盐酸头孢唑兰合成路线图解

本文综述了盐酸头孢唑兰的合成路线,主要包括以7β-氨基-3-（3-氧代丁酰氧甲基）-2-头孢烯-2-羧酸（7-AACA）、7β-（5-氨基-5-羧基戊酰胺基）3-羟甲基-2头孢烯-2-羧酸（DCPC）或7B-氨基-3-乙酰氧甲基-2-头孢烯一2-羧酸（7-ACA）为起始原料的多条合成路线。因原料7-AACA和DCPC在国内不易获得,故以7-ACA为起始原料合成盐酸头孢唑兰为宜。     

头孢托仑酯随机双盲对照治疗细菌性感染临床评价

为评价头孢托仑酯（ＭＥ１２０７）治疗细菌性感染的有效性和安全性，采用随机双盲对照试验和开放试验方法共治疗８０例患者，其中ＭＥ１２０７（Ａ药）与头孢克肟（Ｂ药）随机双盲各治疗２０例（呼吸系统和泌尿系统各１０对），ＭＥ１２０７开放试验治疗４０例（呼吸系统２０例、泌尿系统１０例、皮肤软组织感染１０例）。每日４００ｍｇ，疗程７～１４ｄ。ＭＥ１２０７痊愈率和有效率在对照试验中为８０％和９５％，在开放试验中为７５％和９２．５％，总痊愈率为７６．７％，总有效率为９３．３％，细菌培养阳性率为１００％，细菌清除率在对照试验和开放试验中分别为９５％和９２．５％。纸片法药敏试验中ＭＥ１２０７敏感株百分率为１００％，与头孢哌酮相同，而优于头孢克肟和头孢克洛，明显优于阿莫西林（４８．８％）。ＭＥ１２０７６０例中６例出现不良反应，表现为消化道反应３例，转氨酶升高２例，凝血酶原时间延长１例。与对照药头孢克肟相比在痊愈率、有效率、细菌清除率及不良反应发生方面均无显著性差异（Ｐ＞０．０５）。ＭＥ１２０７在每日４００ｍｇ剂量下治疗轻、中度细菌感染安全、有效。     

沃塞洛托合成路线图解

沃塞洛托(voxelotor,GBT440)化学名称为2-羟基-6-({2-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-吡啶基}甲氧基)苯甲醛,分子式为C₁₉H₁₉N₃O₃^[1],是Global Blood Therapeutics公司研发的一种镰状血红蛋白(sickle haemoglobin,HbS)聚合抑制剂,于2019年11月获美国FDA批准上市。     

氨溴索合成路线图解

氨溴索合成路线图解贾伟元（金坛市制药厂，江苏２１３２００）ＧＲＡＰＨＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＴＩＣＲＯＵＴＥＳＯＦＡＭＢＲＯＸＯＬ￥ＪＩＡＷｅｉ－Ｙｕａｎ（ＪｉｎｔａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＦａｃｔｏｒｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ２１３２００）氨溴素（１）［...     

非那雄胺合成路线图解

非那雄胺(非那甾胺,finasteride,MK-906,1)化学名为N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺,其5 mg片剂由Merck & Co.以商品名Proscar(保列治)于1992年首次在英国上市。由于它对5α还原酶具有良好的抑制作用,故应用于良性前列腺增生的临床治疗［1～4］。1997年12月,其1 mg片剂被美国FDA批准用于治疗男性型脱发症［5,6］,商品名为Propecia,已先后在墨西哥、新西兰及美国等国上市。用于防治前列腺癌的研究正在进行［7］。 在早期的文献中,以孕烯醇酮为初始原料合成1一般须经过十步化学反应,见图1。 路线(1)：孕烯醇酮(2)经碘化、季铵化、醇解、Oppenauer氧化得到3-氧代-4-雄甾烯-17β-甲酸甲酯(5)［1］,5水解生成3-氧代-4-雄甾烯-17β-甲酸(6)［1］,氧化切断4位双键后氨解［2～4］,得到3-氧代-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-甲酸(8)［2～4］。再以醋酸为介质,铂催化选择性加氢,得到3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酸(9)［2～4］。为使后续的酰胺化反应更容易进行,先用2,2′-二硫吡啶对9进行酯化,生成3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲硫羟酸(2-吡啶基)酯(10)［2～4］。再于THF中与叔丁胺进行酰胺化反应,得到N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺(11)［2～4］。最后用苯亚硒酸酐氧化脱去1,2位的氢得到1［2～4］。 路线(2)：即图示5→12→13→14→15→1的过程,先以合成9类似的方法或由9酯化合成14,再经Δ1脱氢、水解、酯化、酰胺化,得到1［2～4］。 近期的文献［8～11］对路线(2)进行了一些改进,有些避免了昂贵的2,2′-二硫吡啶的使用,有些还减少了反应步骤。 如16→→1的过程可由16先与二氯亚砜在催化量DMF的存在下进行酰氯化,再与叔丁胺反应制得1［8］。DMF的存在抑制了A环4位N上可能发生的副反应,并避免了2,2′-二硫吡啶的使用。 脱氢时可采用DDQ与N,N-二(三甲硅基)三氟乙酰胺(BSTFA)的反应产物作为脱氢试剂［9］。 另一重大改进是在得到3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酸甲酯(15)后,在乙基溴化镁的存在下,与叔丁胺反应制得1［10］。这是经典的Bodroux反应［11］应用的又一实例。 此外,中国药科大学廖清江等对1及其类似物的合成也做了大量的研究工作［12,13］,并在降低合成成本方面取得了进展,如以溴仿反应取代吡啶的季铵盐反应［14］;以及先制备17β-酰胺,再改造A环［15］,这一颇具启发性的方法可概括为路线(3)。 路线(3)：在得到化合物6之后,先把17位的羟基转化为酰胺,再改造A环,A-4位引入氮杂原子制得N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺(21)后,再以苯亚硒酸酐脱氢制得1［15］。由于把使用昂贵原料的脱氢反应放在最后一步,使得合成成本显著降低。 本图解文献查阅截止至CA1996年126卷;Delphion Intellectual Property Network 2000-09;NIH期刊数据库MedLine 2000-10。     

