奥希替尼治疗非小细胞肺癌的研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)突变的发现以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗效的证明，标志着非小细胞肺癌(NSCLC)精准药物使用时代的到来。奥希替尼是针对EGFR TKI敏感突变和野生型EGFR T790M突变，同时保留野生型EGFR的第三代TKI。因其在临床试验中表现出的显著临床有效性和良好安全性，2015年及2016年初，美国及欧洲首次批准了奥希替尼用于接受EGFR TKI治疗后进展的EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者的治疗，2017年3月奥西替尼正式在我国获批上市。本文主要就奥希替尼在NSCLC治疗中的研究进展进行综述。     

EGFR T790M突变丰度对奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效的影响

摘 要：［目的］ 分析奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效,并探索ddPCR方法外周血检测表皮生长因子（epidermal growth factor,EGFR）T790M突变的丰度与奥希替尼疗效之间的关系。［方法］ 回顾性分析104例接受奥希替尼治疗的Ⅲb~Ⅳ期非小细胞癌肺癌患者,采用ddPCR法测定外周血T790M突变丰度,采用Kaplan-Meier法和Cox模型进行生存预后分析,并探索疗效相关T790M突变丰度的界值。［结果］ 外周血EGFR T790M突变丰度中位值为0.89%（0.02%~35.10%）。将突变丰度分为＜5.00%和≥5.00%两组,客观缓解率分别为46.5%和88.9%（P=0.001）,中位无进展生存期分别为8.80个月和21.83个月（P=0.039）。Cox回归分析显示,初治时基因类型（EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R突变）、PS评分、外周血EGFR T790M突变丰度分组（＜5.00%和≥5.00%）是奥希替尼治疗患者PFS的独立影响因素。［结论］ EGFR T790M突变丰度可能可预测奥希替尼治疗的晚期EGFR T790M突变NSCLC患者的有效率和无进展生存期。     

非小细胞肺癌患者EGFR基因突变与吉非替尼临床疗效关联

目的:评估吉非替尼（Gefitinib）疗效和晚期难治性非小细胞肺癌（NSCLC）患者表皮生长因子受体（EGFR）突变情况的关联。方法:121名晚期难治性非小细胞肺癌患者,均是经过一线化疗方案失败的中晚期非小细胞肺癌患者,每日予以口服吉非替尼250mg治疗,直到疾病进展或出现不可耐受的毒副反应为止。在开始治疗之前检测EGFR18、19、21位点,于治疗期间进行常规检查和规范的随访。分析疗效、突变以及中位生存期之间的关联。结果:在115名有效随访的患者中,13例完全缓解,25例部分缓解,38例稳定,39例病情进展。疾病控制率66.3%。1年和2年生存率分别为59.7%和26.9%。中位生存期16个月。115人中有38例病人存在EGFR突变。EGFR突变的病人表现出对吉非替尼较敏感。不吸烟的女性患者有较好的疗效和较长的生存期。而患者年龄、一线化疗周期、肿瘤分期的组间差异对于生存期的影响都无显著差异。结论:吉非替尼在女性不吸烟非小细胞肺癌患者中疗效是确定的。西部女性肺腺癌患者拥有较高的突变率和较长的生存时间。     

非小细胞肺癌患者外周血表皮生长因子受体T790M检测与奥希替尼疗效的相关性研究

摘 要：［目的］ 评估非小细胞肺癌患者第一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）获得性耐药后外周血EGFR T790M突变的阳性率和用外周血T790M检测结果预测奥希替尼疗效的可靠性。［方法］ 回顾性分析2017 年3月至2018年6月经第一代EGFR-TKI治疗后获得性耐药且使用超级扩增阻滞突变系统(ultra-amplification refractory mutation system,Ultra-ARMS )进行外周血EGFR T790M检测的原发性非小细胞肺癌患者。评估血T790M阳性患者使用奥希替尼的疗效。［结果］共有103例符合标准的第一代EGFR-TKI获得性耐药患者,其中28例（27.2%,28/103）血T790M阳性,75例（72.8%,75/103）血T790M阴性。血T790M阳性患者中,接受奥希替尼治疗有23例：部分缓解（partial response,PR） 15例,疾病稳定（stable disease,SD）6例,疾病进展（progression of disease,PD） 2例。疾病控制率(disease control rate,DCR) 91.3%,客观有效率（objective response rate,ORR)65.2%。奥希替尼治疗的中位无进展生存时间（progression free survival,PFS） 12.5个月（95%CI：11.2~13.8）。有9例血T790M阴性患者后续进行了组织检测,3例在组织中检测到T790M突变。有6例血T790M阴性的患者虽未再行组织检测,但要求试用奥希替尼靶向治疗,1例患者获得了PR,1例SD（PFS超过5个月）。［结论］对第一代EGFR-TKI获得性耐药后未能再次行组织活检的非小细胞肺癌患者,Ultra-ARMS方法检测血T790M阳性可预测奥希替尼疗效。血T790M检测阴性的患者建议再次取组织进行T790M检测以排除假阴性。组织检测是T790M检测的金标准,血T790M检测可作为补充。     

