造血干细胞移植后硬皮病样慢性移植物抗宿主病的临床表现

目的探讨异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后硬皮病样慢性移植物抗宿主病（ScGVHD）的发病率、危险因素。方法 对我院2012 年1 月~2014 年12 月之间进行allo-HSCT 的259 例患者发生ScGVHD 的情况进行回顾性分析。结果134 例 （51.7%）发生慢性移植物抗宿主病（cGVHD）,其中22例为硬皮病型,即ScGVHD在移植患者中的发病率为8.49%（22/259）、在 cGVHD患者中的发病率为16.4%（22/134）。ScGVHD出现的中位时间为移植后12.5（4~28）月。单因素分析结果提示预处理方 案是否含全身照射（TBI）（P=0.031）、GVHD预防方案是否含霉酚酸酯（MMF）（P=0.046）、cGVHD（P=0.008）的发生、供者淋巴 细胞回输（DLI）（P=0.001）均与ScGVHD的发生具有相关性。多因素分析确定cGVHD[相对危险度（RR）=3.512,95%可信区间 （CI）=1.235~9.987,P=0.018]和DLI（RR=5.217,95% CI=1.698~16.029,P=0.004）为ScGVHD 发病的独立危险因素。结论 ScGVHD是移植后一种较为少见的并发症,移植物抗宿主病（GVHD）和DLI是其发病的独立危险因素。     

利妥昔单抗联合间充质干细胞治疗硬皮病样慢性移植物抗宿主病一例

异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)是某些恶性血液系统疾病唯一的治愈手段,但其在临床应用中会引发移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)的并发症.硬皮病样慢性移植物抗宿主病(...     

慢性移植物抗宿主病的临床及实验研究进展

异基因造血干细胞移植(Allo-hemapoietic stem cell transplantation,Allo-ISCT)已经成功地应用于治疗血液病、肿瘤、代谢性疾病以及自身免疫性疾病等多种疾病.但是,由于其严重的甚至致命的并发症如移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD),使其应用受到了一定程度的限制[1].     

沙立度胺治疗慢性移植物抗宿主病诱发深静脉血栓1例报道

患者男性,33岁.2002年3月诊断为"急性淋巴细胞白血病(L2型)",于2004年4月23日行非亲缘异基因外周血造血干细胞移植术,供、受者间HLA基因型完全相合.     

TH17细胞在小鼠皮肤急性移植物抗宿主病中的作用

目的 观察TH17细胞在小鼠皮肤急性移植物抗宿主病(aGVHD)中的作用.方法 将小鼠分为3组:单纯照射组(照射组,60Co照射1次)、异基因骨髓移植组(移植组,60Co照射后进行异基因骨髓移植)和常山酮组(60Co照射后进行异基因骨髓移植,移植前1 d予TH17抑制剂常山酮腹腔注射),每组10只.移植后观察皮肤aGVHD发生情况并进行临床和病理评分.移植后6 d流式细胞仪检测血中TH1/TH17、γ干扰素(IFN-γ)及白细胞介素17(IL-17)变化.结果 小鼠在移植后6 d出现典型的系统性aGVHD表现,常山酮组小鼠系统性aGVHD较移植组重.常山酮组小鼠皮肤aGVHD临床表现和病理评分较移植组轻;常山酮组TH1/TH17中位数为17.57,移植组TH1/TH17中位数为5.31,两组比较差异有统计学意义(P<0.05).照射组IL-17低于移植组[(1.47±0.18)pg/ml比(2.81±0.19)pg/ml,P<0.05],常山酮组未测到.对照组、移植组、常山酮组IFN-γ分别为(3.86±0.32)、(42.97 ±0.42)、(9.89±0.51)pg/ml,各组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05).结论 阻断TH17能够减轻小鼠皮肤aGVHD但加重系统性aGVHD.

