二代测序对比增强免疫组化检测非小细胞肺癌ROS1基因探索

目的:比较增强免疫组化（Ventana immunohistochemistry,Ventana IHC）检测非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶（C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1）蛋白表达和二代测序（next-generation sequencing,NGS）技术检测ROS1基因融合突变的一致性。方法:应用NGS技术在DNA层面检测966例NSCLC患者标本ROS1基因融合突变情况,同时应用Ventana IHC检测其中732例标本ROS1蛋白的表达情况。结果:NGS检测结果显示966例NSCLC患者的ROS1基因融合突变率为1.0%（10/966）,阳性样本病理类型为肺腺癌。Ventana IHC检测结果显示ROS1蛋白表达阳性率为17.6%（129/732）,阳性样本病理类型主要为肺腺癌。Ventana IHC和NGS两种方法检测结果的一致性为83.6%(612/732),kappa=0.110（P＜0.001）。两种方法检测ROS1基因差异具有统计学意义（P＜0.001）。结论:作为ROS1基因的检测方法,Ventana IHC法比NGS法更灵敏,两种方法检测结果的一致性较差,两者差异具有统计学意义。Ventana IHC筛查出ROS1阳性样本,可采用NGS进行验证。     

ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗耐药机制及治疗管理的研究进展

目前,肺癌仍是世界上最常见的恶性肿瘤,位居癌症死亡原因的第1位,随着靶向治疗的发展,死亡率已显著降低。间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）作为对治疗有显著反应的非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma,NSCLC）基因型,发展至今已有三代针对其靶位的间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKIs）,新一代的ALK-TKIs比上一代具有更为广泛的作用位点覆盖范围及更强的药物组织穿透能力。发展前路可观,但仍无法规避耐药问题,随着多种ALK抑制剂应用及联合治疗的选择增多,新的耐药后突变、复合突变以及其他多种耐药机制已逐渐被关注。与此同时,相关早期诊断及预后标志物也被发掘证实。NSCLC耐药机制及检测手段在不断更新,治疗以基于基因依赖性的个体化治疗为主,以期通过对多种耐药方式的介入,使得NSCLC逐渐转变为慢性病。本文归纳介绍了ALK抑制剂应用于NSCLC的现状及耐药机制,耐药后治疗策略及诊断和预后标志物的进展,旨在为ALK阳性NSCLC的诊治及耐药后管理策略提供参考依据。      

增强免疫组化和原位杂交方法检测非小细胞肺癌的ALK重排的临床可行性

背景与目的继表皮生长因子(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变之后,间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)已经成为了肺癌的又一重要的临床分型。在临床上需要选择一种特异,灵敏并且价廉的方法准确快速地找到ALK阳性的NSCLC患者。为此本研究探讨增强免疫组化法(ventana-IHC,V-IHC)检测ALK重排的临床可行性。方法利用V-IHC检测172例NSCLC患者ALK重排,阳性患者以荧光原位杂交法(fluorescence in situ hybridization,FISH)验证。结果 172例NSCLC患者中有12例为ALK阳性,经过FISH验证,11例患者为阳性,符合率为91.7%。结论在NSCLC中,V-IHC是ALK检测切实可行的方法,适用于ALK重排的NSCLC的筛查和诊断。     

艾乐替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的研究进展

克唑替尼作为第一代间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors, ALKTKIs), 在间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的治疗中有着举足轻重的地位, 但其和所有的TKI一样, 也不可避免地遇到了耐药的问题。于是第二代ALK-TKIs (艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼等)应运而生, 本文就其中的研究热点之一艾乐替尼治疗ALK阳性NSCLC的研究进展进行综述。      

ALK融合基因阳性非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗进展

间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因融合在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中发生率约为2%～7%,此类肺癌更易出现脑转移,严重影响患者生存质量,缩短患者的生存期。近年来,随着ALK-酪氨酸激酶抑制剂(ALK-tyrosine kinase inhibitor,ALK-TKI)的不断研发,ALK-NSCLC脑转移患者的生存期显著延长。本文对ALK-TKI治疗肺癌脑转移的研究进展进行综述,旨在为临床工作提供参考和借鉴。     

ALK抑制剂致非小细胞肺癌患者心律失常的研究进展

随着精准医学的发展,靶向治疗在驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者中取得了良好疗效,其中间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）因低突变率、高生存率被称为钻石突变。在真实世界的应用中,ALK抑制剂致患者心律失常的发病率远高于临床试验报道,严重的心律失常导致患者减药、停药、安装起搏器甚至猝死。本文将重点对ALK抑制剂相关心律失常的研究进展进行综述,以期提高临床医生对该不良反应的认识,指导临床医生用药。      

间变性淋巴瘤激酶基因阳性的晚期非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗进展

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因重排是发生非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的重要致癌驱动因素之一,ALK阳性的NSCLC患者易发生脑转移,而ALK靶向抑制剂相对于一线化疗对脑转移有更好 的疗效。但经第一代ALK抑制剂治疗后患者易耐药,进而出现颅内进展,第二代和第三代ALK抑制剂可增强其对中枢神经系统 的渗透性、提高其到达靶点后的结合力,对脑转移癌有较好的治疗效果。本文回顾靶向治疗在ALK阳性NSCLC脑转移患者治疗 方面取得的进展,并对目前存在的问题及未来发展方向进行探讨。     

