HI-6对人与哺乳动物终板梭曼抑制的乙酰胆碱酯酶重活化作用的比较

HI-6是迄今双吡啶肟类中抗梭曼效果较好的药物,它主要的作用是使梭曼抑制的乙酰胆碱酯酶(ACHE)早期重活化。但是Wolthuis等研究HI-6对大鼠、豚鼠、狗及人离体肋间肌梭曼中毒肌接头传递功能的恢复作用中,提出:HI-6对上述三种动物肌肉的梭曼中毒都有对抗作用,而对人的肌肉仅能对抗沙林而不能对抗梭曼;经Smith等的分析,认为HI-6不能重活化人体肌肉中梭曼抑制的AChE,仅见到肌接头传递功能的适应性恢复。本研究的目的是比较不同种属哺乳动物呼吸肌终板的梭曼中毒酶被HI-6重活化作用的差别,试图说明HI-6对人体组织中梭曼抑制的AChE重活化作用的特点。     

新型叔胺型重活化剂的研制及其意义

自80年代以来,难防难治的梭曼已成为世界防化研究的主攻目标。其主要原因是由于梭曼中毒酶老化快,梭曼结构中频哪基的空间位阻障碍着重活化剂的效能和梭曼的毒性强等。为此,对梭曼中毒酶重活化剂的研究是至关重要的。对神经性毒剂梭曼的防治水平可作为衡量一个国家防化医学研究水平的标志。 50年代推出的肟类重活化剂如2—PAM(含不同盐)和TMB—4等,抗梭曼无效,对梭曼中毒酶也无重活化作用。70年代出现一系列“H”肟类季铵盐化合物是文献报道的治疗梭曼中毒很有效的一类重活化剂,其中HI-6疗效最佳并对膈肌等梭曼中毒酶有确切的部分重活化作用。     

双复磷对小鼠脑、膈肌中游离C(±)P(-)梭曼分布的影响

梭曼有一个不对称的碳原子和一个不对称的磷原子,因此有4个光学异构体,即 C(+)P(+), C(+)P(-), C(-)P(+), C(-)P(-).这些异构体的毒理学及代谢特性差别很大,其中,一对P(-)梭曼是起主要毒性作用的异构体.梭曼中毒后,脑与膈肌等重要靶器官中游离毒剂的分布量与梭曼的毒性尤其是靶毒性密切相关,我们应用惠普6890气相色谱仪程序化升温汽化(PTV)进样口的大进样量技术及手性毛细管柱,实现了对小鼠皮下梭曼中毒后脑与膈肌中游离梭曼异构体的测定,来研究双复磷(obidoxime, OBI)对梭曼异构体在靶器官分布的影响,从代谢的角度来探讨它的解毒作用.     

突触前状态对梭曼阻断神经节作用的影响——Ⅰ.梭曼对猫瞬膜的作用

本文比较研究了刺激与不刺激上颈交感神经节前神经对梭曼阻断神经节作用的影响。刺激节前神经,小剂量梭曼即可完全抑制瞬膜的持续收缩。这作用被HI-6所拮抗,在不刺激节前神经时注入梭曼,对瞬膜的持续收缩影响不大,提示梭曼阻断神经节的作用与当时上颈交感神经节的状态有关。     

蚯蚓背肌胆碱能受体的药理学性质及梭曼直接作用的进一步证实

我们曾报道梭曼(GD)在蚯蚓背纵肌上的肌收缩效应可以通过生化膜处理方法或药理学受体阻断方法与乙酰胆碱(ACh)效应区别开。说明梭曼有一个胆碱能受体(ChR)以外的特殊作用部位,暂假定为“梭曼受体”。究竟蚯蚓背纵肌上这种与梭曼直接肌收缩效应无关的ChR具有什么样的药理学性质,是-烟碱(N)-ChR,还是毒蕈碱(M)-ChR,或者是N-M混合型ChR,这方面还无明确的文献报导。系统研究这种ChR的药理学性质对认识梭曼的作用机制很有意义。梭曼是     

