"性-效-毒":中药临床效益-风险评价之根基

在临床应用过程中,中药受药物自身、患者机体、临床用药等复杂因素的影响,效益与风险并存.中药临床效益-风险评价要充分考虑中药的认知与应用特点,其中"性-效-毒"是根基.立旨于此,文章在梳理剖析"性-效-毒"认识的基础上,探讨中药特色的效益-风险评价需要考虑的影响因素,以期为中药临床效益-风险评价提供理论依据与思路借鉴.     

中药制剂“毒与效”的整合探析

中药制剂过程蕴藏着中药"毒-效"合和关系,是实现中药"减毒增效"的重要环节。该文从制剂角度阐释中药制剂复方合煎、中药制备工艺、剂型及给药途径、辅料品质等对中药"毒-效"的影响,指出应从中药制剂全过程、基础研究及中药现代制剂角度加强对中药"毒-效"关系的整合分析,探寻制剂过程中"减毒增效"的机制,明确中药制剂在中药"毒与效"中的核心地位,确保中医临床用药的安全性和有效性。     

附子心脏毒效的多维评价和整合分析研究进展

附子是著名的川产道地药材,也是传统确有疗效有毒中药,心脏是其重要毒效靶器官,但毒-效相关性不甚明确。本文在彭成教授提出的"中药‘毒与效’的多维评价与整合分析"的研究思路指导下,紧密围绕中药"品质制性效用"六大元素,以本团队多年的研究成果为基础,并广泛整理国内外相关研究成果,按附子的心脏"毒-效"物质基础-附子的心脏"毒-效"机制-附子对心脏的增效减毒原理3个层面综述研究现状,整合分析附子对心脏的毒效机制。结果显示,附子中所含的双酯型生物碱是附子致心脏毒性的主要物质基础,而附子的强心和保护心肌作用是附子总碱、附子水溶性生物碱、附子多糖及其他一些成分等多成分综合作用的结果;附子对心脏的毒机制和效机制在心肌细胞上存在相同靶点,主要包括细胞形态和功能、细胞膜稳定性、细胞内环境稳态、离子转运相关ATP酶和通道、细胞能量代谢;但又有各自的独有机制;可通过依法炮制、合理配伍、辨证用药、延长煎煮时间和控制剂量等多种手段控制附子的心脏毒性和发挥其强心、保护心肌作用。     

中药附子毒效多维评价与整合分析的思路与实践

本文针对中药安全性、有效性备受质疑的现状,系统阐述了中药毒效的认知过程和基本内涵,提出中药毒效"系统中药、多维评价、整合分析"的研究思路与方法,并以附子为例,系统研究评价附子毒效在系统中药中"品种、品质、制药、药性、功效、应用"的表现形式,整合分析附子"毒效"的物质基础、作用机制和增效解毒原理。     

中药品质整合评控实践:附子品质综合指数

常言道"药材好,药才好",而药材好的前提是有"好"药材的评价方法和指标。现行中药品质评价指标众多,但大多数彼此孤立分散,与临床功效及安全性的关联不够密切,不同方法评价结果有时不一致,甚至相互矛盾。鉴于中药的复杂物质属性,单一手段、单一指标往往难以全面客观反映中药品质。因此,开展中药品质整合评控研究具有重要理论和现实意义。该文首次提出品质综合指数(integrated quality index,IQI)的研究思路与方法,即通过整合性状规格、化学与生物评价结果,实现综合量化评价药材品质,并以常用毒性中药附子为例进行示范研究。结果表明,以药材性状规格为指标,江油附子平均质量(个头)最大,其次为巍山附子、布拖附子、汉中附子及安县附子;以化学成分含量为指标,江油附子的有效成分与有毒成分含量的比值最高,具有"效强毒弱"的特点,其次为汉中附子、布拖附子、巍山附子及安县附子;以生物毒价为指标,汉中附子、江油附子毒价相对较低,而布拖附子、巍山附子及安县附子毒价相对较高。通过对3种评价结果进行归一化与集成化,计算出江油、汉中、布拖、巍山及安县附子的品质综合指数的数值分别为0.842±0.091,0.597±0.047,0.442±0.033,0.454±0.038,0.170±0.021,江油附子的品质综合指数显著高于其余产区附子(P< 0.05),汉中附子的品质综合指数次之,这与传统对附子道地性的认识一致。上述结果表明,品质综合指数可用于中药品质的综合量化集成评价,是对构建好中药评价标准的有益探索,为中药道地性评价与优良种质选育、精标饮片开发、市场流通优质优价及临床合理用药提供技术参考。     

