitements et contribué au développement actuel de loncogénétique. Une meilleure connaissance des répercussions psychologiques tant pour les patients que pour les apparentés est désormais possible et limplication des psycho-oncologues dans ce cadre de la réalisation des tests prédictifs, recommandée. La mission de «messager» qui incombe au «cas-index» doit faire lobjet dune attention particulière. La complexité de linformation et la dimension paradoxale que peut avoir parfois la communication à propos des choix, rend difficile lévaluation de la qualité du consentement. La situation particulièrement délicate dune aide à la décision à légard de la chirurgie prophylactique, exige une collaboration étroite des généticiens et des psycho-oncologues.Les soins de support en oncologie     

The role of papillomaviruses in human cancers

This review comprehensively evaluates the influence of gene-gene, gene-environment and multiple interactions on the risk of colorectal cancer (CRC). Methods of studying these interactions and their limitations have been discussed herein. There is a need to develop biomarkers of exposure and of risk that are sensitive, specific, present in the pathway of the disease, and that have been clinically tested for routine use. The influence of inherited variation (polymorphism) in several genes has been discussed in this review; however, due to study limitations and confounders, it is difficult to conclude which ones are associated with the highest risk (either individually or in combination with environmental factors) to CRC. The majority of the sporadic cancer is believed to be due to modification of mutation risk by other genetic and/or environmental factors. Micronutrient deficiency may explain the association between low consumption of fruit/vegetables and CRC in human studies. Mitochondrial modulation by dietary factors influences the balance between cell renewal and death critical in colon mucosal homeostasis. Both genetic and epigenetic interactions are intricately dependent on each other, and collectively influence the process of colorectal tumorigenesis. The genetic and environmental interactions present a good prospect and a challenge for prevention strategies for CRC because they support the view that this highly prevalent cancer is preventable.     

裘法祖教授生平

Prof.Fazu Qiu,member of the Chinese Communist Party,surgery professor of Tongji Hospital,departed in Tongji Hospital,Wuhan,China,at fourteen to nine a.m,June 14,2008,after a disease.He turns 94 this year.He was the senior academician of the Academia Sinica,the illustrious medical scientist of China,and the Honorary Director of Tongji Medical College,as well as Huazhong University of Science & Technology.     

Antifungal combination therapy in localized candidosis

A mouse model of localized candidosis in air-filled subcutaneous cysts imitating thrush has been developed. We have now tested various antifungal combinations in this animal model. Flucytosine (5-FC) + amphotericin B (Amph B) showed the highest efficacy, a clear additive or even synergistic effect was seen. The combination of 5-FC + imidazole or triazole derivative was less efficacious, an additive effect was rare. The combination of 5-FC + Amph B was also tested against Candida albicans strains showing various degrees of 5-FC-resistance. A significant reduction in 5-FC-resistant mutants was seen after the treatment with the combination.     

Les génériques en cancérologie: à molécule identique, médicaments identiques? Les biosimilaires, des super-génériques?

Résumé: Les biosimilaires vont bientôt voir leur apparition en Europe. Comment un laboratoire peut-il aborder le développement de son dossier dAMM? Quelles sont les bases légales et les recommandations officielles? Comment la similarité et/ou le caractère générique peuvent-ils être démontrés? Les règles sont-elles identiques à celles des produits chimiques conventionnels pour lesquels, notamment en cancérologie, il existe des médicaments génériques? Comment faire pour que la sécurité et lefficacité des médicaments biosimilaires soient assurées pour les patients?     

Dermatomycosis in Dogs

During the routine examination of dogs for cutaneous lesions, 205 dogs were screened for fungi other than dermatophytes. Twenty-two dogs (10.8%) revealed the presence of non-dermatophytic fungi suspicious for representing the etiologic agents of the skin lesions. The fungi isolated were Alternaria sp. (2.9%), Penicillium sp. (2.4%), Aspergillus fumigatus (2.0%), Mucor sp. (1.5%), Cladosporium sp. (1.5%) and Fusarium sp. (0.5%). No dermatophyte was isolated in association with these fungi. The incidence of these infections was found to be greater in warm and humid climate.     

PSA-Test zur Früherkennung des Prostatakarzinoms

Zusammenfassung Prostatakrebs ist hierzulande seit einigen Jahren die häufigste Krebserkrankung bei Männern. Da über die Ätiologie wenig gesichertes Wissen vorliegt und daher kaum Möglichkeiten zur primären Prävention bestehen, konzentrieren sich die Anstrengungen auf die Suche nach wirksamen Verfahren zur sekundären Prävention. Hierbei gilt die Verwendung des PSA-Tests zur Früherkennung des Prostatakarzinoms als derzeit aussichtsreichstes Verfahren. Bevor ein neues Früherkennungsverfahren zur breiten Anwendung empfohlen oder in das gesetzliche Früherkennungsprogramm aufgenommen wird, muss jedoch seine Wirksamkeit in hierfür geeigneten wissenschaftlichen Untersuchungen nachgewiesen werden. Bis jetzt gibt es bereits eine ganze Reihe epidemiologischer Studien zur Effektivität des PSA-Screenings, doch konnte ein Wirksamkeitsnachweis bisher nicht erbracht werden. Zwei große randomisierte Studien in Europa und den USA lassen für die Jahre 2005–08 erste Ergebnisse erwarten. Da epidemiologische Arbeiten belegen, dass durch PSA-Screening eine nicht unerhebliche Überdiagnostik und Übertherapie eintritt, d. h. Schaden angerichtet werden kann, ist das Ergebnis der genannten randomisierten Studien vor weitergehenden Entscheidungen unbedingt abzuwarten. Bis dahin sollte von der Anwendung des PSA-Tests zur Prostatakrebsfrüherkennung unmissverständlich abgeraten werden. Da für den Test bereits ausgiebig Werbung betrieben wurde, kommt einer gründlichen ärztlichen Aufklärung von an dem Test interessierten Personen eine Schlüsselrolle zu.     

Cancer immunotherapy

Unprecedented progress has seen made in the last decade in the field of cancer immunotherapy. The recent approval of nivolumab （Opdivo）, the first anti-programmed cell death-1 （PD-1） antibody, for metastatic melanoma in Japan, marked a milestone in the rapidly advancing field of cancer immunotherapy. Nivolumab together with ipilimumab （Yervoy）, the anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 （CTLA-4） antibody, are the first 2 drugs in the class of ＂immune checkpoint inhibitors＂ that have delivered impressive responses in patients with metastatic melanoma and renal cell cancer （RCC） as well as a variety of solid tumors.