Abstract：

Objective To explore the functions of TH17 cell in cutaneous graft-versus-host disease (GVHD). Methods A model of acute GVHD (aGVHD) was established with a major histocompatibility complex class Ⅰ /Ⅱ -disparate allogeneic bone marrow transplantation( BMT). Bone marrow monocytes and splenic T cells from donor C57/BL6 were enriched. The recipient BABL mice were irradiated ( Co source)with 7. 5 Gy total body irradiation (TBI) and injected with 5 × 106 marrow monocytes and 5 × 105 T cells.The experimental mice were divided into 3 groups: lethal total body irradiation (TBI); allogeneic bone marrow transplantation (BMT) and recipients of holafugine ( HF). The symptoms of aGVHD were observed daily and detailed histopathologic analyses of recipient skin were performed at Day 6 post-transplantation.And Tri-color flow cytometry ( FCM) was performed at Day 6 post-transplantation to measure the levels of interleukin (IL)-17, interferon (IFN)-γ and TH1/TH17. Results Clinical GVHD symptoms were observed in recipient mice. The administration of HF to lethally irradiated recipients led to very modest GVHD-induced cutaneous changes manifested predominantly by fur loss. However, the experimental animals receiving only allogeneic BMT showed significant fur loss and pathologic skin conditions. Consistent with the clinical evaluations, the histopathologic results demonstrated significantly increased pathologic cutaneous lesions in recipients undergoing only BMT. The median ratios of TH1/TH17 cells were 17. 57 and 5. 31 in the HF and BMT groups respectively. The difference had statistical significance (P < 0. 05). The serum levels of IL-17 were(1.47 ±0. 18)and(2. 81 ±0. 19)pg/ml in the TBI and BMT groups respectively(P <0. 05). But IL-17 could not be detected in the HF group. The serum levels of IFN-γ were (3. 86 ±0. 32) ,(42. 97 ± 0. 42) and (9. 89 ± 0. 51) pg/ml in the TBI, BMT and HF groups respectively. The inter-group differences had statistical significance (P <0. 05). Conclusion An absence of TH17 cell may alleviate the cutaneous GVHD but exacerbate the systemic GVHD.     

慢性移植物抗宿主病的发病机制及治疗进展

慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease,cGVHD)是异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后患者晚期非复发相关死亡的重要原因,且严重影响患者的生活质 量。cGVHD可累及全身多个系统,临床表现类似自身免疫性疾病,具有多样性,其主要病理表现为纤维化。以糖皮 质激素为基础的治疗方案目前仍然是cGVHD的临床一线标准治疗措施,但由于长期大剂量激素的应用容易导致严重 并发症,再加上糖皮质激素耐药和复发难治的cGVHD,传统的免疫抑制剂治疗对cGVHD的临床疗效有限。随着对 cGVHD发病机制的深入了解,相关疗法如去除同种异体效应T细胞、去除B细胞、阻止B细胞的分化、靶向B细胞受体 信号通路、抑制细胞因子受体介导的信号转导、Tregs体内扩增、Tregs过继性转移、促进Tregs重建预防cGVHD、抗纤 维化治疗得到了临床和临床前试验结果的支持。     

IL-21、IL-4在急性移植物抗宿主病中的临床研究

目的探讨IL-21和IL-4等细胞因子在异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后急性移植物抗宿主病(Acute Graft-Versus-Host,aGVHD)发病机制中的变化规律。方法 20例白血病患者通过异基因造血干细胞移植治疗,统计aGVHD的发生率,采集20例患者移植前后的外周血,双夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测外周血中IL-21、IL-4的浓度。结果 (1)allo-HSCT后20例患者全部获得重建造血功能,中性粒细胞恢复到0.5×109/L及血小板恢复到20×109/L的中位时间分别为移植后13.5 d及18 d;(2)发生急性移植物抗宿主病的患者,IL-21浓度较移植前明显升高,IL-21浓度在aGVHD阳性组明显高于aGVHD阴性组(P<0.01)。但IL-4的浓度较移植前明显减低,而且IL-4的浓度在aGVHD阳性组明显低于aGVHD阴性组(P<0.01)。结论 (1)IL-21在急性移植物抗宿主病的发病中起重要的正向调节作用,而IL-4则起负向调节作用;(2)检测allo-HSCT后患者血清的IL-21、IL-4水平,有助于预测急性移植物抗宿主病的发生。     

异基因造血干细胞移植后肠道急性移植物抗宿主病24例临床分析

目的 观察异基因造血干细胞移植术后肠道急性移植物抗宿主病(aGVHD)的临床特征、治疗及转归.方法 24例患者中7例接受同胞间白细胞抗原(HLA)全相合造血干细胞移植、17例接受HLA半相合造血干细胞移植,预处理方案依据具体情况选择FBA(氟达拉滨、白消安、阿糖胞苷)、Bu/Cy(白消安/环磷酰胺)、CCNU+Bu+C...     