肟类药物对塔崩等神经性毒剂抑制的大鼠脑AChE的体外重活化作用

系统地研究了肟类药物对塔崩抑制的大鼠脑AChE的体外重活化作用,并与梭曼、沙林和VX进行了比较。结果表明,沙林和VX抑制的AChE较易被药物重活化,而塔崩和梭曼抑制的AChE则较难。37℃、pH7.2条件下,塔崩抑制的大鼠脑AChE可浓度依赖性地被TMB_r和LuH_6重活化,2-PAM在高浓度下也有一定作用,但HI-6在所用3个浓度下均无重活化。通过降低抑制温度成功地建立了未老化的梭曼膦酰化AChE模型。药物试验表明,未老化的梭曼膦酰化大鼠脑AChE可被高浓度(1mmol/L)HI-6重活化,而不被2-PAM、TMB_4及LuH_6重活化。提示药物自身内在活性在重活化作用中的重要性。TMB_4和LuH_6对塔崩磷酸化AChE有较强重活化,而对未老化梭曼膦酸化AChE无重活化,HI-6则相反,对未老化梭曼膦酰化AChE重活化效果好,而对塔崩磷酰化AChE无重活化作用。塔崩和梭曼膦酰化AChE在未老化以前对药物的响应就有所不同,毒剂残基的空间效应可能起重要作用。     

突触前状态对梭曼阻断神经节作用的影响 Ⅲ.突触前状态与梭曼引起豚鼠上颈交感神经节细胞电位变化的关系

用微电极记录豚鼠上颈交感神经节细胞膜电位及刺激节前神经干诱发的动作电位。在刺激节前神经干状态下,梭曼使细胞膜电位逐渐升高,诱发的动作电位幅度逐渐减少,15min后节细胞膜电位持续在一较高水平,刺激节前神经不再诱发动作电位,梭曼引起节细胞的这些变化未见有自动恢复的趋向。另外,在不刺激节前神经条件下,梭曼对节细胞的膜电位和刺激节前神经诱发的动作电位无影响。提示突触前状态在梭曼阻断神经节中有重要作用。     

双吡啶单肟类化合物对人的膦酰化胆硷酯酶的重活化作用

Wolthuis等在离体肌肉实验中发现,HI-6对梭曼中毒的大白鼠、狗及豚鼠的膈肌或肋间肌的抗毒效果很好,但对人的肋问肌无效。许小珊报告,HI-6对梭曼瞵酰化的人肋问肌胆硷酯酶有一定的重活化作用。我们也证明双吡啶单肟类化合物HI-6及HGG-42对梭曼和沙林抑制的人红血球胆硷酯酶的未老化部分都显示出明显的重活化作用。本实验进一步观察了HI-6、HGG-42对人及     

门静脉及肝动脉结扎对梭曼兔的毒代动力学影响

目的 :通过考察门静脉及肝动脉结扎对梭曼兔的毒代动力学的影响来研究肝肠对梭曼代谢解毒作用。方法 :大进样量气相色谱仪及手性毛细管柱氮磷检测器测定兔梭曼静脉染毒后血中游离C(± )P(_)梭曼浓度。结果 :与梭曼组相比 ,肝动脉、门静脉都结扎与保留肝动脉 ,结扎门静脉两种处理后 ,兔梭曼静脉染毒 (4 3.2 μg kg ,相当于 4×LD50 )后各个时间点血中游离C(± )P(_)梭曼浓度升高 3.6～ 19.3倍不等。毒代动力学参数表明 :门静脉结扎及门静脉与肝动脉联合结扎都显著降低了C(± )P(_)梭曼的清除率 (CL)和表观分布容积 (Vd) ,而分别使AUC由 (2 .0 8± 0 .15 )mg·s L显著增高到 (18.2± 2 .96 )和 (2 2 .9±3.73)mg·s L。结论 :肝肠对兔梭曼高剂量静脉染毒后游离C(± )P(_)梭曼的消除起非常重要的作用。     

缺氧条件下梭曼中毒大鼠脑G蛋白及cAMP-PKA信号系统的变化

为了探索Ｇ蛋白及ｃＡＭＰ -ＰＫＡ信号系统在缺氧条件下梭曼毒性升高机制中的作用 ,作者用Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测Ｇｉａ、Ｇｑａ含量、放射免疫测定ｃＡＭＰ浓度及酶放射化学分析测定ＰＫＡ活性。结果显示 :梭曼中毒、单一缺氧损伤和缺氧复合梭曼中毒大鼠脑组织Ｇｐａ含量、ｃＡＭＰ浓度及ＰＫＡ活性升高 ,Ｇｉａ下降 ,缺氧条件下梭曼中毒与单纯梭曼中毒组有显著差别 ;阿托品可对抗ＰＫＡ活性的升高。在所观察的 3个脑区中 ,以纹状体变化最为明显 ,结果表明 :缺氧条件下梭曼毒性的升高 ,不但与Ｍ受体上调有关 ,与Ｇ蛋白及其耦联受体的…     

