线粒体脑肌病癫痫的药物治疗进展

线粒体脑肌病是指因线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体的结构和功能异常,导致细胞呼吸链及能量代谢障碍而引起的一组多系统疾病.病变以侵犯骨骼肌为主者,称为线粒体肌病;伴有中枢神经系统症状者称线粒体脑肌病.本病为一组临床综合征,中枢神经系统的线粒体功能障碍可以导致癫痫发作.肌阵挛性癫痫与线粒体tRNA Lys和tRNASer基因突变有关,其突变类型均可出现全面性癫痫发作[1].     

癫痫外科治疗基础与进展

一、概述癫痫是来源于大脑皮质和皮质下区的过度的发作性神经元放电。癫痫时有功能障碍的部位在于大脑,但功能的突然中断却表现在躯体或精神上,而发作时的症状却是脑损害的反应。癫痫是一个严重的医学问题与社会问题,据神经系统疾病流行病学资料表明,癫痫发病率在美因为0.4％,在西欧为0.5％,我国约为0.4～1.5％。任何可能影响脑结构和脑功能的病理过程,均可引起癫痫发作,其原因包括先天畸形、产伤、感染、外伤、血管畸形、肿瘤等,而外伤、感染或血管畸形引起的顽固性局限性癫痫的病人外科治疗效果令人满意。     

DEPDC5基因突变与癫痫

mTOR通路对于神经元活性和大脑发育有重要作用,其活性异常与癫痫发生有很大的相关性。DEPDC5是mTOR通路的重要组成之一,其最早发现是家族性可变灶局灶性癫痫的主要病因,随着基因测序技术的发展,常染色体显性夜间额叶癫痫和家族性颞叶癫痫等家族性局灶性癫痫、Rolandic癫痫以及散发性局灶性癫痫也被发现与DEPDC5突变相关。近期发现DEPDC5也可能与全面性癫痫相关。文献报道DEPDC5相关癫痫较为难治,部分患者伴有局灶性皮质发育不良、半侧巨脑畸形,但具体机制尚不明确。DEPDC5突变可能增加癫痫意外猝死的发生率。体内实验发现DEPDC5的功能对于胚胎生长和大脑的发育具有重要的作用。体内外研究表明DEPDC5突变是通过增加mTOR通路的活性影响神经元形态及活性导致癫痫发生的。mTOR通路抑制剂西罗莫司和依维莫司以及DEPDC5结构类似物或DEPDC5功能增效剂可能会改善DEPDC5相关癫痫的预后。此外,生酮饮食能降低mTORC1活性,可能对于DEPDC5相关癫痫的治疗有较好的效果。文章将总结DEPDC5相关癫痫的表型,分析其致病机制并探讨可能的有效治疗。     

线粒体基因突变与脑胶质瘤的发生

脑胶质瘤是一种极具侵袭性的神经系统常见恶性肿瘤,虽然其发病机理尚不完全明确,但普遍认为其发生和发展是多个癌基因过度表达和抑癌基因失活的结果。近年来,脑胶质瘤发生的研究主要集中于核基因突变。作为高等动物细胞内唯一的核外DNA,线粒体DNA（mitochondrial DNA,mtDNA）突变在肿瘤发生中的作用也逐渐受到关注。随着对线粒体及其DNA研究的日益深入,人们发现线粒体结构和功能的改变以及mtDNA突变不仅与多种疾病的发生有关,而且在肿瘤发生过程中也可能发挥一定的作用。     

症状性难治性癫痫的伽玛刀治疗与手术效果的比较

根据病因学癫痫可分类为原发性和继发性(症状性)癫痫,随着神经影像学诊断技术的临床应用,目前认为80%,的难治性癫痫可以发现诸如肿瘤、脑皮质发育不良、脑血管畸形和海马硬化等影像学改变[1].     

