支气管哮喘气道高反应性的遗传性及其相关基因的研究进展

支气管哮喘(下称哮喘)是一种以气道高反应性(Bronchi-airway Hyperreactivity,以下简称BHR)和慢性气道炎症为主要特征的变态反应性疾病,病因较为复杂,至今仍未阐明,其患病率和死亡率在很多国家都呈上升趋势,已成为严重的公共卫生问题而引起世界各国的极大关注[1].目前对哮喘的研究已进入分子研究阶段水平,在已证实哮喘是一种具有明显家族聚集性倾向的多基因遗传病基础上,确定哮喘易感性的相关基因成了目前国内外病因学研究热点之一.通过连锁分析,同胞配对分析等已筛选出一些与哮喘有关的特应性基因及其染色体侯选区域[2～4],现就目前BHR的遗传性及相关基因的研究方法和研究进展综述如下.     

肿瘤坏死因子-α及其基因多态性与哮喘的关系

哮喘是一种由多种炎性细胞及炎性递质参与的气道炎症性疾病。针对气道特定细胞因子和免疫递质的靶向治疗已成为目前哮喘研究的热点。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种重要的前致炎因子,是引起和维持哮喘气道炎症,导致哮喘加重和气道高反应性的重要因素,抗TNF-α治疗可能有助于某些难治性哮喘的控制。本文就TNF-α及其基因多态性与哮喘的关系做一综述。     

激素抵抗型哮喘与炎性因子相关性的研究进展

支气管哮喘(简称哮喘)是一种由多种炎性细胞(嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病[1]. 全球约有3亿多人患有哮喘且患病人数仍在不断增长[2]. 目前针对哮喘治疗的方案主要是缓解症状,减轻炎症反应,而糖皮质激素( glucocorticoid )是控制气道炎症最有效的药物,是哮喘治疗的一线药物.糖皮质激素抗炎作用的主要机制是基因效应,糖皮质激素作为一种脂溶性分子,通过细胞膜在细胞质内与糖皮质激素受体( GR)结合,释放抑制GR的热休克蛋白-90 ( HSP-90 )后,通过易位穿过核膜进入细胞核内,糖皮质激素与GR形成的复合物与DNA链的反应原件( GRE)结合,进而逆转在炎症反应中已经被激活的编码炎性因子(如:细胞因子、趋化因子、黏附分子、酶、受体、蛋白质)的基因;增加抗炎性因子的分子合成及基因的后效应;抑制炎症反应的信号转导[3]. 临床上糖皮质激素对大多数哮喘患者十分有效,但目前有5%~10%的哮喘患者表现为对糖皮质激素治疗不敏感,即使运用最佳的治疗方案,治疗效果仍然不理想,这类患者称为激素抵抗型哮喘[在口服糖皮质激素40 mg/(1.73 m2 · d ) 14 d 后,第 1 秒用力呼气容积(FEV1)提高<10%[4] ]. 激素抵抗型哮喘大多为中性粒细胞及其分泌的炎性因子所引起的炎症反应,然而目前大量研究表明哮喘患者体内的嗜酸性粒细胞及巨噬细胞分泌的炎性因子也参与糖皮质激素效应降低的过程. 因此本文将对导致糖皮质激素效应降低的炎性因子及作用机制进行阐述.     

β_2肾上腺素受体遗传多态性与夜间哮喘的相关性研究

人类β2 肾上腺素受体 (β2 ＡＲ)基因位于染色体 5ｑ31。目前已检测出该基因编码区存在着 9个突变位点 (遗传多态性 ) ,其中 4个可导致氨基酸序列的改变 ,从而使编码的第46、79、10 0、491位氨基酸分别发生Ａｒｇ16→Ｇｌｙ、Ｇｌｎ2 7→Ｇｌｕ、Ｖａｌ34→Ｍｅｔ、Ｔｈｒ16 4→Ｉｌｅ的改变[1] 。夜间哮喘是哮喘的一种特殊类型 ,其夜间症状及气道阻塞加重 ,对其发生机制尚不清楚。但已了解到夜间哮喘其夜间 β2 ＡＲ下调 ,而非夜间哮喘者患者和正常人无此下调[2 ] 。而在定位诱变和重组表达研究中已发现 ,β2 ＡＲ16位点上的Ａｒｇ突变为…     

