FLT3及其在白血病中的临床意义

FLT3是近年新发现的急性髓细胞白血病中最常处的突变基因，有内部串联复制和激活环点突变两种形式，在疾病的发生及预后判断中具有重要的意义，以FLT3为靶分子可能为急性髓细胞白血病的治疗提供一条新的途径。     

成人急性白血病患者FLT3基因及FLT3/ITD突变

目的 研究FLT3基因及FLT3基因内部串联重复(internal tandem duplication,ITD)突变(FLT3/ITD突变)与蒙古族成人急性白血病的关系,探索其在急性白血病的诊断及基因分型中的意义.方法 采用聚合酶链反应(PCR)技术检测56例蒙古族成人初发急性白血病、10例蒙古族成人非白血病患者FLT3基因表达及FLT3/ITD突变情况.结果 41例初诊急性髓细胞白血病(AML)患者中FLT3基因表达为70.7%(29/41);FLT3/ITD突变阳性率为19.5%(8/41).15例初诊急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中FLT3基因表达为60.0%(9/15),15例ALL患者均未检测到FLT3/ITD基因突变.10例对照均无FLT3基因表达.结论 FLT3基因在蒙古族成人急性白血病患者中有较高表达,FLT3基因的检出可能有助于急性白血病的诊断.ALL患者一般无FLT3/ITD突变,推测FLT3/ITD突变检测有助于急性白血病基因分型.     

FLT3在造血和白血病中的作用

FLT3突变在急性髓细胞白血病(AML)中最常见,通过导致酪氨酸激酶的持续活化,在白血病的发病机制中起作用。选择性FLT3抑制剂有可能成为AML的一种新型靶向治疗剂。本文就FLT3及其配体的结构和功能、FLT3突变和白血病的关系以及选择性FLT3抑制剂在治疗AML中的临床应用前景和可能存在的问题作一综述。     

FLT3在造血和白血病中的作用

FLT3突变在急性髓细胞白血病(AML)中最常见．通过导致酪氨酸激酶的持续活化，在白血病的发病机制中起作用。选择性FLT3抑制剂有可能成为AML的一种新型靶向治疗剂。本文就FLT3及其配体的结构和功能、FLT3突变和门血病的关系以及选择性FLT3抑制剂存治疗AML中的临床应用前景和可能存在的问题作一综述。     

急性白血病FLT3基因突变的检测及临床意义

为探讨FLT3基因及FLT3内部串联重复(internal tandemduplication ITD)突变与急性白血病的关系及临床意义,采用PCR结合DNA测序技术分析32例急性髓系白血病(AML),18例急性淋巴细胞白血病(ALL)患者骨髓单个核细胞中FLT3基因及FLT3/ITD突变,分析FLT3/ITD阳性患者的临床特征及疗效。结果表明:32例AML患者中5例FLT3/ITD(15.6%)阳性,其中7例M3中1例、10例M4中1例、10例M5中3例。而18例ALL患者中未检测到FLT3/ITD突变。对其中2例特征性突变测序结果显示,ITD位于外显子14,长度为27~63bp,为单纯串联重复,FLT3/ITD序列包括2个SH2-结合结构域(YEYV与YEY-DLK),其中一例出现氨基酸的替换,其ITD序列及氨基酸的替换均具有独特性,均未改变FLT3阅读框架。临床研究表明FLT3/ITD阳性AML患者外周血白细胞数高(P<0.01),骨髓原始细胞比例高(P<0.01),化疗后有低缓解率趋势。结论:FLT3/ITD突变多见于M5患者,为框内突变。FLT3/ITD阳性的AML患者外周血白细胞数高,骨髓原始细胞...     

索拉非尼联合小剂量阿糖胞苷治疗FLT3~+复发、难治性急性髓系白血病的初步临床研究

目的:探讨索拉非尼联合小剂量阿糖胞苷治疗FLT3~+复发难治性急性髓系白血病的安全性和有效性。方法:应用索拉非尼联合小剂量阿糖胞苷治疗7例FLT3~+复发难治性急性髓系白血病患者,并观察其疗效和不良反应。结果:经治疗后7例FLT3~+复发难治性急性髓系白血病患者中5例达完全血液学缓解(complete remission,CR),2例达部分血液学缓解(partial remission,PR),总有效率(overall remission rate,ORR)为100%。7例均未发生严重出血、恶心和呕吐等不良反应。结论:索拉非尼联合小剂量阿糖胞苷可以诱导复发难治性FLT3~+急性髓系白血病的缓解并具有一定疗效,因此值得进一步对其研究和观察。     