白藜芦醇合成路线图解

白藜芦醇(resveratrol,1),化学名:反-3,4′,5-三羟基,存在于葡萄和其它植物中,它所具有的对心血管疾病和肿瘤的预防和保健作用已在国际上引起广泛的关注[1]。其在心血管方面的作用主要有:降低血脂[2]、抑制凝血烷形成[3]、抑制血小板活性[4]、对动脉粥样硬化和冠心病具保护作用[5];在癌症方面其具有对肿瘤的化学预防作用[6],并对5种人肿瘤细胞模型A-549、SK-OV-3、SK-MEL-2、XF-498和HCT-15均有抑制作用[7]。此外,1还可对抗Trp-P-1引起的诱变作用[8]。有人把1与肉毒碱配合[9]用于治疗心血管疾病、周围血管病和糖尿病的血管和神经…     

奥美拉唑合成路线图解

奥美拉唑(omeprazole,1),化学名为5-甲氧基-2-〔[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基〕-1 H-苯并咪唑,是瑞典 Astra 公司研究开发的一种质子泵抑制剂类抗溃疡药,于1988年上市。可治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和食道炎,并可消除难治性溃疡危象,治疗     

哌唑嗪合成路线图解

哌唑嗪合成路线图解高兴文（河南省科学院化学研究所，郑州４５０００３）ＧＲＡＰＨＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＴＩＣＲＯＵＴＥＳＯＦＰＲＡＺＯＳＩＮ￥ＧＡＯＸｉｎｇ－Ｗｅｎ（ＨｅｎａｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５０００３）哌唑...     

依普黄酮合成路线图解

依普黄酮(ipriflavone,1),化学名:7-异丙氧基异黄酮,是80年代末国外上市的抗骨质疏松新药,最初是从三叶草或紫苜蓿中提取而得。70年代初,Feuer等化学合成制得1,作为饲料添加剂[1～3];1988年,匈牙利契诺因(Chinoin)制药公司把它开发成为抗骨质疏松新药(商品名:Osteofix)。...     

阿德福韦酯合成路线图解

阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,1),化学名为[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]磷酸二(特戊酰氧基甲基)酯,是腺嘌呤瞵酸酯类化合物阿德福韦(2)的前药,是美国Gilead Science公司研发的新型核苷类抗病毒药,2002年首次在美国上市,     

替比培南酯合成路线图解

替比培南酯(tebipenem pivoxil,1),化学名为(1R,5S,6S)-6-[(1R)-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基硫基]碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯,是日本明治制果公司研制的一种口服碳青霉烯类抗生素,2009年首次在日本上市,临床用于治疗儿童肺炎、中耳炎和副鼻腔炎.本品的抗菌谱广、活性强,对大多数临床分离的菌株均表现出比青霉素及头孢类抗生素更强的抗菌性;与其他注射用碳青霉烯类抗生素相比,也表现出同等或更强的抗菌效果[1].     