改良“鸡尾酒”疗法对线粒体脑肌病的疗效观察

线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy,ME)是由线粒体DNA和/或核DNA突变引起线粒体氧化呼吸链酶的功能缺陷而导致的以脑和/或骨骼肌受累为主的多系统疾病。临床常见ME伴高乳酸血症及脑卒中样发作综合征(MELAS)、亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh     

以反复基底节区脑出血为主要临床表现的很可能脑淀粉样血管病临床分析

脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy,CCA)是淀粉样物质沉积在脑内血管导致症状性脑血管功能障碍的一种疾病。其临床特点是血管破裂而致反复和多灶的自发性颅内出血,部分患者伴有脑缺血和痴呆。CCA是造成血压正常的老年人自发性脑出血的重要原因[1]。CCA所引起的自发性颅内出血常见的部位是皮质及皮质下或脑叶等区     

癫痫发作诱导神经元产生的研究进展

近年来的研究发现,各种实验性癫痫发作可诱导成年啮齿类动物脑内的神经元产生。癫痫发作如何诱导神经元的发生及新生的神经元在癫痫发生中的作用尚未明了。现有证据表明,癫痫发作诱导的神经元产生除与发作引起的细胞死亡释放的生长因子有关外,5-羟色胺受体激活可能是癫痫发作诱导齿状回处细胞增殖和存活的关键步骤。癫痫脑齿状回内神经元发生的改变,可能是病理性的并且促进了过度兴奋性的形成,也可能是与慢性癫痫相关的记忆障碍的原因。     

尿液线粒体DNA突变检测筛查线粒体脑肌病方法研究

目的分析线粒体脑肌病患者血液及尿液中线粒体DNA突变情况,提供无创基因检测方法的证据支持。方法采用聚合酶链式反应(PCR),限制性内切酶酶切等方法对患者进行线粒体基因分析,对患者血液、尿液标本中线粒体DNA突变情况进行检测,筛查并确诊线粒体脑肌病。结果 7例患者被确诊为A3243G杂合突变,血、尿标本中突变负荷分别为17.80%和60.16%、20.88%和73.96%、29.62%和92.58%、36.01%和91.29%、5.14%和48.78%、5.74%和58.57%、0.57%和5.99%。结论线粒体脑肌病患者尿液中线粒体DNA突变率明显高于血液中的突变率,且尿液标本为无创取得,可作为基因检测的首选标本。     

ND3基因突变导致的线粒体脑肌病重叠综合征二例

目的孤立的线粒体电子传递链复合物Ⅰ缺陷是线粒体病常见的原因之一,可导致几种独特的临床综合征。方法本文报道2例NADH脱氢酶(ND)基因突变导致的线粒体脑肌病的临床资料,分析该2例线粒体脑肌病患者的临床表现,头颅影像学,血乳酸,血生化,血氨基酸,尿有机酸等,脑电图(EEG),肌电图(EMG)和神经传导速度,以及线粒体全基因二代测序和线粒体相关核基因的检查。结果例1患者部分症状符合线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS),部分症状符合伴破碎红纤维肌阵挛癫痫(MERRF)。该患者头颅MRI除MELAS常见的皮质病变外,还可见中脑和四叠体对称性异常信号,符合Leigh综合征(LS)影像学表现。线粒体基因二代测序发现MT ND3,10158TC突变。例2患者临床表现完全符合MELAS的临床特征,但头颅MRI可见中脑红核双侧对称性病变,又符合LS的影像学特征。线粒体全基因二代测序发现ND3,10191TC突变。结论对于难以解释的神经系统症状和体征,尤其有多系统受累表现,即使临床表现不符合某种独特的线粒体病综合征,也要提高警惕,避免漏诊。     

单纤维PCR技术检测线粒体DNA的突变

单纤维PCR技术在单细胞水平研究线粒体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)的突变,不仅能确定线粒体肌病与脑肌病患者骨骼肌是否存在线粒体DNA突变及其类型,还能研究线粒体DNA突变类型和突变比例与骨骼肌病理改变的相互关系,认识线粒体基因型与表型的对应关系。线粒体是细胞的“能     

线粒体DNA G13513A突变所致线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作/Leigh重叠综合征