基于斑马鱼M-Act/Tox一体化评价的抗骨质疏松中药高效筛选思路与方法

日益显现的壮骨中药肝损伤问题为临床应用带来挑战,抗骨质疏松中药筛选有必要兼顾有效性与安全性,而代谢转化至关效应与毒性,故全面考虑代谢-效/毒一体的筛选具有意义。评价模型和化合物(含代谢物)数量严重制约早期在体、高效筛选。参考课题组前期相关研究及国内外文献,提出斑马鱼代谢模型、骨质疏松模型及毒性评价法有机整合可建立M-Act/Tox(metabolism-action/toxicity)一体化的抗骨质疏松中药高效筛选法。突破量微成分无法在体、高效及一体化评价的难点和盲点,实现基于体内过程且兼顾有效性与安全性的全方位抗骨质疏松中药高效筛选,对加速发现安全有效的抗骨质疏松创新中药具有意义。     

基于临床中药安全认知的“毒” -“效” 药物研究及实践： 以《 本草图经》为例

基于临床中药安全观的"毒"-"效"药物研究及实践的视角和观点,在理论与实践相结合的基础之上,以《本草图经》为例,探究毒效相关的理论基础及科学实践认知。主要从"毒"-"效"中药的涵变及认识发展变化、"毒"-"效"与《本草图经》及药味分析、基于"毒"-"效"的《本草图经》药味的认识发展变化、临床中药安全观及实践方面来研究以《本草图经》为例的"毒"-"效"药物理论基础及实践转化情况,主要从毒效相关、毒效转化、毒效同质、毒效衍化、毒效安全/警戒的角度进行分析总结,进而为"毒"-"效"相关的科学内涵认知及实践转化,尤其是"毒性"药物的研究及临床安全/警戒合理用药提供一定的参考依据。     

基于Walker256恶性胸水模型的中药甘遂量-毒-效关系研究

该文考察中药甘遂的量-毒-效关系,探讨甘遂的毒效变化特点,为临床安全合理用药提供科学依据。以恶性胸水模型为研究对象,在较大剂量范围内(甘遂0.045~1.620 g·kg~(-1)·d~(-1))考察甘遂对实验动物生化指标、胸水量等的影响,并通过因子分析方法综合评价甘遂的量-毒-效关系。结果显示,模型组大鼠具有较多的胸水量,且与空白组比较,ALT,AST,LDH,HBDH,IFN-γ,IL-2,TNF-α显著升高(P0.05),TP,ALB降低(P0.05)。给药后,与模型组比较,各组可不同程度的减少胸水量,降低IFN-γ,IL-2,TNF-α,升高TP,ALB,体现出一定的治疗作用,同时引起ALT,AST,LDH,HBDH升高,体现出一定的肝、心脏毒性。通过因子分析从9个指标中抽提出2个公因子,共解释了89.1%的信息。结果表明,甘遂在《中国药典》剂量范围内单独给药没有见到明显毒性,在药典高限3倍剂量下可产生肝脏、心脏毒性,随着剂量增加,毒性增强;同时甘遂具有"峻下逐水"功效,可减少恶性胸水模型大鼠的胸水量及改善相关生理指标,且具有剂量依赖性。综合分析其毒效特点,甘遂药典高限剂量为其相对最佳治疗剂量。     

基于“效-毒”相关的Q-marker合理辨识与科学控制

有效性、安全性和可控性是药品的三大基本属性且相互联系与依托。中药“效-毒”二重性不仅是中药药性的有机组成部分,属于中药的根本属性;而且因其“多成分、多效应、多靶点、配伍应用、长期用药”等中医药特点,导致中药的可控性极端复杂,单一或多个化学成分检测无论是从质量专属性、活性与功效关联度还是毒性与安全性控制等方面都难以保证中药的质量,再加上基原、产地、采收、贮藏、提取等中药固有因素和炮制与配伍应用等中医习惯用法等方面的影响,致使中药质量控制也因此成为制约中医药现代化、国际化和中医药产业发展的关键因素和技术瓶颈。根据刘昌孝院士提出的中药质量标志物（Q-marker）的概念,本研究选择有毒中药吴茱萸为模式药物,开展基于“效-毒”关联评价的Q-marker合理辨识与科学控制研究,为临床合理、安全用药提供质量控制保证。     