脑部放疗对奥希替尼治疗EGFR敏感突变的非小细胞肺癌脑转移患者的临床价值北大核心

目的:探讨既往脑部放疗对奥希替尼治疗携有EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移患者的临床价值,为临床治疗决策提供参考。方法:回顾性分析2013年10月-2020年8月我院一线、二线应用奥希替尼治疗EGFR敏感突变的NSCLC脑转移患者资料,收集患者基本信息、脑部放疗方式、EGFR突变位点及疾病进展等情况,根据在应用奥希替尼治疗前是否行脑部放疗分为既往放疗组与未行放疗组,应用χ^(2)检验及Fisher精确概率法对两组基线进行对比,应用Kaplan-Meier法行生存分析。结果:共纳入患者132例,其中既往放疗组44例,未行放疗组88例。中位随访时间20.3个月。既往放疗组与未行放疗组中位无进展生存期为9.3个月(95%CI 7.9~10.7个月)与11.6个月(95%CI 8.4~14.9个月),P=0.085。颅内无进展生存期(iPFS)为15.3个月(95%CI 10.5~20.2个月)与16.1个月(95%CI 13.0~19.2个月),P=0.286。中位总生存期(OS)在既往放疗组为24.3个月(95%CI 19.5~29.0个月),而在未行放疗组中至研究截止日期,累计死亡概率未达到0.5,无法计算中位生存期,P=0.429。既往放疗组与未行放疗组颅内客观缓解率(iORR)分别为52.3%和53.4%,P=0.902。结论:既往脑部放疗对奥希替尼治疗携有EGFR敏感突变的非小细胞肺癌脑转移患者的PFS、iPFS、OS、iORR均无明显差异,因此,针对携带有EGFR敏感突变的非小细胞肺癌脑转移的患者在应用三代EGFR-TKI药物以前行脑部放射治疗的价值需要进一步探讨,同时放射治疗作为治疗脑转移的局部治疗手段在何时应用会给患者带来生存获益仍需进一步扩大样本研究。     

阿美替尼治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌疗效及安全性分析

摘 要：［目的］ 评价阿美替尼在真实世界中治疗晚期非小细胞肺癌NSCLC患者的疗效与安全性。［方法］ 回顾性分析河南省肿瘤医院于2020年4月至2021年4月收治的100例接受阿美替尼治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者的临床资料,采用Kaplan-Meier生存曲线分析无进展生存期(progression free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS),采用Cox回归模型进行多因素分析和预后因素评估。［结果］ 一线接受阿美替尼治疗患者(n=45)的客观缓解率(objective response rate,ORR)为71%,中位PFS为16.7个月,中位OS未达到。 既往第一、二代EGFR-TKI治疗进展后接受阿美替尼治疗的患者(n=55)中,T790M(+)患者(n=12)的ORR为50.0%,mPFS为11.9个月,中位OS未达到;T790M(-)患者(n=35)的ORR为25.6%,中位PFS为10.8个月,中位OS未达到,差异均无统计学意义(P均>0.05)。患者出现的不良反应主要为肌酸激酶升高(28%)、皮疹(12%)、肝功能损伤(8%)、皮肤瘙痒(8%)、白细胞降低(7%)、贫血(6%)、腹泻(6%)和口腔炎(3%),其中3级及以上不良反应发生率仅2%,均集中在血液学毒性。多因素Cox回归分析显示,肌酸激酶升高是中位PFS延长的重要预测因素(HR=0.176,P=0.001)。［结论］ 阿美替尼在EGFR突变NSCLC脑转移患者中表现出良好的疗效和安全性。既往EGFR-TKI进展后T790M(-)的患者如果拒绝化疗或化疗疗效较差,可以考虑将阿美替尼作为后续治疗选择之一。肌酸激酶升高是接受阿美替尼治疗的患者中位PFS延长的重要预测因素。     