目的 报道1例线粒体DNA G13513A点突变所致线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作(MELAS)/Leigh重叠综合征的临床、影像学、神经病理学改变特点.方法 患者为22岁女性,反复出现头痛、视力下降和肢体抽动11年,因癫疴持续状态而死亡.之前多次MRI检查发现大脑皮质大片长T1长T2异常信号,病灶从枕叶开始,逐渐波及顶叶,疾病后期累及双侧基底节区及脑干灰质核团.对患者进行脑局部尸体解剖检查,取肌肉标本进行线粒体基因检查.结果 各个脑叶皮质以及双侧纹状体和中脑四叠体可见多灶性层样分布的海绵样改变,出现胶质增生、毛细血管内皮细胞增生以及较多单核细胞反应,其中双侧枕叶和顶叶的皮质全层以及皮质下白质被严重累及.基因检查显示线粒体还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶5基因存在G13513A点突变.结论 MELAS/Leigh重叠综合征的临床表现以皮质损害为主,影像学改变提示病变先累及大脑皮质,而后累及脑干和基底节区,出现海绵样改变伴随毛细血管增生.     

先天性脑穿通畸形囊肿1例报道

<正>脑穿通畸形囊肿(Canalization Cyst)是指大脑半球内有空洞或囊肿与脑室相通,其内充满脑脊液,可扩延至脑膜,但不进入蛛网膜下腔的一种疾病。其分为先天性脑穿通畸形囊肿(Porencephalic Cyst)和后天性脑穿通畸形囊肿。先天性脑穿通畸形囊肿多集中在早产儿、过期儿、难产儿,主要表现为智力低下、癫痫发作、肢体瘫痪等。在临床上成人以单纯部分性癫痫发作为首发症状就诊的患者却十分罕见,现将该病例报道如下。1 临床资料患     

TYMP基因新突变型线粒体神经胃肠脑肌病1例报告及文献回顾

目的探讨线粒体神经胃肠脑肌病患者的临床表现及基因突变情况。方法分析1例线粒体神经胃肠脑肌病患者的临床资料。提取外周血单核细胞DNA进行基因测序。结果该患者表现为进行性加重的胃肠道症状、脑白质病、恶液质、周围神经病及眼外肌无力。基因检测发现TYMP基因c.417+1GA纯合变异为该患者的致病突变,该突变为新发突变。结论经基因检测确诊TYMP基因新发突变致线粒体神经胃肠脑肌病。     

A3243G突变致多脏器衰竭的MELAS综合征1例报告

<正>线粒体疾病是一组由线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtD NA)和(或)核DNA(nucleusD NA,nD NA)缺陷导致氧化磷酸化受阻、继而影响ATP合成的多脏器受累综合征,主要影响耗能较多的器官如脑、心肌、骨骼肌、肾脏等[1]。根据器官受累分布不同可分为相应的综合征,其中线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes,MELAS)综合征是最常见的类型,大多数由线粒体A3243G突变所致。其临床特点主要表现为突发的卒中样表现,如精神异常、肢体瘫痪、皮质盲、     

MELAS综合征MRI特异性改变

MELAS是指一种以线粒体肌病、脑病、乳酸中毒和反复卒中样发作为表现的综合征,可以是家族性的,也可以散发.本征可能存在线粒体氧化磷酸化障碍,其生化原因繁多,CT无特异性改变.本文MRI发现该病有独特的病理改变,现报告如下.例1,女性,青春期患有偏头痛,运动时步态不稳.16岁开始双上肢肌阵挛,20岁听力缓慢进行性损害.18岁出现癫痫大发作,22岁发生癫痫持续状态,发作后有皮质盲,2周后视觉恢复,其母52岁病逝,有多发性中风,进行性痴呆,共济失调,耳聋病史,尸检发现骨骼肌锯齿状红纤维(RRF).22岁首次就诊,化验血清乳酸升高(2.3mmol/L),肌肉活检发现RRF,血管壁线粒体形态异常.CT和MRI仅见小脑轻度萎缩.癫痫持续状态后脑MRI复查显示左枕皮质广泛的高强度信号,其下方白质大部分     