巨噬细胞移动抑制因子及其与支气管哮喘关系的研究进展

支气管哮喘已成为一个全球性的卫生问题.目前全世界大约有3亿人患哮喘病,其中儿童患者有1.5亿,占全球人口的5%.2000年流行病学调查显示,我国儿童哮喘累积患病率为0.25%～4.63%(平均1.97%).相比于1990年调查累积患病率0.1l%～2.03%(平均1.00%)而言,10年内儿童哮喘患病率平均上升了64.8%.目前公认支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病,主要特征是气道高反应[1] , 本质是气道的慢性变应性炎症[2] .多种细胞因子和介质形成支气管哮喘的复杂细胞因子网络.现有研究表明,在哮喘复杂的细胞因子网络中,巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)起着关键作用.     

β2肾上腺素受体遗传多态性与夜间哮喘的相关性研究

人类β2肾上腺素受体(β2AR)基因位于染色体5q31.目前已检测出该基因编码区存在着9个突变位点(遗传多态性),其中4 个可导致氨基酸序列的改变,从而使编码的第46、79、100、491位氨基酸分别发生Arg16→Gly、Gln27→Glu、Val34→Met、Thr164→Ile的改变[1].夜间哮喘是哮喘的一种特殊类型,其夜间症状及气道阻塞加重,对其发生机制尚不清楚.但已了解到夜间哮喘其夜间β2AR下调,而非夜间哮喘者患者和正常人无此下调[2].而在定位诱变和重组表达研究中已发现,β2AR16位点上的Arg突变为Gly具有增强激动剂所促发的受体下调作用[3].于是人们推测:Gly16与夜间哮喘的β2AR下调可能有关.为了探讨这一问题,本研究利用聚合酶链反应-等位基因特异性寡核苷酸杂交法(PCR-ASO),从分子水平对夜间哮喘和非夜间哮喘的β2AR16和27位的遗传多态性进行分析,并探讨这一多态性与夜间哮喘的关系.     

支气管哮喘气道重塑的研究进展

支气管哮喘(bronchial astima,以下简称哮喘)是由多种细胞(如:嗜酸性粒细胞、T细胞、肥大细胞、中性粒细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病[1],以气道慢性嗜酸性粒细胞炎症、气道高反应性和不可逆性气道重塑(airwayremodeling)为特点[2]。气道重塑是由Huber和Koessler在1922年首先提出的。目前认为:气道重塑是指气道在慢性炎症刺激下所发生的气道壁结构变化,包括气道平滑肌细胞增生和肥大,细胞外基质(胶原)沉积、基底膜增厚,炎症细胞浸润和腺体增生肥大,是哮喘发病机制的一个重要环节和哮喘气道病理改变的重要基础[3,4]。进一步的…     

哮喘与遗传

支气管哮喘简称哮喘 ,是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和Ｔ淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症 ,使易感者对各种激发因子具有气道高反应性 ,并可引起气道缩窄 ,表现为反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状 ,常在夜间和 (或 )清晨发作加剧。现代研究表明 ,哮喘具有明显的家族聚集性 ,病因复杂 ,受遗传和环境双重因素影响 ,是一种多基因遗传病。1　哮喘的遗传方式和遗传率唐根富[1] 报道 ,哮喘病的分离比为 0 .14 ,其遗传方式不符合孟德尔单基因遗传规律 ,而是属于多基因遗传 ,即多个具有微小效应的基因 ,在某些环境因子 (如吸烟、…     

诱导痰中细胞因子、嗜酸性细胞阳离子蛋白水平在哮喘治疗中的意义

在 1995年世界卫生组织 (WHO)和美国国立心肺血液研究所发表的“全球哮喘防治的创议”中将哮喘定义为一种“气道的慢性炎症性疾病”,并指出这种气道炎症是由细胞因子参与调节的以嗜酸性粒细胞(EOS)、肥大细胞浸润为主的多种细胞参与的非特异性慢性炎症。目前研究气道炎症的方法有尸检 ,纤支镜活检 ,支气管冲洗 (BW) ,支气管肺泡灌洗 (BAL)、呼出气体检测 (特别是 NO)及痰检查 [1]。 1992年 ,Pin等[2 ] 首先通过吸入雾化的高渗盐水诱导痰液生成术研究哮喘的气道炎症现已逐渐广泛地用于临床。最近一个多中心研究证实诱导痰技术在认真监…     