转化医学:让中药现代化又快又好走进临床

国家大力推进中药现代化所取得的重要成就已为中药学人所共识,然而临床医生和广大老百姓对中药现代化成果的感受仍较为滞后。重视临床、结合临床,大力开展中药转化医学研究,是推动中药现代化走进临床的重要出路和举措。中药转化医学研究路径可概括为:源于临床-证于实验-回归临床的循环往复过程;其研究内容可概括为:面向临床的中药标准化研究和源于临床的创新中药研制。面向临床的中药标准化研究的核心是以临床需求为导向,建立以功效为基础的中药品质与性效评价方法和标准,推动中药"品-质-性-效-用"一体化,使中药标准在临床上能让医生看得懂、用得上;源于临床的创新中药研制,包括基于临床经验和循证医学证据的特色复方中药研制、基于临床标本和组学方法的现代组分中药研制,加快中药新药研究与开发进程,为中医临床提供"源于传统、优于传统"的安全高效药物。建议国家有关主管部门从科研立项、人才培养、新药审评及配套的相关政策法规和组织机构等方面,支持中医药转化医学研究工作。     

浙贝母品质现状及中药材生态适宜性的研究进展

当今社会人们对中医中药越来越重视,中药材的品质直接决定疗效的好坏,由于中药材生产种植缺乏对科学的理论指导、药材产地的区划研究不够全面等原因,导致中药材无论是品质、产量还是价格都一路走低。而这样的情况不但导致了高品质药材供不应求的市场现状,也给以药材种植为经济支持的地区和人民带来直接的影响。该文通过对浙贝母药材的品质研究发现,不同产地的浙贝母存在良莠不齐、品种老化、质量差距大等问题,而生态环境对药材的质量与产量有着重大影响,将很大程度上影响药材的质与量。为解决高品质药材生产问题,查阅多方文献发现生态适宜性研究方法是找出中药材品质与环境生态因素之间的关系较好的方法之一,在浙贝母药材全国产地适宜性区域划分、道地产区的确立和药材种植适宜新产区的发现中发挥着重要作用。本文对浙贝母药材的资源现状、质量评价和其生态适应性研究的技术方法进行了综述,为浙贝母药材药资源保护与综合利用、生产等提供了新的思路与方法,有助于解决现阶段以浙贝母药材为代表的中药材产区退化、品质下降、产量减少等问题。     

羌活药材商品规格与质量等级的对应分析

利用聚类分析、Fisher判别分析和对应分析等现代统计方法,分析了羌活药材的传统商品规格特征与10种化学成分及挥发油等定量指标之间的关联,探索将中药材传统商品规格与化学定量指标结合,综合评价药材质量等级的方法。分析结果确定了羌活药材传统商品规格定性性状间、传统商品规格与化学定量指标间的多重对应关系,确定了以羌活醇、异欧前胡素及挥发油等为质量关联的主要定量指标,构建了羌活商品规格分级和同一规格下的药材质量分等的综合定量化质量判别指数HQI(herb quality index)及对应的判别函数,建立了包含传统商品规格及规格内评价的羌活药材综合质量等级标准,即不同规格间的质量等级为蚕羌大头羌条羌,同一规格内部的合格药材各分为2等。研究结果揭示了羌活药材商品规格与传统定性指标、与化学成分定量指标之间内在的关系,为构建基于药材传统商品形态指标与化学成分指标的综合评价指数,对药材质量进行客观综合定量评价提供了新思路。     

中药挥发油质量控制的现状、问题与对策

中药挥发油的质量稳定是保证其发挥临床疗效及安全性的前提。目前,中药挥发油的质量参差不齐,同种药材不同产地、同种药材不同厂家、同种药材不同批次的中药挥发油都存在较大质量差异。对中药挥发油质量控制的现状及问题进行了分析,并提出了中药材种植与品种规范化、加工过程规范化、投料部位标准化、提取工艺标准化、提取设备标准化等对策,同时简要分析了挥发油在中成药中的应用现状及质量控制,以期为有效控制中药挥发油及其中成药的质量提供参考。     