异基因造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病危险因素分析

目的探讨异基因造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生及其危险因素。方法总结1997年11月至2005年1月治疗的96例患者临床资料,分析了受者年龄、供受者性别、疾病种类、状态、病程、干细胞来源、HLA配型、预处理方案(是否全身照射)、回输细胞数量、移植早期感染、是否发生过急性移植物抗宿主病(aGVHD)等因素与cGVHD发生的关系。结果36例患者发生了cGVHD,发生率为44.4%。发生局限型cGVHD的19例患者的5年生存率为18/19(94.7%),发生广泛型cGVHD的17例患者5年生存率为8/17(47.1%)。两者比较差别有统计学意义(P<0.01)。单因素分析显示:供受者性别、疾病种类、状态、病程,干细胞来源、预处理方案(是否全身照射)、回输细胞数量、移植早期感染均与cGVHD的发生无显著相关性(P>0.05)。多因素分析(logistic回归)确定HLA配型不合(RR=2.17,P<0.01)、发生过aGVHD(RR=2.91,P<0.01)是发生cGVHD的主要危险因素。单因素分析显示:受者年龄越大,cGVHD发病危险性越高(P<0.05)。结论HLA配型不合及发生过aGVHD、受者年龄较大是与cGVHD发生相关的危险因素。     

异基因造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病小鼠模型的建立和评价

目的 采用化疗药物预处理方案建立异基因造血干细胞移植的慢性移植物抗宿主病小鼠模型,并进行评价.方法 以BALB/cH-2kd小鼠作为供鼠,C57BL/6H-2kd小鼠为受鼠.对受鼠使用不同的化疗药物进行预处理[方案1:白消安20mg/(kg·d)×4d+环磷酰胺150mg/(kg·d)×2 d;方案2:白消安20mg/(kg·d)×4 d+环磷酰胺100mg/(kg·d)×2 d],然后经尾静脉注射不同剂量的供鼠脾细胞(6×107或4×107个)和(或)相同剂量的骨髓细胞(2×107个),建立慢性移植物抗宿主病小鼠模型;采用嵌合体分析、临床评分、组织病理学等进行评价.结果 采用白消安20mg/(kg·d)×4d-+环磷酰胺150mg/(kg·d)×2d的方案进行预处理、2×107个骨髓单个核细胞+6×107个脾单个核细胞进行移植可形成较高水平的供受者混合嵌合体.移植物抗宿主病发生时间多集中在供鼠脾细胞输注后30～90 d,化疗药物剂量大的预处理方案及移植细胞数高的移植组小鼠的临床评分和慢性移植物抗宿主病的发生率高于化疗药物剂量小的预处理方案及移植细胞数少的移植组(P＜0.05).模型小鼠肠、肝脏、皮肤、脾脏等器官出现细胞和结构异常、炎症细胞浸润等病理改变.结论 采用白消安和环磷酰胺预处理、给予2×107个骨髓单个核细胞+6×107或4×107个脾单个核细胞可形成较稳定的慢性移植物抗宿主病小鼠模型,为进一步指导临床治疗慢性移植物抗宿主病奠定了实验基础.     

异基因造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病的临床分析

目的 探讨异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)后慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生情况厦预后.方法 选择2007年3月至2009年3月进行异基因造血于细胞移植的患者13例,男9例,女4例,平均42岁,预处理方案采用BU/CY、GIAC方案,以CsA、MMF、ATG加短程MTX预防aGVHD.结果 2例发生了cGVHD,发生率为2/12(16.67%).予以激素为基础的一线治疗后1例缓解,1例无效,换为二线治疗后迭缓解.结论 cGVHD仍是Allo-HSCT后期常见并发症,对移植后的长期生存率及生活质量有重要影响.     