莫西沙星合成路线图解

莫西沙星(moxifloxacin,1),化学名为1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸,是由德国Bayer公司研发的氟喹诺酮类抗菌药,临床用其盐酸盐.本品于1999年9月首次在德国上市,同年12月在美国上市,用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎,以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感     

伏格列波糖合成路线图解

伏格列波糖（voglibose，1），化学名为3，4-二脱氧-4-[[2-羟基-1-（羟甲基）乙基]氨基]-2-C-（羟甲基）-D-表-肌醇，是由日本武田工业株式会社研发的α-葡萄糖苷酶抑制剂，1994年首次在日本上市。本品能竞争并拮抗性抑制小肠黏膜表面的双糖水解酶，进而延缓碳水化合物的消化和吸收，改善餐后高血糖。主要有以下合成路线。     

扎托洛芬的合成路线图解

扎托洛芬 (zaltoprofen,1 ) ,化学名为 2 - (1 0 -氧代 - 1 0 ,1 1 -二氢二苯并 [b,f]硫杂 - 2 -基 )丙酸 ,系由日本 Chemiphar公司开发 ,于 1 993年在日本首次上市的一种强效非甾体抗炎、镇痛、解热药。本品选择性作用于炎症部位 ,而对其它器官如胃和肾无作用 ,与同类药物如萘普生、布洛芬相比 ,具有高效、胃副作用小等特点 ,因而在日本临床上颇受好评。1 979年日本化学家报道了 1的合成 [1]。其合成路线按起始原料不同 ,可归纳为以下 3条。　　 ( )以 1 0 ,1 1 -二氢二苯并 [b,f]硫杂 - 1 0 -酮(2 )和 2 -溴丙酰氯为原料 ,在 Lewis酸…     

群多普利合成路线图解

群多普利（trandolapril，1），化学名为（2S，3aR，7aS）-1-[（2S）-2-[[（1S）-1-（乙氧羰基）-3-苯丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸，是德国Roussel Uclaf公司研制的长效血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），1993年首次在法国上市。     

拉米夫定合成路线图解

拉米夫定(lamivudine,1),化学名为(2R-cis)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮,是由加拿大BiochemPharma公司研制的核苷类抗病毒药,由英国Glaxo Wellcome公司于1995年首次在美国上市,临床用于治疗慢性乙型肝炎[1].本品有两对光学异构体,其中以2R,5S(2R-cis)-型异构体疗效最好,其合成主要围绕合成含两手性中心的氧硫杂环戊烷展开.     

西他沙星合成路线图解

西他沙星(sitafloxacin,1),化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,是由日本第一制药公司研发的氟喹诺酮类抗菌剂,临床用其一水合物,已在日本完成Ⅲ期临床,2001年11月提交新药申请.按起始原料不同,主要有2条合成路线.关键中间体(1R,2S)-(-)-cis-1-叔丁氧羰基氨基-2-氟环丙烷(2)和(S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(3)有多种合成方法.2和3也可用于制备其它喹诺酮类衍生物.现将合成方法归纳如下.     

阿巴卡韦合成路线图解

阿巴卡韦(abacavir,1),化学名为(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇,是由英国GlaxoSmithKline公司研发的核苷类抗HIV病毒药物,其硫酸盐于1999年最先在美国上市,2002年在中国上市[1].1有两个手性中心,其构型为(1S,4R),围绕环戊烯侧链和嘌呤环两部分的合成主要涉及3个关键中间体(1S,4R)-4-羟基-2-环戊烯-1-甲醇(10)、(1R,2R)-2-羟基-3-环戊烯-1-甲醇(37)和(±)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇(56).     

阿哌沙班合成路线图解

阿哌沙班(apixaban,1),化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺,是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型口服直接Xa因子抑制剂.1于2011年3月在欧盟批准上市,商品名Eliquis,临床用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE).临床研究结果表明,与每日注射一次40 mg依诺肝素(enoxaparin)相比,每日口服两次1对预防全膝和全髋关节置换术后出现的VTE效果更好,且不会增加出血风险[1,2].本品具有安全性高、不必接受监测以调整剂量、可口服、无交叉耐药性及不良反应少等优点,有望成为口服抗血栓的一线药物.     

阿瑞吡坦合成路线图解

阿瑞吡坦(aprepitant,1), 化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮,是美国Merck&Co公司研发的神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂,2003年经美国FDA批准上市,商品名Emend.本品临床用其片剂,用于预防高致吐性抗肿瘤化疗药物(包括大剂量顺铂治疗方案)所致的急性和迟发性恶心、呕吐.1可透过血脑屏障,与脑部NK-1受体选择性结合发挥止吐作用,但对5-HT_3、多巴胺和糖皮质激素受体基本没有亲和力[1,2].