CYP2C9 VKORC1基因多态性指导对非瓣膜性心房颤动患者华法林剂量的影响

目的 探讨CYP2C9、VKORC1基因多态性对非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者华法林应用剂量的影响。方法 选择合肥市第二人民医院2017年11月至2019年10月收治的214例NVAF患者,采用随机数字表法分为基因指导组（69例）与对照组（145例）,基因指导组检测VKORC1、CYP2C9基因多态性,对照组按常规剂量给予华法林,比较两组患者华法林起效剂量、有效剂量、起效时间及第14、21天达稳定剂量患者比例等指标。结果 基因指导组患者在华法林应用初始剂量为（1.67±1.63）mg、稳定剂量为（2.02±0.94）mg,均低于对照组,起效时间为（7.62±2.87）d,短于对照组短,差异有统计学意义（P<0.05）。CYP2C9、VKORC1组华法林应用初始剂量、稳定剂量均低于对照组,起效时间短于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。基因指导组第14、21天达稳定剂量患者比例（76.44%、98.27%）高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。结论 VKORC1、CYP2C9基因多态性检测结合NVAF患者临床特点可为临床精准合理应用华法林提供参考。     

基于连接酶反应快速检测华法林相关基因VKORC1、CYP2C9多态性

目的：建立基于连接酶反应检测华法林相关基因分型分布的新方法。方法：设计多重PCR体系,构建多重PCR/连接酶检测方法检测华法林相关基因（VKORC1、CYP2C9）多态性,并用本方法检测207份北方汉族人血样DNA。结果：本研究检测结果未发现rs1799853（CYP2C9＊2）突变。CYP2C9＊3,VKORC1：1173C〉T,VKORC1：3730G〉A,VKORC1：-1639G〉A等4个SNP位点的发生率分别为4.35%、5.80%、5.31%、6.76%。位于CYP2C9第三个内含子的rs4086116发生率为10.14%。结论：本方法可靠、迅速,自动化程度高,检测结果与既往报道相符。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林抗凝疗效的影响

目的:分析探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林抗凝疗效的影响,为进一步指导临床精准合理化用药提供参考.方法:通过医院电子病历系统收集昆明市某三甲医院2019年1月至2020年9月住院期间患者服用华法林抗凝治疗的184例临床信息,并根据是否进行CYP2C9(1075A>C)、VKORC1(1639 G>A)基...     

基于CYP2C9和VKORC1基因多态性的华法林个体化用药临床研究分析

华法林是目前临床上使用广泛、效果确切的抗凝药,但其治疗时间窗较窄、个体差异较大,故提高华法林个体化用药的合理性具有重要的临床意义。CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林的代谢及敏感性有重要影响。CYP2C9和VKORC1等位基因突变影响华法林抗凝治疗的有效性和安全性。临床基因型检测可用于检查是否存在CYP2C9和VKORC1突变等位基因,预测患者的代谢表型及用药敏感性,并可能有助于指导临床医师调整抗凝治疗方案。经过临床基因检测,可使得达到国际标准化比值的时间明显缩短且出血频率明显降低。本研究综述了基于CYP2C9和VKORC1基因多态性的华法林个体化药物治疗现状,整理了相关指导意见,为抗凝治疗策略的优化提供参考。     

基于CYP2C9和VKORC1基因多态性预测老年房颤患者使用华法林的稳定剂量

目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对房颤患者华法林稳定剂量的影响,建立适合汉族人群老年房颤患者的华法林给药模型,指导华法林个体化抗凝治疗。方法:对200例口服华法林抗凝的老年患者进行CYP2C9和VKORC1基因分型,比较不同基因型房颤患者华法林日均稳定剂量的差异。采用多元线性回归分析法依据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、身高、体质量、合并用药建立华法林稳定剂量计算公式。结果:INR稳定在2.0～3.0之间时,CYP2C9*1/*1基因型患者日均使用华法林剂量(3.87±0.71)mg显著高于CYP2C9*3基因型患者(1.05±0.59)mg;VKORC1-1639AA基因型患者日均使用华法林剂量(2.94±1.03)mg显著低于VKORC1-1639GA/GG基因型患者(5.76±1.12)mg。通过多元线性回归分析得出华法林稳定剂量公式,建立的回归模型中包含年龄、体质量、合并用药、CYP2C9*3和VKORC1-1639基因型,该模型能解释约56.5%个体间华法林剂量差异。结论:基于CYP2C9和VKORC1基因多态性建立的华法林稳定剂量预测公式,能帮助指导华法林在老年房颤患者中的抗凝治疗。     