异基因造血干细胞移植患者术后皮肤移植物抗宿主病的临床分析及护理对策

目的 探讨异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)术后皮肤移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)的临床特征和相关危险因素,并提出防治皮肤GVHD的护理对策.方法 回顾性分析20...     

同期同胞人类白细胞抗原全相合与亲缘间单倍体相合外周血造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病的对比观察

慢性移植物抗宿主病（chronic graft versus host disease, cGVHD）是异基因造血干细胞移植（allogenic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）后的晚期主要并发症,也是严重影响患者生活质量甚至导致患者移植后疾病非复发死亡的主要原因之一。随着同胞全相合、非血缘全相合、亲缘间单倍体相合allo HSCT,尤其是异基因外周血造血干细胞移植（allogeneic peripheral blood stem cell transplantation, allo PBSCT）在临床中的应用,以及非清髓移植后或复发后供者淋巴细胞输注,使得cGVHD的发生率呈上升趋势。 本研究回顾性分析了华北理工大学附属医院自2005年5月至2014年5月期间收治的56例生存期超过1年以上的allo HSCT患者（其中同胞全相合17例,亲缘间单倍体移植21例）, 现将cGVHD发生率及严重程度报道于下。     

移植前选择性去除同种异体反应供者淋巴细胞预防移植物抗宿主病的实验研究

目的探讨在移植前选择性去除同种异体反应的供者淋巴细胞预防移植物抗宿主病(GVHD)的效果。方法以(BALB/c×C57BL/6)F1雌性小鼠(H-2d/b)为受鼠,于第0天接受亚致死量的60Coγ射线全身照射(TB I),总剂量为4 Gy,第1天接种P388D1白血病细胞,第2天输注由C57BL/6雄性小鼠(H-2b)为供鼠提供的不相匹配的供者脾淋巴细胞,第6天再次TB I 9 Gy,第7天输注由(BALB/c×C57BL/6)F1雄性小鼠(H-2d/b)提供的骨髓造血干细胞。结果以TB I选择性去除同种异体反应供者淋巴细胞组的小鼠无白血病和GVHD的发生,生存期超过了210 d。对照组的小鼠出现了明显的GVHD、白血病或因出血、感染导致的死亡,生存期短,为20~36 d(P<0.01)。结论在造血干细胞移植前输注不相匹配的供者淋巴细胞诱导移植物抗白血病(GVL)效应,然后再选择性去除同种异体反应的供者淋巴细胞来预防GVHD的发生是可行的。     

环孢素A、甲氨喋呤、霉酚酸酯联合抗胸腺细胞球蛋白预防HLA不全相合移植的移植物抗宿主病

目的评价环孢素A(CsA)+甲氨喋呤(MTX)+霉酚酸酯(MMF)+抗胸腺细胞球蛋白(ATG)四联方案预防人类白细胞抗原(HLA)不全相合移植中的移植物抗宿主病(GVHD)的疗效。方法10例白血病和2例骨髓增生异常综合征患者分别接受HLA不全相合造血干细胞移植(HSCT)。预处理方案应用Flu+Bu+CTX;HLA1-3个位点不和。结果11例患者获得造血重建,急性GVHD(aGVHD)发生率7/11,慢性GVHD(cGVHD)发生率6/10,最长随访时间26个月,死亡率4/12。结论CsA+MTX+MMF+ATG可有效预防HLA不全相合移植中的GVHD,不影响造血重建,不增加移植相关死亡率和感染率。     

环孢素A、甲氨喋呤、霉酚酚酸酯联合抗胸腺细胞球蛋白预防HLA不全相合移植的移植物抗宿主病

目的 评价环孢素A(CsA) 甲氨喋呤(MTX) 霉酚酸酯(MMF) 抗胸腺细胞球蛋白(ATG)四联方案预防人类白细胞抗原(HLA)不全相合移植中的移植物抗宿主病(GVHD)的疗效. 方法 10例白血病和2例骨髓增生异常综合征患者分别接受HLA不全相合造血干细胞移植(HSCT).预处理方案应用Flu Bu CTX;HLA1-3个位点不和. 结果 11例患者获得造血重建,急性GVHD(aGVHD)发生率7/11,慢性GVHD(cGVHD)发生率6/10,最长随访时间26个月,死亡率4/12. 结论 CsA MTX MMF ATG可有效预防HLA不全相合移植中的GVHD,不影响造血重建,不增加移植相关死亡率和感染率.     