脑静脉畸形并发癫痫：2例报告

脑静脉畸形（cerebralvenousmalformation,CVM）被认为是一种发育性静脉畸形（developmentalvenousanonolies．DVAs）。脑静脉畸形可引起癫痫发作。对于合并癫痫发作的脑静脉畸形是否手术存在争议。我们对2例合并癫痫发作的CVM行手术治疗取得良好效果。本文拟对CVM的影像学诊断、CVM并发癫痫的机制以及手术治疗对脑静脉畸形并发癫痫的意义进行探讨。     

线粒体3243位点基因点突变异质性水平与MELAS病临床特征的家系分析

背景 线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作（MELAS）是线粒体疾病中最常见的一种,它主要由线粒体基因组第3243号位点的腺嘌呤突变为鸟嘌呤所导致的。本研究的目的即是调查一个疑似患有母系遗传性MELAS病家系的临床表现、生化学检测数据和影像学资料,并探索其与血细胞线粒体基因突变异质性水平的关联性。 方法 收集先征者和其母系家系12人的自然情况、抽搐及卒中样发作等病史,检测家系成员的血常规和运动前后血浆乳酸水平等生化指标,并做头部磁共振检查。之后用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性（PCR-RFLP）法和DNA测序法检测并验证其成员存在线粒体基因组的m.3243A>G点突变,并用荧光实时定量PCR法（Real-time PCR）来定量m.3243A>G的水平。 结果 该家系部分成员存在抽搐、卒中样发作和高乳酸血症等MELAS病典型症状和身材矮小、运动不耐受和发热、偏头痛等非典型症状。发作期头磁共振符合MEALS病影像学资料的典型特点,且普遍存在小脑萎缩表现。母系亲属均存在线粒体基因的3243位点点突变,同时突变异质性水平越高,症状越典型且严重。 结论 该调查家系确诊母系遗传性MELAS病,其致病因素为线粒体A3243G点突变。突变异质性水平与亲缘关系、抽搐早现性和血乳酸值等临床表型存在相关性。     

脑静脉畸形2例报告并文献复习

目的探讨脑静脉畸形的影像学特点、临床特点及诊治原则。方法对我科治疗的2例患者进行回顾性研究,并结合国内外报道的病例进行文献复习。结果其中1例有症状性癫痫,1例有头痛头晕症状;1例手术治疗,1例保守治疗,短期随访患者预后良好。结论脑静脉畸形在血管畸形中属于少见的,其临床症状不典型,影像学表现具有一定特征性,多数情况下可选择保守治疗,合并巨大脑内血肿可考虑手术治疗。     

杏仁核点燃癫痫鼠模型脑内不同神经结构FOS蛋白的表达

目的 观察杏仁核点燃癫痫鼠模型脑内不同核团FOS蛋白表达顺序及强度以探讨癫痫的传播途径。方法 选择健康Wistar大鼠60只制作杏仁核点燃癫痫模型，分别在点燃后0．5h、1h、2h、4h及24h用免疫组织化学方法观察癫痫大鼠脑内梨状皮质、杏仁核、海马、齿状回、尾壳核、皮质、皮质下结构、小脑Purkinje细胞、小脑齿状核、脑桥网状结构共10个核团FOS蛋白表达情况。结果 杏仁核点燃后0．5h梨状皮质、齿状回、小脑Purkinje细胞开始出现FOS表达，然后表达逐渐增强，杏仁核、海马、小脑齿状核、皮质、皮质下结构、尾状核及脑桥网状核在发作后1～2h开始表达，4h表达明显，癫痫发作24h后大多数核团FOS蛋白表达低于4h但仍高于1h～2h。结论 杏仁核点燃大鼠癫痫发作后可引起脑内FOS蛋白区域性一过性表达。梨状皮质表达最早，是首先被激活的结构之一，而杏仁核、海马、小脑Purkinje细胞、皮质可能为杏仁核点燃模型癫痫传播途径的重要组成部分。