吉非替尼一线与二线治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的疗效比较

目的：观察吉非替尼用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变型晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）一线或二线治疗对患者近期疗效及生存期的影响,分析吉非替尼的最佳治疗时机。方法：回顾性分析6l例EGFR突变型（外显子19或2l突变）晚期NSCLC患者的病历和随访资料,其中3l例患者接受吉非替尼一线治疗,30例患者接受吉非替尼二线治疗;应用Kaplan-meier法进行生存分析。结果：两组患者的性别（P=0．717）、年龄（P=0．849）、吸烟史（P=0．173）、病理类型（P=0．573）和临床分期（P=0．668）的差异无统计学意义。吉非替尼一线较二线治疗EGFR突变型NSCLC的近期有效率及疾病控制率明显提高（RR：64．5％VS23．3％,P=0．001;DCR：87．1％VS60．0％,P=0．016）。吉非替尼一线和二线治疗的中位无进展生存期分别为7．6和6．4个月（P=0．392）,中位总生存期分别为16．0和17．6个月（P=0．606）。另外,在最终获得疾病控制的患者中,吉非替尼一线治疗组为27例,二线治疗组为18例,2组中位无进展生存期及总生存期也无明显差异（PFS：8．0VS9．7个月,P=0．777;OS：17．0VS20．0个月,P=0．196）。结论：吉非替尼用于EGFR突变型晚期NSCLC患者,一线较二线治疗的近期疗效明显提高,但生存获益无明显差异。     

阿帕替尼治疗EGFR野生型晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性

目的:探索阿帕替尼治疗表皮生长因子受体(epidermal growthfactor receptor,EGFR)野生型晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的疗效及安全性.方法:回顾性纳入62例本中心符合纳入标准的、接受阿帕替尼单药治疗晚期NSCLC患者,分析其疗效及不良...     

埃克替尼对表皮生长因子受体突变型晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察

目的 探讨埃克替尼对化疗后表皮生长因子受体(EGFR)突变型晚期非小细胞肺癌的临床疗效.方法 选取60例EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者,随机分为对照组和试验组,对照组采用常规化疗干预,试验组在一线化疗基础上口服盐酸埃克替尼片,125 mg,3次/d,观察比较临床总有效率、生存质量评分及不良反应差异,观察血浆血管内皮生长因子(VEGF)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)及肿瘤标志物[鳞状细胞癌相关抗原(SCC-Ag)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)]含量差异.结果试验组总有效率(60.00%)及总控制率(86.67%)显著高于对照组(P<0.01);生存质量评分(123.84±32.63)明显低于对照组(P<0.05);VEGF水平(21.27±1.76)及ICAM-1水平(328.23±28.81)明显低于对照组(P<0.05);肿瘤标志物SCC-Ag(2.56±0.32)、CEA(5.49±1.55)、CA125(21.37±1.87)明显低于对照组(P<0.05);不良反应皮疹(16.67%)、骨髓抑制(3.33%)、腹泻(16.28%)、口腔溃疡(13.33%)发生率明显低于对照组(P<0.01).结论埃克替尼能有效治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌,降低不良反应,提高患者的生存质量,值得临床推广.     

化疗对晚期非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变状态的影响

目的 探讨化疗对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR)基因突变状态的影响.方法 选取85例晚期NSCLC患者作为研究对象.化疗前、化疗4~6个周期后均采集所有研究对象的外周血,采用酶切富集联合变性高效液相色谱法(REDE-DHPLC)检测EGFR-19外显子、EGFR-21外显子的突变状态.结果 85例晚期NSCLC患者化疗前EGFR突变阳性率为55.29%(47/85),化疗4~6个周期后EGFR突变阳性率为35.29%(30/85),化疗前后EGFR突变阳性率比较差异有统计学意义(P<0.05).化疗前后共有37例晚期NSCLC患者发生EGFR突变,其中27例从EGFR突变阳性转为EGFR突变阴性,10例患者从EGFR突变阴性转为EGFR突变阳性,两种突变模式发生率比较差异有统计学意义(P<0.05).结论 晚期NSCLC患者化疗过程中EGFR突变状态可能会发生改变,因此在给予其靶向治疗前应重新对其进行EGFR突变检查.     