供受体血清白介素-2、肿瘤坏死因子-α水平与急性移植物抗宿主病的关系

目的 探讨异基因造血干细胞移植供受体细胞因子IL-2、TNF-α水平与急性移植物抗宿主病(aGVHD)的关系.方法 采用HLA部分相合或全相合同胞以及HLA相合非亲缘志愿者为供体,对22例白血病患者进行异基因造血干细胞移植,用ELISA方法检测供体和受体血清中IL-2、TNF-α水平,并比较移植后发生0-Ⅰ度aGVHD组和Ⅱ～Ⅳ度aGVHD组细胞因子水平有无差别.结果 5例患者无aGVHD发生(0度),Ⅰ度aGVHD 10例.Ⅱ～Ⅳ度aGVHD7例.发生Ⅱ～Ⅳ度aGVHD组患者(n=7)在预处理后及移植后的血清IL-2、TNF-α水平均明显较0～Ⅰ度aGVHD组患者(n=15)高(P均<0.05),预处理前两组IL-2、TNF-α水平无差别;供体动员后IL-2水平在Ⅱ～Ⅳ度aGVHD组高于0～Ⅰ度aGVHD组,TNF-α浓度两组无差别.结论 白血病患者预处理后及移植后血清中IL-2、TNF-α水平及供体动员后IL-2水平可能与aGVHD发生及严重程度有关,可作为预测发生Ⅱ～Ⅳ度aGVHD指标.     

57例急性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植后抗宿主病的发生及影响因素分析

目的 探讨急性淋巴细胞白血病(ALL)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后移植物抗宿主病(GVHD)的发生率,对预后的影响及其危险因素。 方法 收集2010年10月1日至2018年10月1日山东省立医院血液内科接受allo-HSCT的ALL患者57例,统计原发病基本情况、造血干细胞移植情况、移植物抗宿主病、复发生存等情况,分析移植物抗宿主病的发生率、严重程度以及危险因素。 结果 人类白细胞抗原(HLA)不全相合移植37例,HLA全相合移植20例,2例非血缘全相合移植。供受者血型相合24例,血型不相合33例;同性别移植30例,非同性别移植27例。巨核系中位植入时间13 d(9~47 d),粒系中位植入时间12 d(6~20 d)。急性移植物抗宿主病(aGVHD)累积发生率53.4%,其中Ⅰ~Ⅱ度为42.8%,Ⅲ~Ⅳ度为10.8%。慢性移植物抗宿主病(cGVHD)累积发生率20.3%,其中广泛型cGVHD为5.3%,局限型cGVHD为15.1%。生存分析显示Ⅲ~Ⅳ度aGVHD患者3年生存(OS)率、无白血病生存(LFS)率较无aGVHD及Ⅰ~Ⅱ度aGVHD患者减低(20% vs 69.8%、66.7%, χ2=17.243,P<0.001; 20% vs 60.8%、71%, χ2=9.463,P=0.009),且复发率(RR)及非复发死亡(NRM)升高(60% vs 33.7%、23.9%, χ2=1.788,P=0.409;50% vs 0.71%、0.59%, χ2=21.344,P<0.001)。cGVHD较无cGVHD患者3年OS、LFS减低,差异无统计学意义(44.4% vs 67.6%, χ2=0.142,P=0.706; 50% vs 62.4%, χ2=0.236,P=0.627)。多因素分析显示,HLA配型不合为aGVHD发生的独立危险因素,HLA不全相合较HLA全相合移植aGVHD发生率增加。供受者性别不同为cGVHD的边缘性独立影响因素,非同性别移植较同性别移植cGVHD发生率增加。 结论 GVHD是ALL患者行allo-HSCT的重要并发症,Ⅲ~Ⅳ度aGVHD预后不良,HLA配型不合为发生aGVHD的独立危险因素。