中药材质量控制方法体系探讨

作者根据多年从事中药质量控制研究的体会,提出中药材质量控制新的方法体系。即运用多学科结合的方法,通过中药材真伪鉴定现代技术体系、中药材质量优劣评价方法体系和中药材安全性评价方法体系的建立,构建中药材质量的数字化、自动化控制技术平台,最终实现中药材质量的数字化、自动化控制。     

中药材指纹体系

建立反映中药材整体信息的指纹体系是现阶段全面、有效控制中药材质量的手段。中药材指纹体系是采用化学指纹图谱和基因指纹图谱来分别表述、控制中药材的多元化学组份和源于生物体的特性，从有效成分和遗传物质两方面实现对中药材质量的控制。基因指纹图谱可从遗传物质上进一步佐证中药区别于化学药品的特性。基因指纹与化学指纹相结合，对于中药的品种鉴定、质量评价、药用优良品种的选育都具有重要的意义。实施中药材指纹体系，首先要建立药典品种的含多种检测方法的化学指纹和基因指纹图谱库，其次要建立指纹图谱的计算机模式识别系统。     

中药材质量控制方法体系探讨

作者根据多年从事中药质量控制研究的体会，提出中药材质量控制新的方法体系。即运用多学科结合的方法，通过中药材真伪鉴定现代技术体系、中药材质量优劣评价方法体系和中药材安全性评价方法体系的建立，构建中药材质量的数字化、自动化控制技术平台，最终实现中药材质量的数字化、自动化控制。     

中药品质传递过程评价技术与方法研究进展

中药品质的优劣直接关系着中药临床的疗效,是保证中药有效性、安全性、可控性的基础。中药从种植开始形成高品质药材到临床能否发挥应有疗效,品质传递过程是重要保障,而其过程有无完整传递,需要符合中药自身特点的科学评价方法。目前中药评价方法多以化学成分含量作为评价指标,且大多是针对中药材、中药饮片、中药提取物、中药制剂等某单个环节进行质量评价,对中药在生产全产业链的各环节传递过程中的品质整体性变化缺乏关注,对中药品质从药材到制剂直至临床传递过程中的整体性评价方法还未有系统论述。针对中药品质传递过程的规律和特点,对可用于中药品质传递过程的评价技术和方法进行综述,为中药品质传递过程评价及制定符合中药本身特色的质量标准提供参考。     

陇药种植产业发展现状及对策研究

目的针对陇药道地药材种植主产地存在的主要问题,提出相应的对策,以提升党参、黄芪、当归等药材的道地性与质量安全性。方法通过产地调研探析,试用土地轮休制优化陇药道地药材种植土壤环,规范农业投入品的使用,规避无序轮作和连作造成土壤肥力流失。结果与结论对提高陇药道地药材质量意识,提升和规范科学化种植技术,优化陇药道地药材种植产业结构,拉伸产业链,强化产地初加工水平具有重要意义。     

中药质量标志物（Q-Marker）研究进展及对中药质量研究的思考

梳理了中药质量标志物(quality marker,Q-Marker)在药材、饮片、制剂质量研究及全过程研究中的应用进展,中药Q-Marker的提出为中药质量研究和全过程控制提供了研究思路,并具有很好的指导意义。提出应加强与有效性和安全性相关联的质量研究,加强整体质量表征和多元化控制,完善源头和全过程质量控制,重视药材、饮片和制剂之间的相关性研究,分阶段开展质量标准研究,不断提高中药质量控制水平。     

药材部位、产地及采收期对中药挥发油成分的差异性分析

中药挥发油质量的稳定性是其发挥临床疗效及确保安全性的重要前提。由于中药挥发油的质量受到入药部位、药材产地、药材采收期、提取工艺、炮制工艺等诸多因素的影响,从而导致挥发油的出油率或所含化学成分出现差异,影响中药挥发油质量的均一性,进而影响挥发油的疗效。因此,如何把控挥发油的质量是中药挥发油发挥作用的关键。分析了药材不同入药部位、不同产地和不同采收期对中药挥发油质量的影响,并对《中国药典》2015年版含有挥发油成分的196味中药按药用部位进行分类,讨论了不同入药部位、产地和采收期对中药挥发油成分的差异性,以期为中药挥发油的开发及中药挥发油质量标准的建立提供参考。