PCR-SSCP检测急性髓系白血病患者FLT3基因及FLT3/ITD基因突变

目的研究急性髓系白血病（AML）患者DNA水平FLT3基因及其内部串联重复（ITD）突变。方法采用多聚酶链反应（PCR）联合单链构象多态性（SSCP）方法检测43例不同免疫分型AML患者DNA水平FLT3基因及FLT3/ITD基因突变。结果43例AML患者经PCR扩增,琼脂糖凝胶电泳FLT3基因检测全部阳性,未发现FLT3/ITD基因突变;SSCP电泳FLT3基因检测全部阳性,43例AML患者中有15例（35%）出现FLT3/ITD基因突变。结论PCR-SSCP适用于检测急性髓系白血病FLT3/ITD基因突变分析。     

白血病患者FLT3基因第二酪氨酸激酶结构域点突变分析

目的研究FLT3基因酪氨酸激酶结构域(TKD)点突变与急性白血病的关系及临床意义。方法采用PCR结合限制性内切酶酶切及序列测定,检测143例急性髓系白血病(AML)、25例急性淋巴细胞白血病(ALL)、2例急性杂合细胞白血病(AHL)、17例骨髓增生异常综合征(MDS)和7例慢性粒细胞白血病急变期(CMLBC)患者骨髓单个核细胞中FLT3基因外显子20中的TKD点突变,分析其临床相关性。结果143例AML患者中9例(6.3%)存在FLT3TKD点突变(FLT3TKD+),阳性率显著低于FLT3基因内部串联重复(ITD)突变(25.9%,P<0.01)。FLT3TKD+存在于AMLM2(3/53)、M3(3/40)、M5(2/23)、M6(1/2)亚型中。2例FLT3-TKD+患者同时存在FLT3-ITD突变,M2、M3各1例。在25例ALL、2例AHL、17例MDS和7例CMLBC患者中未检测到FLT3TKD+。测序分析显示TKD点突变累及密码子D835,未改变FLT3的开放式阅读框架,为错义突变。D835的第1个核苷酸G被T替换,即D835Y。FLT3-TKD+组和FLT3-TKD组在性别、年龄组成、白细胞计数、骨髓原始细胞比例及化疗缓解率方面差异无统计学意义。结论AML患者中FLT3-TKD点突变的阳性率显著低于FLT3ITD。TKD点突变累及密码子D835,为错义突变。TKD点突变可单独存在,也可与ITD同时存在。与FLT3-ITD相比,TKD点突变与高白细胞无关。     

急性髓细胞白血病FLT3-ITD融合基因突变及其研究进展

<正>急性髓细胞白血病(acute myeloid luekmia,AML)是造血干细胞恶性克隆性疾病。几乎所有刺激细胞增殖的生长因子信号都是通过酪氨酸激酶受体通路传导的,其在白血病细胞增殖中起到了重要的作用。1 FLT3-ITD分子结构特点Fms样酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase3,FLT3)是原癌基因,位于染色体13q12,属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族.。近来研究发现FLT3     

FLT3基因内部串联重复突变与急性白血病的关系及临床意义

目的　研究FLT3基因的内部串联重复 (internaltandemduplication ,ITD)突变与急性白血病的关系及临床意义。方法　采用PCR方法分析 14 3例急性髓系白血病 (AML)、2 5例急性淋巴细胞白血病 (ALL)、2例急性杂合性白血病 (AHL)、17例骨髓增生异常综合征 (MDS)和 7例慢性粒细胞白血病急变期 (CML BC)患者骨髓单个核细胞中FLT3基因外显子 14和 15中ITD突变 ,分析FLT3 ITD阳性AML患者的临床特征及疗效。结果　 14 3例AML患者中 37例 (2 5 .9% )FLT3 ITD阳性 ,其中 5 3例M2 中 10例、4 0例M3 中 15例、2 0例M4中 4例、2 3例M5中 8例。在 2 5例ALL、2例AHL、17例MDS和 7例CML BC患者中未检测到FLT3 ITD突变。对其中 5例特征性突变测序结果显示 ,ITD位于外显子 14 ,长度为 2 1～ 6 0bp ,3例为单纯串联重复 ,2例同时出现插入序列 ,均未改变FLT3阅读框架。临床研究表明 ,FLT3 ITD突变在染色体核型正常患者中占有较高比例 (P <0 .0 5 ) ,FLT3 ITD阳性患者外周血白细胞数高 (P <0 .0 5 ) ,化疗后完全缓解率低 (P <0 .0 5 )。结论　FLT3 ITD突变多见于M3 、M5患者 ,为框内突变 (Inframemutation)。FLT3 ITD阳性的AML患者外周血白细胞数高 ,化疗后完全缓解率低     