CYP2C9、CYP4F2、GGCX和VKORC1基因多态性对房颤患者华法林使用剂量的影响

目的:探讨CYP2C9、CYP4F2、GGCX和VKORC1基因多态性对房颤患者华法林使用剂量的影响。方法:采用PCR-RFLP法检测157例口服华法林抗凝治疗房颤患者CYP2C9、CYP4F2、GGCX和VKORC1基因多态性,登记并计算患者INR稳定在1.5~3.0时一周的平均日剂量。比较不同基因型房颤患者华法林日用量的差异。结果:INR稳定在1.5~3.0时,CYP2C9*1/*1个体使用华法林剂量[(2.73±0.80)mg·d^-1]显著高于*1/*3使用量[(1.83±0.51)mg·d^-1];VKORC1TT基因型携带者使用剂量[(2.56±0.79)mg·d^-1]显著低于CT基因携带者使用量[(3.31±0.75)mg·d^-1];CYP4F2 CC基因型使用剂量[(2.58±0.78)mg·d^-1]显著低于TT基因携带者使用量[(3.21±1.04)mg·d^-1];GGCX CC基因型使用剂量[(2.49±0.89)mg·d^-1]显著低于GG基因型使用量[(3.04±0.75)mg·d^-1]。多因素回归分析结果显示CYP2C9、VKORC1和GGCX与个体华法林剂量有关。结论:CYP2C9、VKORC1和GGCX基因多态性可能与个体华法林使用剂量差异有关。     

新疆维吾尔族患者CYP2C9和VKORC1基因多态性分布及不同种族间的比较

目的:为建立适合新疆维吾尔族患者的华法林个体化给药模型提供研究基础。方法:检测200例新疆维吾尔族患者中CYP2C9和VKORC1的基因型,并与世界不同种族人群基因型及等位基因频率进行比较。结果:新疆维吾尔族CYP2C9*1/*1基因型频率低于韩国、日本、美国及中国汉族,高于土耳其;*1/*2杂合突变型频率低于土耳其、瑞典、英国,高于韩国、日本及中国汉族;*1/*3杂合突变型频率高于日本、韩国、中国汉族、英国、美国;*3/*3基因频率高于上述人群(P<0.05)。新疆维吾尔族*1等位基因频率低于中国汉族、日本、韩国、美国,高于土耳其;*2等位基因高于中国汉族、日本、韩国,低于土耳其、瑞典、英国;*3等位基因高于中国汉族、日本、韩国、瑞典、英国和美国(P<0.05)。VKORC1-1639AA型频率高于美国、瑞典、英国,低于新加坡、日本、中国台湾、中国汉族;AG型频率高于新加坡、日本、中国台湾、中国汉族;GG型频率高于新加坡、日本、中国台湾、中国汉族,低于美国、瑞典、英国(P<0.05)。新疆维吾尔族A型等位基因频率低于中国汉族、中国台湾、日本、新加坡,高于美国、瑞典和英国;G型等位基因高于中国汉族、中国台湾、日本、新加坡,低于美国、瑞典、英国(P<0.05)。结论:新疆维吾尔族患者CYP2C9和VKORC1基因多态性分布与亚洲及欧美人群均存在明显差异。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对老年房颤患者华法林稳定剂量影响及分析

摘要：目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对老年房颤患者华法林稳定剂量的影响,建立适合汉族人群老年房颤患者的华法林给药模型,指导华法林个体化抗凝治疗。方法:对195例口服华法林抗凝的老年患者进行CYP2C9和VKORC1基因分型,比较不同基因型房颤老年患者华法林日均稳定剂量差异。采用多重线性回归分析法依据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、体表面积（BSA）、胺碘酮建立华法林稳定剂量计算公式。结果:国际标准化比值（INR）稳定在2.0～3.0之间时,CYP2C9*1/*1基因型患者日均华法林剂量（3.10±0.91） mg,显著高于CYP2C9*1/*3与CYP2C9*3/*3基因型患者的（2.10±0.89） mg和（1.25±0.00） mg; VKORC1-1639AA基因型患者日均华法林剂量（2.86±0.88） mg,显著低于VKORC1-1639GA/GG基因型患者的（3.68±0.88） mg和（6.38±0.91） mg（P<0.05）。通过多元线性回归分析得出华法林稳定剂量公式,建立的回归模型中包含年龄、BSA、胺碘酮、CYP2C9和VKORC1-1639基因型,该模型能解释约60.4%个体间华法林剂量差异。结论:基于CYP2C9和VKORC1基因多态性建立的华法林稳定剂量预测公式,能帮助指导华法林在老年房颤患者中的抗凝治疗。     