缺氧复合梭曼中毒后PC12细胞IL-6、GP130、JAK1、STAT1基因表达的变化

目的研究缺氧复合梭曼中毒后PC12细胞IL-6、GP130、JAK1、STAT1基因mRNA和蛋白表达的变化。方法制备缺氧复合梭曼中毒细胞模型,设对照组、梭曼中毒组、缺氧复合梭曼中毒组和Genistein抑制剂组。采用半定量RT-PCR和Western blot法检测各组PC12细胞IL-6、GP130、JAK1、STAT1基因mRNA和蛋白的表达水平,并对PCR产物进行测序。结果梭曼中毒后PC12细胞IL-6、GP130、JAK1、STAT1mRNA和蛋白表达水平升高,在中毒后12h达峰值,中毒后24h的表达量低于12h,与对照组比较均有显著差异。缺氧复合梭曼中毒组PC12细胞中IL-6、GP130、JAK1、STAT1 mRNA和蛋白表达水平6h后达峰值,且明显高于对照组、梭曼中毒组和Genistein抑制剂组。RT-PCR产物直接测序证实扩增产物片段与GenBank中相应序列相同。结论梭曼中毒或(和)缺氧后PC12细胞中JAK1/STAT1基因的表达增强,在缺氧复合梭曼中毒所致脑损伤中可能发挥重要作用。     

二甲基亚砜及尼莫地平对大鼠体内梭曼解毒作用的影响

目的：研究二甲基亚砜及尼莫地平对大鼠血液中梭曼消除的影响，并就其作用机制做进一步探索。方法：测定大鼠血液中梭曼残留浓度及组织中羧酸酯酶（ＣａＥ）活性。结果：４１５μｇ／ｋｇ核曼（５ＬＤ５０）ｉｖ后，二甲基亚砚及尼莫地平均能降低大鼠血中的梭曼残留浓度；二甲基亚砜预处理还能明显加深梭曼对大鼠肠道及血浆中ＣａＥ的抑制程度。结论：二甲基亚砜通过提高机体解毒酶的利用度，能加速梭曼在大鼠血液中的消除。     

缺氧条件下有机磷毒剂梭曼对大鼠心肌损伤的实验研究

有机磷毒剂—梭曼是难治难防的神经性毒剂之一 ,其主要中毒机理是对机体乙酰胆碱酯酶 (ＡＣＨＥ)的抑制 ,造成胆碱能神经系统功能紊乱 ,引起中毒症状。缺氧条件下梭曼中毒是可能发生在高原缺氧地区的一种特殊的化学中毒损伤 ,梭曼中毒也可导致低氧血症。在整体动物致伤缺氧和梭曼中毒模型上观察到 ,血液心肌酶 (ＣＰＫ、ＬＤＨ、ＧＯＴ)明显升高 ,提示心肌细胞损害的存在。梭曼中毒同样可以引起血液心肌酶升高 ,两种有害因素 (缺氧和梭曼中毒 )的复合作用所致血液心肌酶的升高效应高于单一致伤效应。缺氧条件下梭曼中毒大鼠血液乙酰胆碱酯酶…     

盐酸戊乙奎醚(8018)对梭曼代谢解毒作用的研究

目的 :考察 80 18对梭曼兔的毒代动力学及小鼠组织分布的影响 ,探索 80 18对梭曼代谢解毒作用机制。方法 :大进样量气相色谱仪及手性毛细管柱氮磷检测器测定兔静脉染毒后血中及小鼠皮下染毒后脑与膈肌中游离C(± )P(_)梭曼 ;同位素示踪法测定结合 [3H]梭曼在小鼠组织中的分布。结果 :与梭曼对照组相比 ,80 18(1mg kg ,im 10min预给药 )在中毒后 15s时能使梭曼浓度由 (5 3.6± 13.3)mg ml显著下降到 (2 6 .2± 9.6 7)mg ml。毒代动力学参数表明 :80 18使C(± )P(_)梭曼的CL由 (2 0 .8± 1.5 )ml (kg·s)显著增加到 (38.2± 15 .3)ml (kg·s) ;使AUC由 (2 .0 8± 0 .15 )mg·s L显著下降到 (1.30± 0 .5 6 4 )mg·s L。 80 18预给药在小鼠皮下梭曼染毒后 30 ,90及 12 0s时 ,能使膈肌中游离C(± )P(_)梭曼的浓度由 74 .7,70 .5 ,88.7ng g降低到 5 4 .5 ,4 5 .6 ,5 0 .0ng g,但在以上时间点对脑中游离C(± )P(_)梭曼的浓度却没有显著的影响。同位素示踪试验表明 ,80 18能显著升高小鼠 [3H]梭曼皮下染毒 (0 .5 4 4GBq ,119μg kg) 0～12 0min后血浆与小肠中结合 [3H]梭曼的分布。结论 :80 18可能通过改变梭曼的分布 ,降低了血中梭曼的初始浓度而起到促进梭曼代谢解毒的作用。     

