中药逆转卵巢癌多药耐药的研究进展

多药耐药（muhidrug resistance，MDR）指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生耐药性后，对结构与作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药的现象。这种现象可以是先天的，也可以是化疗诱导产生的。目前认为其共同的生物学基础是MDR1基因产物P2糖蛋白（P2gP）过量表达，与肿瘤内药物结合或直接从细胞膜上排除抗肿瘤药物，从而降低药物对肿瘤细胞的毒性所致。MDR是目前化疗的主要障碍，是肿瘤细胞产生耐药的重要原因。     

肿瘤的多药耐药机制及逆转剂的研究进展

肿瘤多药耐药性(Multidrug Resistance,MDR)指癌细胞对于许多结构不相关的化疗药物表现出的交叉抵抗现象,是肿瘤难治疗、易复发的主要原因之一,故多药耐药机制便成为当前肿瘤化疗的研究热点.许多肿瘤的耐药细胞中存在着多药耐药基因(mdr-1)和多药耐药相关蛋白基因(mrp)的高表达,而这些基因的表达又受到某些基因及蛋白的调节,如P53、P-gp等.另外,DNA甲基化也与肿瘤的多药耐药性有关.本文就近几年来有关肿瘤细胞多药耐药机制的研究进展以及针对这些耐药性研发的不同逆转方法进行综述.     

阿法替尼的合成

对阿法替尼合成工艺进行研究。以4-氟-2-氨基苯甲酸为起始原料,经环合、硝化、氯化、取代反应得到中间体6;中间体6与（S）-3-羟基四氢呋喃经醚化、还原、酰化和取代后得到化合物10（即阿法替尼游离碱）;最后化合物10与马来酸成盐得到目标化合物阿法替尼,总收率约5.4%。     

阿法替尼的合成

对阿法替尼合成工艺进行研究。以4-氟-2-氨基苯甲酸为起始原料,经环合、硝化、氯化、取代反应得到中间体6;中间体6与（S）-3-羟基四氢呋喃经醚化、还原、酰化和取代后得到化合物10（即阿法替尼游离碱）;最后化合物10与马来酸成盐得到目标化合物阿法替尼,总收率约5.4%。     

水飞蓟宾联合阿法替尼抑制卵巢癌细胞增殖和侵袭的机制研究

目的 探讨水飞蓟宾联合阿法替尼对卵巢癌的治疗作用及其可能机制。方法 将不同浓度阿法替尼和水飞蓟宾单独或联合作用于卵巢癌SKOV3和CP70细胞48 h,采用CCK-8法检测水飞蓟宾和阿法替尼单独或联用对细胞增殖的影响,并计算半数抑制浓度(IC₅₀);采用集落形成试验检测药物对细胞增殖的影响;采用Transwell试验检测药物对细胞侵袭的影响;采用免疫荧光和鬼笔环肽染色检测黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)和细胞骨架的影响;采用Western blotting检测药物对FAK及其磷酸化的影响;通过数据库分析FAK在卵巢癌中表达水平以及表达水平与预后之间的关联。结果 水飞蓟宾和阿法替尼均能抑制SKOV3和CP70细胞的生长,且抑制作用呈浓度依赖性,水飞蓟宾和阿法替尼对SKOV3的IC₅₀分别为81.2,1.9 μmol·L^-1,对CP70的IC₅₀分别为154.1,4.1 μmol·L^-1。两药联合应用能显著增加生长抑制率;两药均能抑制SKOV3细胞的侵袭能力,且两药联合作用能显著增加对SKOV3细胞侵袭的抑制作用;两药联用能抑制FAK表达水平及磷酸化。水飞蓟宾和阿法替尼均能够显著破坏细胞骨架的完整性,联用时对细胞骨架的破坏更强;数据库分析表明FAK在卵巢癌中的高表达,且FAK的高表达与卵巢癌预后呈负相关。结论 初步证明水飞蓟宾联合阿法替尼用药能显著抑制SKOV3和CP70的增殖,其作用机制可能是通过破坏细胞骨架和减少FAK的形成来抑制SKOV3细胞的侵袭能力。     

红霉素逆转人肝癌细胞BEL-7402多药耐药性的研究

目的　研究红霉素 (ERY)对BEL 740 2细胞 (人肝癌细胞 )多药耐药性的逆转作用。方法　将BEL 740 2细胞连续培养在含阿霉素 (ADM )的培养液中诱导耐药细胞株BEL 740 2 /ADM ,用cell ELASA法检测细胞膜表面P gp的表达 ,细胞毒试验采用MTT法 ,用荧光分光光度法测定细胞内ADM浓度。结果　BEL 740 2 /ADM细胞表面P gp高度表达 ,除对ADM耐药外 ,对长春新碱 (VCR)和丝裂霉素(MMC)也有不同程度的交叉耐药 ;ERY可增强ADM、VCR、MMC对BEL 740 2 /ADM细胞的增殖抑制作用 ,可增加BEL 740 2 /ADM细胞内ADM的浓度而对细胞膜表面P gp的表达没有影响。结论　ERY通过竞争性地饱和BEL 740 2 /ADM细胞表面P gp通道 ,使细胞内药物外排减少、浓度增加 ,从而发挥对BEL 740 2 /ADM细胞多药耐药性的逆转作用     