急性髓系白血病中FLT3-ITD基因突变的检测及其临床意义

本研究旨在检测急性髓系白血病(AML)患者FLT3-ITD基因突变,探讨该突变在此类患者中的发生率和临床意义。采用PCR扩增技术检测216例初发AML患者骨髓,R显带技术进行核型分析,并结合患者临床资料分析临床特点,随访分析其预后。结果表明,216例初发AML中,FLT3-ITD突变阳性率为20.83%。正常核型AML的FLT3-ITD突变阳性率为24%,异常核型AML的FLT3-ITD突变阳性率为12.5%。FLT3-ITD突变阳性者外周血白细胞数、骨髓中白血病细胞比例高于阴性者(P<0.01)。有FLT3-ITD突变者无病生存和总生存时间比无突变者短,二者有统计学差异(P<0.05)。结论:FLT3-ITD突变阳性者具有外周血白细胞计数高和骨髓白血病细胞比例高的临床特点。FLT3-ITD突变阳性可作为核型正常AML患者的危险因素,有助于判断预后,指导临床个体化治疗。     

FLT3/ITD阳性急性髓系白血病及其治疗的新进展

FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3)是一种酪氨酸激酶受体,为Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族成员,在造血干/祖细胞的增殖和分化方面起重要作用.在健康人骨髓中,FLT3的表达仅限于CD34+干/祖细胞,该受体与多种细胞质蛋白作用介导一系列细胞内信号传导,诱导细胞增殖和分化.许多大样本研究已经证实FLT3的激活突变在急性髓系白血病(AML)的发生及疾病的进展中具有十分重要的作用,其中FLT3基因的内部串联重复序列(FLT3/ITD)的突变与急性髓系白血病的发生、发展及不良预后有密切关系.笔者就FLT3/ITD阳性AML及其治疗的进展进行综述.     

恶性血液病FLT3基因突变的检测及临床意义

为了探讨FLT3基因及FLT3内部串联重复（ITD）突变与恶性血液病的关系及临床意义,采用PCR结合DNA测序技术分析32例急性髓系白血病（AML）、18例急性淋巴细胞白血病（ALL）、2例急性杂合性白血病（AHL）、12例骨髓增生异常综合征（MDS）、10例慢性粒细胞白血病（CML）、3例非何杰金淋巴瘤（NHL）及9例多发性骨髓瘤（MM）患者骨髓单个核细胞中FLT3基因及FLT3/ITD突变,分析FLT3/ITD阳性患者的临床特征及疗效。结果表明：在32例AML患者中5例FLT3/ITD（15.6%）阳性,其中7例M3中1例、10例M4中1例、10例M5中3例;而在18例ALL、2例AHL、12例MDS和10例CML患者中未检测到FLT3/ITD突变;在3例非何杰金淋巴瘤（NHL）、9例多发性骨髓瘤（MM）患者中亦未检测到FLT3基因。对2例特征性突变进行了测序,其结果显示,ITD位于外显子14,长度为27-63bp,为单纯串联重复,FLT3/ITD序列包括有2个SH2-结合结构域（YEYV与YEYDLK）,其中1例出现氨基酸的替换,其ITD序列及氨基酸的替换均具有独特性,均未改变FLT3阅读框架。临床研究表明,FLT3/ITD阳性AML患者外周血白细胞数高（p〈0.01）,骨髓原始细胞比例高（p〈0.01）,化疗后有低缓解率趋势。结论：FLT3/ITD突变多见于M5患者,为框内突变。FLT3/ITD阳性的AML患者外周血白细胞数高,骨髓原始细胞比例高,伴低缓解率趋势。FLT3/ITD基因突变可作为预测AML预后的一个指标。     

急性髓系白血病患者FLT3检测的临床意义

目的 探讨fms样酷氨酸激酶3(fms-like tyrosine kinase,FLT3)在急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia,AML)患者的表达情况及临床意义。方法 用荧光原位杂交法(fluorescence in situ hybrization,FISH)检测80例AML患者(其中核型正常者40例,核型异常者40例)白血病细胞FLT3的表达情况。结果 核型正常的AML FLT3的表达率为5.0%,核型异常的AML FLT3的表达率为30.7%。难治复发的AML FLT3的表达率是43.3%,持续完全缓解的AML FLT3的表达率是4.5%。有FLT3表达的AML患者24个月随访无病生存(disease-free survival,DFS)和总体生存(overall survival,OS)时间分别为65%和86%,而无FLT3表达的AML患者无病生存(DFS)和总体生存(OS)时间分别为20%和40%,二者差异有统计学意义(P<0.05)。结论 FLT3是AML患者预后不好的因素之一,FLT3高表达与白血病的恶性程度正相关。     

急性髓系白血病FLT3-ITD阳性患者LAIP及临床特征分析

[目的]探讨急性髓系白血病(AML)Fms样酪氨酸激酶3-内部串联重复(FLT3-ITD)基因阳性患者白血病相关免疫表型(LAIP)及临床特征.[方法]选取2016年3月至2020年3月本院收治的206例急性髓系白血病患者作为研究对象,根据FLT3-ITD基因有无突变情况将其分为观察组(43例)与对照组(163例).回...     