非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体突变对靶向治疗的疗效影响及生存分析

目的 探讨表皮生长因子受体(EGFR)基因突变对非小细胞肺癌(NSCLC)患者靶向治疗疗效及生存的影响.方法 83例经一线化疗失败的中晚期NSCLC患者,通过基因测序按照是否存在EGFR基因第19或21号外显子突变分为突变型组和野生型组,两组均给予吉非替尼口服治疗,250 mg/次,期间进行其他常规检查和定期随访.分析EG-FR突变与患者疗效及生存的关系.结果 女性、腺癌、不吸烟的NSCLC患者的突变率高于相应的男性、鳞癌、吸烟的NSCLC患者,差异均有统计学意义(P<0.05),而年龄、TNM分期与EGFR突变无明显相关(P>0.05).78例患者获得随访,其中突变型组32例,患者治疗的客观有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为64.7%和94.1%;明显高于46例野生型组的38.8%和71.4%,差异均有统计学意义(P<0.05).突变型组患者的无进展生存期(PFS)和中位生存时间分别为7.3个月和16.1个月,均较野生型组患者的3.5个月和8.3个月显著延长(P<0.01).结论 存在EGFR基因第19或21号外显子突变的NSCLC患者对应用吉非替尼治疗较敏感,效果较好,生存时间较长.EGFR基因突变可作为评估NSCLC患者分子靶向治疗疗效及生存的预测因子.     

Study of the Correlation of EGFR and K-RAS Gene Mutations with Its Protein Expression in Non-small Cell Lung Cancer

OBJECTIVE To investigate gene mutations of epidermal growth factor receptor (EGFR) and K-RAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene) in Chinese patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), and study the correlation with its protein expression and its clinical significance on gefitinib. METHODS Detect the EGFR and K-RAS gene mutations status by gene sequencing and use the method of Immunohistochemistry to detect EGFR and K-RAS protein expression. RESULTS The frequency of EGFR mutations was 33%, mainly located in exon 19 and exon 21. The frequency of K-RAS mutations was 5.5%, mainly located in codon 12. There was no case which both had EGFR and K-RAS mutations, suggesting a mutually exclusive relationship between the two. EGFR mutations are more common in adenocarcinomas (particularly those with bronchioloalveolar features), nonsmokers and females. 16% were detected EGFR positive expression and had no correlation with EGFR mutation (P > 0.05), but had significant correlation with mutation in exon 19 (P < 0.05). The frequency of K-RAS positive expression was 52.5% and had no correlation with K-RAS mutation (P > 0.05). Twelve (8 cases were protein-negative) out of 15 gefitinib-treated NSCLC patients with disease control carry EGFR mutations. CONCLUSION EGFR protein expression has some correlation with exon 19 mutations. Combined detection of EGFR and K-RAS gene mutations can help clinicians to choose patients who may benefit from EGFR tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) and to predict the response and prognosis of gefitinib.     

血管内皮细胞生长因子在非小细胞肺癌中的表达

目的探讨血管内皮细胞生长因子(VEGF)、肿瘤微血管密度(MVD)2项指标与非小细胞肺癌各临床病理因素之间的关系以及两者之间的联系。方法采用免疫组织化学SABC法检测经病理检查确诊的68例非小细胞肺癌、13例癌旁和13例正常肺上皮组织VEGF、FVⅢ因子相关抗原的表达,对FVⅢ因子相关抗原标记的血管计数MVD。结果肺癌组织VEGF阳性表达率和MVD值明显高于正常肺上皮组织和癌旁组织;肿瘤直径≥5.0cm者MVD值明显高于直径<5.0cm者;腺癌MVD值明显高于鳞癌;有远处器官转移的肺癌MVD值明显高于无远处器官转移者;Ⅳ期肺癌MVD值明显高于Ⅰ期和Ⅱ期者,Ⅲ期MVD明显高于Ⅰ期,MVD值随TNM分期增加有逐渐增高的趋势;VEGF表达阳性的肺癌MVD值明显高于表达阴性者,并且随着VEGF表达程度的加强,MVD值增加。结论血管生成与肺癌的生长、浸润、转移及疾病进展密切相关;肺癌组织VEGF阳性表达率明显增加,是肺癌血管形成和维持的重要因子之一;MVD可作为判断非小细胞肺癌生物学行为,预测其发生发展的1项指标。     