云南红河彝族人群CYP2C9和VKORC1基因突变频率与华法林维持剂量的关系

目的 研究云南红河彝族人群CYP2C9、VKORC1基因突变频率与华法林维持剂量的关系,为该地区少数民族心脏瓣膜置换术后的抗凝策略提供科学依据。方法 以心脏瓣膜置换术后的彝族和汉族患者为实验组及对照组,收集患者年龄、性别、体重、身高、INR值等基线资料,采集外周血实时荧光定量PCR检测CYP2C9和VKORC1基因分型,比较2组间遗传基础信息、INR值、CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因分型的差异;分析2组间华法林实际用量的差异。结果 红河彝族患者体表面积、INR值、高血压与冠心病患病率均低于汉族人群(P<0.001)。2组人群均以CYP2C9*1/*1野生纯合型及VKORC1-1639 AA突变纯合基因型为主,AWD值总体分布在2.0～3.0mg/d,且在2组人群中无显著性差异;但彝族VKORC1-1639 AA纯合突变率低于汉族人群。结论 红河彝族VKORC1-1639 AA纯合突变率虽低于汉族人群,但仅靠CYP2C9和VKORC1代谢相关基因的遗传多态性并不能准确估算华法林实际剂量。     

VKORC1及CYP2C9基因多态性和连锁不平衡 对华法林临床应用的影响

目的调查维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1(VKORC1)、细胞色素P450(CYP)2C9和CYP2C19的等位基因分布,不同等位基因变异的贡献和可能的基因-基因相互作用对华法林治疗的影响。方法共纳入492名患者,并对VKORC1、CYP2C9和CYP2C19的单核苷酸多态性进行基因分型。结果 CYP2C9*1等位基因与CYP2C19*2和CYP2C19*17(D'=1)完全连锁不平衡。表达为VKORC1 GA、VKORC1 AA、CYP2C9*2和CYP2C9*3的等位基因变异患者需要比表达为VKORC1 GG或CYP2C9*1的野生型患者更低的华法林剂量。华法林稳定剂量和INR> 5事件的CYP2C19等位基因各种变异之间差异无统计学意义。表达为CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*17和CYP2C19*17/*17基因型患者倾向于比CYP2C19*1/*1基因型患者需要更高的华法林剂量。逐步回归分析显示,年龄和性别是华法林剂量的显著影响因素。在单变量一般线性模型分析中检测到CYP2C9和VKORC1对华法林剂量和INR> 5事件没有统计学意义上的相互作用。结论 VKORC1和CYP2C9的基因多态变体独立影响华法林剂量,而CYP2C19不影响华法林治疗。     

VKORC1、CYP2C9、CYP4F2、EPHX1基因多态性对华法林剂量的影响

目的:探讨中国汉族人群VKORC1、CYP2C9、CYP4F2和EPHX1基因多态性对华法林剂量的影响。方法:采用限制性片段多态性技术和碱基淬灭探针技术检测197名心脏机械瓣膜置换术后患者的VKO RC1-1639G>A、CYP2C9 1075A>C、CYP4F2 rs2108622和EPHX1 rs2292566的基因多态性,结合患者的临床特征,分析各因素对华法林剂量的影响。结果:VKO RC1-1639G>A、CYP2C9 1075A>C、CYP4F2 rs2108622、EPHX1 rs2292566基因多态性以及体重和年龄分别解释了30.2%、7.0%、2.8%、3.6%、1.9%和1.7%的华法林个体剂量差异,多因素联合可解释46.7%的华法林个体剂量差异。结论:VKORC1-1639G>A和CYP2C9 1075A>C基因多态性是影响华法林稳定剂量重要的遗传因素;CYP4F2 rs2108622和EPHX1 rs2292566基因多态性以及年龄、体重对华法林的稳定剂量有影响,但较小。     