阿帕替尼联合化疗治疗耐药性卵巢癌的效果研究

目的探讨阿帕替尼联合化疗治疗耐药性卵巢癌的效果。方法100例耐药性卵巢癌患者,随机分为单纯化疗治疗组和阿帕替尼联合化疗治疗组,每组50例。单纯化疗治疗组患者采取紫杉类或者蒽环类作为基础的化疗方案治疗,阿帕替尼联合化疗治疗组患者采取紫杉类或者蒽环类作为基础的化疗方案+阿帕替尼治疗。比较两组治疗效果、不良反应发生情况(高血压、手足综合征、胃肠道反应)、生存时间以及治疗前后卡氏健康评分、生存质量评分。结果阿帕替尼联合化疗治疗组治疗总有效率68.00%高于单纯化疗治疗组的48.00%,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后,阿帕替尼联合化疗治疗组卡氏健康评分(84.25±3.76)分高于单纯化疗治疗组的(73.21±3.46)分,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后,阿帕替尼联合化疗治疗组躯体功能、社会功能、情感职能评分高于单纯化疗治疗组,差异具有统计学意义(P<0.05)。阿帕替尼联合化疗治疗组患者生存时间(23.21±1.25)个月长于单纯化疗治疗组的(17.21±1.42)个月,差异具有统计学意义(P<0.05)。两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论采用紫杉类或者蒽环类作为基础的化疗方案+阿帕替尼治疗耐药性卵巢癌效果良好,值得推广。     

中药逆转卵巢癌多药耐药的研究现状

卵巢癌多药耐药的发生机制极其复杂,且不明确.随着研究深入,中药逆转卵巢癌多药耐药的可行性越来越大.本文总结了近年来对卵巢癌多药耐药发生机制的研究及中药逆转治疗的进展,希望通过本次归纳可以为中药发挥抗肿瘤治疗提供新的思路.     

8-溴-7-甲氧基白杨素对人卵巢癌A2780 细胞凋亡的作用及其机制

目的探讨8-溴-7-甲氧基白杨素（8-bromo-7-methoxychrysin, BrMC）诱导人卵巢癌A2780细胞凋亡的作用及其可能机制.方法采用不同浓度（2.5、5.0和10.0μmol·L^-1）的BrMC处理体外培养的A2780细胞,通过碘化丙啶（PI）染色流式细胞术（FCM）和ELISA法检测细胞凋亡的情况,Western Blot检测Bim和caspase-3蛋白的表达水平.结果不同浓度（2.5、5.0和10.0μmol·L^-1）BrMC均可促进A2780细胞的凋亡,且细胞凋亡率随BrMC浓度的升高而上升.不同浓度（5.0和10.0μmol·L^-1）BrMC作用的A2780细胞中Bim蛋白的表达均较正常对照组显著增加,而通过siRNA干扰下调Bim蛋白的表达能显著抑制BrMC诱导的A2780细胞凋亡.结论 BrMC可诱导人卵巢癌A2780细胞凋亡,促进Bim蛋白的表达可能是其作用机制之一.     

肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展

寻找高效、低毒、具选择性的多药耐药逆转剂是肿瘤化疗中需要解决的难题。本文介绍了P－糖蛋白对多药耐药的作用，并着重报道了一些新的多药耐药逆转剂，它们大多具有逆转的高效性和相对低毒性。本文对一些逆转剂的构效关系亦作了简要阐述。     

肺癌A549耐药裸鼠移植瘤模型的建立

目的探讨肺癌A549耐药裸鼠移植瘤模型的建立方法,为克服肿瘤多药耐药新药的筛选提供体内研究的模型。为进行肿瘤的体内相关研究和抗癌药物的筛选提供实验基础。方法使用顺铂诱导肺癌A549细胞,以建立其多药耐药细胞株A549/DDP;MTT细胞毒实验检测细胞对顺铂的敏感性;皮下接种法建立裸鼠移植瘤模型;绘制移植瘤生长曲线,观察其增值特性。结果经过8个月的诱导建立了肺癌顺铂耐药细胞株A549/DDP;MTT细胞毒实验结果显示与A549细胞比较,A549/DDP细胞对顺铂约耐药8倍,并且A549/DDP耐药细胞建立的裸鼠移植瘤仍然保持对顺铂的耐药性;生长曲线结果显示A549/DDP细胞裸鼠移植瘤的增殖速度与A549细胞之间没有显著性差异。结论成功建立了肺癌A549/DDP耐药细胞裸鼠移植瘤模型,可为肺癌耐药的研究提供较理想的动物模型。     