基因多态性与支气管哮喘

支气管哮喘(bronchial asthma),是一种由多种免疫细胞和细胞因子参与的慢性肺部疾病,以可逆性气道阻塞、气道高反应性和气道炎症为特征,并且具有一定的遗传倾向性。研究显示基因多态性在哮喘发病过程中起重要作用,对哮喘基因多态性的研究有助于对分子病理生理学的了解和治疗靶位的探讨,本文就几种哮喘易感性基因的多态性做一综述。     

细胞自噬与支气管哮喘

支气管哮喘(Bronchial Asthma)是一种常见的气道慢性疾病,患者年龄分布涵盖了婴幼儿至中老人,对于哮喘的发病机制目前仍待进一步研究。细胞自噬(autograph),一种真核细胞所特有的高度保守的细胞自我吞噬的过程,在相应条件下被激活后发挥其调节功能,对于细胞自身的生存发展起着十分重要的作用,是当今国内外学术研究的热门,目前细胞自噬已被证明与许多疾病的发生发展相关,如神经退行性病变、癌症、肺部炎症性疾病等。细胞自噬主要是在免疫炎症反应、气道重塑、基因遗传等方面参与哮喘的发病机制。     

支气管哮喘现代药物治疗新视角

支气管哮喘 (简称哮喘 )是一种病因及发病机理复杂、以气道炎症、气道痉挛为特征的慢性呼吸道疾病。随着现代医学对哮喘发病学、治疗学的深入研究 ,哮喘的药物治疗已发展为抗炎性和平喘性两大类。新型抗哮喘药物的研制及新的治疗方法的探索 ,使哮喘治疗有了突破性进展。1　吸入型糖皮质激素随着对吸入型糖皮质激素的分子药理学、免疫药理学、药动学及临床药效学研究 ,已证实[1] 吸入型糖皮质激素可以有效降低气道高反应性 ,抑制变应原诱发的双相变态反应 ,显著改善肺通气功能 ,缓解临床症状 ,是目前抑制哮喘炎症作用最强的药物。 2 0世纪 70…     

支气管哮喘治疗研究近况

哮喘是气道的慢性炎症性疾病。近年来随着对其发病机制及病理生理的深入研究 ,尤其是对气道慢性炎症机制的深入了解 ,哮喘的治疗已取得很大进展。本文将对哮喘治疗的研究近况作一介绍。一、吸入糖皮质激素、β２ 激动剂及茶碱的应用糖皮质激素 (ＧＣＳ)是目前治疗哮喘最有效的药物。它通过与炎症细胞中的ＧＣＳ受体结合调控靶细胞基因转录 ,从而最终抑制细胞因子的产生、干扰白三烯 (ＬＴ)和前列腺素 (ＰＧ)的合成 ,增加气道平滑肌对 β２ 受体的敏感性 ［１］。ＧＣＳ几乎对所有参与气道炎症反应的细胞产生影响。大量临床研究表明 ,吸入Ｇ…     

罗格列酮对哮喘豚鼠气道炎症的影响

支气管哮喘是一种气道慢性非特异性炎症性疾病 ,许多细胞因子和炎症介质参与了这个病理生理过程。目前认为哮喘类细胞因子IFN γ及Th2类细胞因子IL 4是导致过敏性哮喘的重要机制之一 ,NF κB在哮喘气道炎症反应中起着重要作用。糖皮质激素是控制气道炎症的主要药物之一。　　过氧化物酶体增殖活化受体 γ (peroxisomeproliferator activatedreceptor γ ,PPAR γ)是一类核激素受体 ,主要在T淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞[1] 和支气管上皮细胞中表达[2 ] ,与其激动剂罗格列酮 (rosiglitazone)结合后发挥生物学效应 ,抑制NF κB ,粘     