细胞色素P450酶2C9和维生素K环氧化物还原酶复合体1基因多态性对瓣膜置换术后华法林剂量影响分析

目的 分析细胞色素P450酶2C9（CYP2C9）和维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）基因多态性对瓣膜置换术后华法林剂量的影响。方法 选取自2015年3月—2017年12月期间于漯河市中心医院行瓣膜置换术后口服华法林的127例患者为研究对象。采用PCR-RFLP法分别检测其CYP2C9和VKORC1基因型,同时记录患者的华法林日均服用剂量、血浆总浓度及游离浓度。对不同基因型及临床特征与华法林日常服用剂量进行直线相关及多元回归分析。结果 华法林日均服用剂量对比,CYP2C9（1061A/C）基因型AA患者显著高于基因型AC患者（P<0.05）,VKORC1（1639 G/A）基因型AA患者显著低于基因型AG患者（P<0.05）,VKORC1（1173 C/T）基因型TT患者显著低于基因型CT患者（P<0.05）。华法林血浆总浓度及游离浓度对比, VKORC1 （1639 G/A）基因型AA患者显著低于基因型AG患者（P<0.05）,VKORC1（1173 C/T）基因型TT患者显著低于基因型CT患者（P<0.05）。女性患者的华法林日均服用剂量显著低于男性患者（P<0.05）,≥70岁和60～69岁患者显著低于60岁以下各年龄段（P<0.05）。直线相关分析及多元回归分析结果提示,华法日均服用剂量与CYP2C9、VKORC1基因型和年龄、性别相关（P<0.05）。结论 CYP2C9和VKORC1基因多态性与瓣膜置换术后华法林日常服用剂量个体化相关,同时年龄和性别也是影响因素之一。     

胺碘酮和CYP2C9、VKORC1基因型对华法林抗凝效果的影响分析

分析胺碘酮在不同的CYP2C9和VKORC1分型患者对华法林的抗凝作用的影响。纳入从2008年9月至2009年11月某三甲医院应用华法林的入院患者,收集患者一般信息、合并用药及其他临床相关数据,检测患者VKORCl和CYP2C9基因型;比较使用或未使用胺碘酮治疗患者抗凝稳定期INR值及华法林用量,纳入基因分型进行华法林/胺碘酮相互作用的亚组分析。结果未发现胺碘酮应用患者华法林稳定期用量和INR值的统计学差异,基因型亚组差异无统计学意义。这说明院内短期合并使用胺碘酮患者对华法林稳定剂量和INR值无显著影响。     

CYP2C9和VKORCl基因多态性对肺栓塞患者华法林维持剂量的影响

目的 研究细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORCl)基因多态性对中国肺栓塞患者华法林维持剂量的影响.方法 对108例INR已稳定达标的中国肺栓塞患者,采用TaqMan MGB探针法,检测CYP2C9*2、*3位点和VKORCl-1639A＞G位点基因型.记录患者的年龄、性别、体重、身高及华法林日平均剂量.结果 VKORCl -1639AG或GG基因型患者华法林稳定日均剂量明显高于AA基因型患者(5.81±1.93vs 3.33±1.11mg,P ＜0.001);CYP2C9*2或*3变异的患者华法林稳定日均剂量低于无变异的患者(2.57±1.31 vs 3.97±1.67mg,P＜0.001);包括患者性别、年龄、身高、体重、CYP2C9和VKORC1基因型等因素在内的华法林稳定剂量预测模型可解释51.1％左右的华法林稳定剂量个体差异(R2=0.511,P＜0.001).结论 CYP2C9和VKORC1基因型检测对指导中国肺栓塞患者个体化应用华法林有一定的临床意义.     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对心脏瓣膜置换术后华法林维持剂量和抗凝效果的影响

目的:探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林稳定维持剂量和抗凝治疗的影响,为建立心脏机械瓣膜置换术后患者的华法林个体化给药模型提供依据。方法:应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测福州地区119例心脏机械瓣膜置换术后患者CYP2C9*3、CYP2C9-65G/C和VKORC1-1639A/G基因多态性。收集性别、年龄、体质量信息,同时记录华法林的稳定维持剂量、达标天数,观察抗凝过量、不良反应等指标。结果:CYP2C9*3和CYP2C9-65G/C基因型与低华法林维持剂量相关,VKORC1-1639A/G基因型与高华法林维持剂量相关。CYP2C9杂合体组患者抗凝过量危险性增加,但出血的危险性没有增加;携带CYP2C9和VKORC1突变等位基因的患者,抗凝达稳态时间延长。结论:患者用药前进行CYP2C9和VKORC1基因型检查,预测华法林用药剂量,可减少抗凝过量的发生,缩短剂量调整的时间。     