异博定逆转肝癌细胞多药耐药的研究

肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药(MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因,为了寻找克服肿瘤细胞多药耐药的方法,将异博定加入体外培养诱导的人肝癌细胞多药耐药株SMMC-7721/ADM中,MTT法检测显示异博定增加了化疗药对SMMC-7721/ADM细胞的毒性,并随异博定浓度的增加其逆转活性也增强,(VPL25μg/ml时,SMMC-7721/ADM的活细胞为65％,而VPL20μg/ml时,SMMC-7721/ADM的活细胞率为39％,两者有显著差异)。流式细胞技术显示异博定使耐药细胞表面P-糖蛋白的浓度降低和耐药细胞内柔红霉素的浓度增加(P-gp由70.13下降到22.68,DNR浓度由133上升到163),因此研究表明异博定逆转肿瘤细胞的多药耐药机理是通过使肿瘤细胞表面的P-糖蛋白表达减少,增加肿瘤细胞内的化疗药物浓度而起作用。     

卵巢癌多药耐药治疗的研究进展

卵巢癌化疗多药耐药(multidrug resistance,MDR)的发生和发展是多基因参与的极其复杂的过程,其发生机制目前尚不十分明确.既往的研究着重在开发小分子抑制剂靶向多药耐药基因编码的P-糖蛋白逆转多药耐药,但效果不佳.本文总结了近年来对卵巢癌多药耐药发生机制的研究进展以及克服卵巢癌治疗中MDR问题的新方案,包括新型的P-糖蛋白抑制剂,靶向肿瘤干细胞和微小核糖核酸(miRNAs),自噬信号通路调节等,为临床卵巢癌多药耐药的治疗提供参考.     

CQ11逆转多药耐药人胃癌细胞株对多柔比星的耐药

目的:探讨氯喹衍生物CQ11对耐长春新碱(vincristine,VCR)人胃癌多药耐药(multidrug resistance,MDR)细胞株SGC7901/VCR的耐药逆转作用。方法:将SGC7901和SGC7901/VCR细胞分别与各种浓度的多柔比星(doxorubicin,DOX)和/或CQ11在体外共同培养,采用MTT法检测其细胞毒作用;采用荧光分光光度计测定细胞内DOX蓄积量。结果:SGC7901/VCR细胞对DOX的耐药程度是SGC7901细胞的37.5倍。1.0、2.5和5.0 mol/L的CQ11分别使DOX对SGC7901/VCR细胞的敏感性分别增加到2.2倍(P<0.01)、5.5倍(P<0.01)和14倍(P<0.01)。DOX蓄积实验表明,CQ11能显著增加SGC7901/VCR细胞内DOX蓄积,而对SGC7901细胞内DOX蓄积无明显影响。结论:通过增加细胞内DOX蓄积量,CQ11在体外能有效逆转SGC7901/VCR细胞对DOX的耐药性。     

三苯氧胺逆转卵巢癌细胞株多药耐药性的研究

目的探讨三苯氧胺(TAM)逆转卵巢癌细胞株的耐药性和逆转机制。方法应用ATP-TCA法检测细胞株的耐药性及TAM的逆转效果,应用流式细胞仪检测TAM对罗丹明123(Rh123)在细胞内积聚和外排的影响,应用免疫荧光技术定量测定TAM对P糖蛋白表达的影响。结果TAM能增加阿霉素对耐药株的细胞毒性作用,能增加耐药株细胞内Rh123的积聚,减少其外排,而对P糖蛋白的表达没有影响。结论TAM能部分逆转卵巢癌细胞株的耐药性,其强度与维拉帕米相当,其作用机理是抑制P糖蛋白的功能,而对其表达水平没有影响。     

P-糖蛋白及其逆转肿瘤细胞多药耐药性的研究进展

随着化疗药物的广泛使用,肿瘤多药耐药性是导致化疗失败的主要原因之一。而p-糖蛋白（P-gp）介导的多药耐药性已成为目前的研究热点,本文就P—gp的结构、组织分布、P—gp介导的肿瘤细胞的多药耐药性及其逆转的研究现状作一综述。     

奥曲肽抑制前列腺癌药理作用与多药耐药机制的相关性研究

目的：探讨奥曲肽抑制前列腺癌生长的药理作用与多药耐药现象之间的相关性。方法：MTF比色分析法测定奥曲肽对人前列腺癌细胞株PC-3生长的影响;实时定量PCR法,分别检测PC-3细胞P糖蛋白（P-gp）和多药耐药相关蛋白（MRP）的mRNA水平。结果：1×10^-9～1×10^-6mol·L^-1的奥曲肽能呈浓度依赖性抑制PC-3细胞的增殖,同时下调MRPmRNA的表达水平。但PC-3细胞检测不到P-gPmRNA的表达。结论：奥曲肽抑制PC-3细胞的增殖可能与其抑制MRP-3的表达相关。