针刺治疗支气管哮喘研究进展

支气管哮喘(简称哮喘)是一种以多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸粒细胞和T淋巴细胞等炎性细胞参与的气道慢性炎性反应和以气道高反应性为特征的疾病[1]。目前全球大约有3.0亿哮喘患者,占世界人口的1%～3%,我国大约有2 500万哮喘患者,哮喘的发病率和死亡率在世界范围内一直呈增高趋势[2]。2008年在美国估计有210万人或1.1%     

朝医基于炎症性信号通路治疗支气管哮喘研究进展

<正>支气管哮喘是一种由多种免疫细胞及细胞因子参与的气道慢性炎症性疾病,伴有可变的气流受限和气道高反应性,病情反复发作可造成气道组织纤维化,导致气道重塑,病情不断加重^[1-2].近年来,支气管哮喘的发病率逐年升高,已成为严重的全球性问题^[2-3].目前,多数观点认为气道炎症是哮喘发病的核心环节,所引起的气道高反应性是贯穿哮喘全过程的气道病理状态,而气道重塑是气道炎症慢性化发展的必然结果^[4].支气管哮喘无论病情轻重均存在不同程度的气道炎症,     

基于基因芯片技术探究柴朴汤对哮喘大鼠差异表达基因的调控

柴朴汤治疗哮喘的作用已经得到充分验证,但其作用机理尚不明确。既往研究表明,柴朴汤主要通过改善哮喘的气道炎症发挥其药理作用。本实验通过对哮喘模型大鼠及柴朴汤干预后的哮喘模型大鼠进行基因芯片分析,探测柴朴汤对炎性基因表达的影响。结果提示,T-淋巴细胞相关蛋白(MAL)及肿瘤蛋白D52L(TPD52L)基因与哮喘的发病呈显著相关性,柴朴汤则可以通过调节这两种差异性基因的表达参与哮喘的气道炎症及气道重塑。     

基于基因芯片技术探究柴朴汤对哮喘大鼠差异表达基因的调控

柴朴汤治疗哮喘的作用已经得到充分验证,但其作用机理尚不明确。既往研究表明,柴朴汤主要通过改善哮喘的气道炎症发挥其药理作用。本实验通过对哮喘模型大鼠及柴朴汤干预后的哮喘模型大鼠进行基因芯片分析,探测柴朴汤对炎性基因表达的影响。结果提示,T-淋巴细胞相关蛋白(MAL)及肿瘤蛋白D52L(TPD52L)基因与哮喘的发病呈显著相关性,柴朴汤则可以通过调节这两种差异性基因的表达参与哮喘的气道炎症及气道重塑。     

小儿咳嗽变异型哮喘的诊断与治疗

喘息、胸闷通常被认为是支气管哮喘的主要症状 ,但是近年来 ,人们已普遍认识到咳嗽可以是哮喘患者的主要或唯一症状 ,并将其称之为“咳嗽变异型哮喘”(CoughVariantAsthma ,CVA) [1] ,又名“过敏性咳嗽”。CVA是哮喘的一种潜在形式 ,是最常见的引起儿童慢性咳嗽的疾病之一[2 ] 。易被误诊为支气管炎、反复呼吸道感染。临床上如缺乏早期诊断 ,适当预防与治疗 ,往往会随着年龄的增长而发展为典型的哮喘[3] 。目前认为CVA在本质上与哮喘相同 ,即存在由过敏原所致的气道性变态反应性炎症及气道高反应性。1　咳嗽变异型哮喘的诊断咳嗽变异型…     

动态监测诱导痰嗜酸性粒细胞对评价哮喘气道炎症的临床意义

正支气管哮喘的基本病理特征是气道炎症反应,它与病情恶化、气道结构重建密切相关[1]。有研究表明,EOS在哮喘气道炎症反应中起重要作用。EOS炎症程度可作为一个独立的指标来诊断哮喘和衡量哮喘病情[2];ECP是EOS激活后释放的一种毒性蛋白,是EOS活化的标志,也是造成哮喘气道炎症的重要介质,可直接反映气道炎症状态[3]。为提高临床对哮喘的诊断及预后分析,我们于2004年12月至2008年12月对