CYP4F2、CYP2C9和VKORC1基因多态性对中国汉族非瓣膜性房颤患者使用华法林剂量的影响

目的：探讨CYP4F2等基因多态性及临床特征对中国汉族非瓣膜性房颤患者华法林剂量的影响。方法：采用连接酶检测反应（LDR）检测CYP2C9＊3、VKORC11173和CYP4F2的基因型。多元线性回归分析CYP4F2等基因多态性及临床特征对中国汉族非瓣膜性房颤患者华法林剂量个体差异的影响。结果：CYP4F2TT患者的华法林剂量显著高于野生型患者（[3.04±0.98）mgvs.（2.60±0.84）mg,P=0.034）];CYP2C9＊3、VKORC11173和CYP4F2的基因多态性、年龄、体重、血栓史、联合应用胺碘酮以及β受体阻滞药解释了51.7%的华法林剂量个体差异,其中CYP4F2的基因多态性的贡献率为4.8%。结论：CYP4F2的基因多态性对中国汉族非瓣膜性房颤患者的华法林剂量有显著影响;基于临床特征与基因多态性的个体化给药方案可能有助于进一步提高非瓣膜性房颤患者的抗凝安全性。     

Investigation of allele and genotype frequencies of CYP2C9, CYP2C19 and VKORC1 in Iran

Research has shown that there are significant ethnic variations in the frequency of highly functional mutations in genes coding for metabolic enzymes. However, few studies have examined the frequency distribution of major allelic variations within the population of Iran. The present study focused on the genotype profile of southern Iranians in order to compare the allelic frequencies of CYP2C9, CYP2C19, and VKORC1 -1639G>A (all of which have been shown to have significant roles in the metabolism of warfarin) with those of other populations. Therefore, genotyping was carried out on 150 subjects (50 healthy volunteers and 100 outpatient subjects) by polymerase chain reaction- restriction length polymorphism (PCR-RFLP). Findings indicated both similarities and differences in the distribution of polymorphic alleles of CYP2C9, CYP2C19 and VKORC1 between southern and northern Iranians. For example, the frequency of CYP2C9*3 among southern Iranians (9.8%) was found to be similar to the frequency found among Caucasians (in this case, Italians) (9.7%) but was higher than the frequency found among Africans (1%), Japanese (2.3%), and northern Iranians (0%). These findings confirmed significant inter-ethnic differences in CYP2C9 frequencies between southern and northern Iranians The reported frequency of CYP2C9*2 in our subjects (25.3%) was different from the frequencies seen in Caucasian (10-13%), African (2%) and Asian (0%) populations. The CYP2C19*2 and CYP2C19*3 allelic frequencies were similar to the Caucasian population. For VKORC1, the allelic frequency of -1639A (55.6%) was in accordance with Caucasian, but different from Chinese (96%) and African-American populations (13%). The findings confirmed some important interethnic differences in the metabolic capacity for drug clearance. Because the population of Iran consists of several ethnicities, this type of analysis can help explain the genetic diversity between the populations of northern and southern Iran. In addition, the results of this study will be useful for understanding clinical pharmacokinetics and drug dosage recommendations for Iranians.     

CYP2C9、VKORC1基因多态性对华法令抗凝治疗维持剂量的影响

目的：研究细胞色素P4502C9基因（CYP2C9）和维生素K环氧化物还原酶复合物1基因（VKORC1）在华法令抗凝治疗患者的多态性分布,并探讨其对抗凝剂量的影响。方法：收集74例服用华法令抗凝治疗病人的外周血,测定其凝血酶原时间国际标准化比值（INR）和CYP2C9、VKORC1基因类型,探讨基因多态性的分布特点,以及华法令维持剂量与基因多态性的关系。结果：CYP2C9基因分布主要为野生型,突变型较少,抗凝治疗的维持剂量野生型组与突变组无明显差别。 VKORC1基因型的分布AA型为主,AG型较少,GG型未见,抗凝治疗的维持剂量AG组明显高于AA组。结论：CYP2C9、VKORC1基因在中国汉族人群中具有遗传多态性, VKORC1基因的多态性在华法令抗凝治疗中具有显著意义。