急性髓细胞白血病患者对FMS样酪氨酸激酶3抑制剂的耐药机制及治疗现状

FMS样酪氨酸激酶(FLT)3是一种Ⅲ型受体酪氨酸激酶, 对细胞生存、增殖及分化有重要作用, 在急性髓细胞白血病(AML)患者中FLT3突变最为常见, 突变的FLT3分子通过非配体依赖的二聚体化和反式磷酸化激活细胞内信号通路, 导致AML细胞增殖。FLT3抑制剂单药治疗及联合化疗现已成为AML治疗热点, 并被广泛应用于临床, 但由于易发生耐药, 使其治疗效果仍不理想, 因此需要进一步的基础及临床研究探索最佳治疗策略。笔者拟通过对FLT3突变、FLT3抑制剂的分类及应用、耐药机制和治疗策略方面进行阐述, 旨在为克服FLT3抑制剂耐药, 提高AML患者的疗效提供理论依据。     

米哚妥林治疗急性髓系白血病的研究进展

约30%的急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者携带FLT3基因突变,这与AML的发生、发展及不良预后密切相关,因此针对FLT3突变的靶向治疗可能是治疗AML的新途径。米哚妥林(midostaurin,PKC412)能够抑制FLT3基因编码的Ⅲ型受体酪氨酸激酶的活性,诱导细胞周期阻滞,对具有突变型FLT3、野生型FLT3及表达突变型FLT3受体的AML原始细胞均具有细胞凋亡作用。鉴于此,本文就FLT3突变与AML的关系以及米哚妥林在AML,尤其是具有突变型FLT3基因的AML治疗中的最新研究进展作一综述。     

儿童急性髓系白血病DNMT3a基因突变的分析

随着新一代基因测序技术的发展,越来越多与肿瘤发生发展有关的基因被发现,比如最近发现的DNMT3a基因。此基因为急性髓系白血病预后判断提供了新的分子生物学标记。本研究探讨儿童急性髓系白血病患儿骨髓中DNMT3a基因的突变情况。选取就诊于中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊治中心的57例儿童急性髓系白血病患儿,通过PCR直接扩增其骨髓细胞中DNMT3a基因全部23个外显子,并通过直接测序方法与野生型DNMT3a基因比对,检测DNMT3a基因的突变情况。结果表明,在57例患儿中未发现DNMT3a突变热点R882位点的突变,进一步分析其它位点也未发现任何突变。而在这些患儿中AML1/ETO突变10例,CBFB/MYH11突变3例,PML/RARa突变13例,FLT3/ITD突变5例,FLT3/TKD突变1例,既含有PML/RARa又含有FLT3/TKD突变2例。结论:DNMT3a基因虽然在成人急性髓系白血病患者中有着较高的突变率,且是预后不良的一个独立因素,但其突变率在儿童患者中很低,甚至没有突变。这提示儿童和成人急性髓系白血病的发生可能存在不同机制。     

FLT3-ITD插入长度对32D细胞增殖、凋亡及靶向抑制剂敏感性的影响

目的:研究FLT3-ITD突变体ITD插入长度对细胞增殖能力、凋亡及靶向抑制剂敏感性的影响,为临床分级治疗FLT3-ITD突变型急性髓系白血病提供数据参考.方法:从先前解析出的ITD序列中挑选3个位置相同或相邻的不同大小的ITD序列,构建FLT3-ITD真核表达质粒;利用慢病毒包被系统建立FLT3-ITD稳定表达32D...     

FLT3靶向短发夹状干扰RNA体外转录合成及作用

FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）是一种酪氨酸激酶受体,在大多数急性髓系白血病（AML）患者中持续激活,与患者预后差密切相关。为探讨3种FLT3靶向短发夹状干扰RNA（shRNA）对急性髓系白血病细胞株THP-1的沉默效应,设计和体外转录合成3个FLT3靶向shRNA（shRNA1、shRNA2、shRNA3）,体外转染THP-1细胞;以RT-PCR法检测FLT3mRNA水平表达,用流式细胞术、免疫荧光测定法检测FLT3蛋白的表达。结果显示：shRNA1、shRNA3可显著下调FLT3mRNA的表达,其中shRNA1的抑制作用较强。25nmol/LshRNA1转染48小时对FLT3mRNA的抑制率是（72.95±2.07）%,作用可达72小时。5nmol/L及以上浓度的shRNA1对FLT3mRNA表达有下调作用,作用存在量-效关系。15nmol/LshRNA1的抑制率是（67.53±0.66）%。FLT3蛋白位于细胞膜上,shRNA1对其有较强的抑制作用,转染72小时蛋白抑制率达（79.67±0.66）%。结论：FLT3-shRNA1具有较好的FLT3基因靶向抑制作用,可作为进一步研究该基因作用机制及靶向治疗可能性的工具。