血清CA125、CEA、IL-10水平检测对晚期非小细胞肺癌患者预后价值分析

目的 探讨晚期非小细胞肺癌患者血清CA125、CEA、IL-10水平在预后中的价值.方法 采用ELISA法检测不同分期NSCLC患者治疗前后CA125、CEA、IL-10的水平;观察对比化疗前后不同分期的NSCLC患者CA125、CEA、IL-10的表达水平;评价化疗后NSCLC患者的疗效及生存期.结果 化疗前Ⅳ期患者CA125、CEA、IL-10水平高于Ⅲ期患者;PR患者血清CA125、CEA、IL-10水平治疗后明显降低,SD患者CA125、CEA、IL-10水平治疗前后无显著变化,PD患者CA125、CEA、IL-10水平治疗后均显著升高;PR患者平均生存期显著长于SD患者,SD患者平均生存期显著长于PD患者.结论 血清CA125、CEA、IL-10是评估晚期非小细胞肺癌患者预后有价值的指标.     

缺氧诱导因子-1α与血管内皮生长因子在非小细胞肺癌中的表达及意义

 目的 探讨非小细胞肺癌中缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor 1 alpha，HIF-1α）的表达及其与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的关系。方法 采用免疫组织化学方法检测非小细胞肺癌组织中HIF-1α和VEGF的表达。结果 68例非小细胞肺癌组织中HIF-1α和VEGF的表达的阳性率分别为62％和69．1％，20例正常肺组织HIF-1α不表达，VEGF阳性仅2例。HIF-1α和VEGF的表达结果显示：（1）与性别、年龄、病理类型、肿瘤大小无显著性差异（P〉0．05）；（2）与分化程度、淋巴结转移、临床分期有显著性差异（P〈0．01）；（3）HIF-1α和VEGF的表达呈正相关（P〈0．01）。结论 HIF-1α和VEGF联合检测对于肺癌的预后及治疗有一定的指导作用。     

血管内皮生长因子在小细胞肺癌组织中的表达及其与预后的相关性研究

目的探讨血管内皮生长因子(VEGF)在小细胞肺癌(SCLC)肿瘤组织中的表达及对其预后的影响。方法采用polymer免疫组化方法检测64例SCLC患者肿瘤组织中VEGF水平。结果 64例SCLC患者中VEGF阳性表达率为43.3%,且所有患者均为弱阳性表达。57例获随访的患者中,VEGF表达阳性与阴性患者的中位生存期比较无统计学差异(14个月vs 21个月,P=0.539)。结论 VEGF表达与患者的预后无显著相关。     

非小细胞肺癌患者围手术期血清VEGF水平变化与临床特征的关系

目的：研究非小细胞肺癌患者围手术期血清血管内皮生长因子的水平,探讨其变化与临床特征之间的关系。方法：应用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA) 检测法,分别监测21例非小细胞肺癌及12例肺良性病患者手术前、后1、7、14、21及28天血清VEGF的浓度,30例健康志愿者确定血清VEGF正常水平。结果：（1）NSCLC患者术前血清VEGF浓度(649.20ng/L)显著高于肺良性疾病患者术前(140.70ng/L)及健康人血清水平(94.40ng/L)( P =0.000);（2）手术切除肿瘤后,NSCLC患者的血清VEGF水平比术前水平升高,术后第14天出现峰值(1963.6ng/L),比术前血清水平(649.20ng/L)明显升高( P =0.000),此后开始下降,术后28天时NSCLC患者血清VEGF水平（958.4ng/L）仍显著高于术前血清水平( P =0.000),显著高于肺良性病患者此时的血清水平( P =0.000);（3）NSCLC患者术前血清VEGF水平与肿瘤大小和分化程度相关( P ＜0.05),NSCLC患者围手术期血清VEGF动态变化与肿瘤大小、淋巴结转移及病理分期相关( P ＜0.05)。结论：非小细胞肺癌患者血清VEGF的术前水平显著高于肺良性病患者及健康人。围手术期血清VEGF水平显著升高;NSCLC患者术前血清VEGF水平与肿瘤大小和分化程度相关,NSCLC患者围手术期血清VEGF动态变化与肿瘤大小、淋巴结转移及病理分期相关。