肾上腺素能神经系统与梭曼毒性机制

梭曼是一种不可逆的胆碱酯酶抑制剂，可使中毒动物出现惊厥症状，并伴随严重脑损伤。研究中毒动物中枢非胆碱能神经系统的变化有利于进一步分析梭曼的中毒机制。梭曼中毒时动物组织中去甲肾上腺素的含量明显降低，其减少程度与动物的惊厥症状相关。预防使用α２受体激动剂可明显地对抗动物的惊厥症状并降低动物的死亡率。可乐定是一种中枢性抗血压药物，它的抗梭曼毒性作用可能与其激活α２受体、对中枢胆碱酯酶的可逆性抑制作用及与     

突触前状态对梭曼阻断神经节作用的影响——Ⅱ.刺激节前神经对梭曼阻断上颈交感神经节的影响

用空气间隙及蔗糖间隙法分别记录大鼠及兔离体上颈交感神经节电位的慢变化,在不刺激节前神经的大鼠、兔实验中,梭曼不引起节电位去极化。在刺激节前交感神经干的状态下,梭曼引起神经节去极化,去极化电位持续整个实验过程。梭曼引起的去极化电位可为HI-6所恢复,但不被六甲溴铵、东莨菪硷所影响,也不因停止刺激节前神经而自然恢复。本文对刺激节前在梭曼阻断神经节作用中的地位进行了讨论。     

一个可以引发抗梭曼抗体的新型半抗原

一个可以引发抗梭曼抗体的新型半抗原赵毅民，荣康泰（军事医学科学院毒物药物研究所北京１００８５０）由于神经毒剂梭曼能使中毒者体内的胆碱酯酶快速老化，梭曼中毒用常规的重活化方法较谁救治。所以有必要探索其它预防和解毒的手段。用化学免疫的方法预防和治疗梭曼中...     

几种药物的抗惊效应及其对脑内GABA含量的影响

苯骈二氮杂(艹卓)类、巴比妥类药物、氨基氧乙酸有抗惊厥作用,特别是近年来Lipp和Lundy等报导安定类药物和氨基氧乙酸在合适的剂量能够完全终止由梭曼引起的惊厥。我们观察并比较了安定、苯巴比妥钠、氨基氧乙酸、东莨菪硷单用及伍用时对抗由梭曼、异丙基双环磷酸酯、印防己毒素、异烟肼中毒惊厥的效应,以及它们对大鼠小脑GABA含量的影响,以初步探讨GABA系统与梭曼中毒的可能的联系。     

双吡啶单肟类化合物对膦酰化AChE的重活化作用

双吡啶单肟类化合物HI-6及HGG-42对人红细胞未老化的沙林或梭曼膦酰化乙酰胆碱酯酶均显示肯定的重活化作用,HI-6的重活化效率明显地高于HGG-42。HI-6及HGG-42对老化的沙林或梭曼膦酰化酶均无效。     

紫外线照射自血回输疗法对梭曼中毒家兔抗氧化能力的影响

目的：探讨紫外线照射自血回输疗法（AUVIB）对梭曼中毒家兔抗氧化能力的影响。方法：健康家兔100只，随机分为5组；正常对照组，中毒组，常规治疗组，AUVIB治疗组及联合治疗组，观察中毒后14d家兔血清中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px），过氧化氢酶（CAT）及总抗氧化力（T-AOC）的变化。结果：家兔梭曼中毒后，血清中CSH-Px活性及T-AOC明显降低，而CAT活性明显升高，与正常对照组比较有显著差异（P〈0．05）。AUVIB治疗组及联合治疗组中GSH-Px，CAT活性与T-AOC明显高于中毒组及常规治疗组（P〈0．05）结论：梭曼中毒后有自由基损伤机制存在，AUVIB对梭曼中毒家兔自由基损伤具有明显保护作用。