阿来替尼治疗三线及以上ALK阳性晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性

目的 探讨阿来替尼治疗三线及以上ALK阳性晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。方法 回顾性分析自2018年1月至2020年12月在河南大学淮河医院接受阿来替尼三线及以上治疗的25例晚期非小细胞肺癌患者的临床资料,所有患者均经过病理学检查确诊为非小细胞肺癌,且经免疫组化检查确诊为ALK阳性,均接受二线及以上化疗后病情进展,ECOG评分0～2分,年龄45～70岁。结果 阿来替尼三线及以上治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的客观缓解率和疾病控制率分别为36.0%和88.0%,中位疾病无进展生存时间为11.5个月。且安全性高,不良反应发生率低。常见不良反应为Ⅰ、Ⅱ度便秘、恶心、口腔炎、肌痛、皮疹、转氨酶升高、胆红素升高等。Ⅲ、Ⅳ度不良反应包括高血压2例、贫血1例、肝损伤1例,经对症治疗后均有好转,仅1例患者因出现重度肝损伤导致停药。结论 阿来替尼治疗三线及以上ALK阳性晚期非小细胞肺癌疗效显著,安全性好。     

ALK融合基因阳性的晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展

近十年来，晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在治疗方面出现重大的模式转变。关键致癌性突变（如驱动基因突变和染色体重排）的存在，使得靶向治疗相比传统的细胞毒性化学疗法显示出更高的敏感性。2007年间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（echinoderm microtubule-associated protein-4，EML4）基因融合突变首次在NSCLC患者中被发现。随后研究证实，ALK-EML4融合突变阳性的NSCLC（ALK+NSCLC）显示出对克唑替尼治疗的敏感性。随着后续一系列靶向治疗新药的研发，将ALK+NSCLC靶向治疗推向高潮。本综述回顾ALK+NSCLC的分子生物学发病机制、流行病学特征及检测方法，汇总其抑制剂的重要临床试验结果，并解读ALK+NSCLC抑制剂耐药机制及合并脑转移的最新研究进展。     

克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的疗效观察

背景与目的：克唑替尼对间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)具有显著疗效,但在治疗中往往出现脑转移,本研究旨在探讨克唑替尼在ALK阳性NSCLC脑转移患者中的治疗疗效和治疗模式。方法：对2011年1月—2014年8月在解放军八一医院接受克唑替尼治疗的6例ALK阳性NSCLC脑转移患者的临床资料进行回顾性分析。结果：3例克唑替尼治疗前基线有脑转移患者,颅内疗效部分缓解(partial response,PR)1例、疾病稳定(stable disease,SD)2例;第1次服用克唑替尼治疗至第1次出现疾病进展(progressive disease,PD)的中位时间为5.7个月,且第1次疾病进展的部位均为脑。6例患者脑病灶进展接受放疗后继续服用克唑替尼治疗,中位无进展生存期(progression free survival,PFS)为4.0个月,其中1例患者继续接受克唑替尼治疗的PFS达23.3个月,颅内病灶疗效完全缓解(complete response,CR)。结论：克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC脑转移患者有效,且对于单纯颅内病灶进展放疗后,继续接受克唑替尼治疗仍然有效,是临床上可以选择的治疗方式。     

克唑替尼联合化疗治疗间变性淋巴瘤激酶阳性晚期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性

目的 探讨克唑替尼联合化疗治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效及安全性.方法 根据治疗方式的不同将90例ALK阳性晚期NSCLC患者分为对照组和观察组,每组45例,对照组予以单纯化疗,观察组予以化疗联合克唑替尼靶向治疗,两组患者均定期随访2年.比较两组患者的临床疗效、血清肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)、细胞角质蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)]水平、不良反应发生率及生存情况.结果 治疗后,观察组患者的疾病控制率为82.22％,高于对照组的57.78％,差异有统计学意义(P﹤0.05);观察组患者的血清肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1、NSE水平均低于对照组(P﹤0.05).治疗期间观察组患者的不良反应总发生率为42.22％(19/45),与对照组患者的48.89％(22/45)比较,差异无统计学意义(P﹥0.05).观察组患者的1年生存率和2年生存率均高于对照组(P﹤0.05).结论 克唑替尼联合化疗治疗ALK阳性晚期NSCLC的临床疗效显著,可降低血清肿瘤标志物水平,提高患者生存率,且安全性较高.     

Ventana-IHC对ALK+ 非小细胞肺癌诊断价值的Meta分析

摘 要：［目的］ 系统评价Ventana-IHC对ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）诊断的准确性及临床应用价值。［方法］ 检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库和中文科技期刊全文数据库（维普数据库）,收集Ventana-IHC用于诊断ALK+ NSCLC的研究数据。通过Meta分析拟合受试者工作特征曲线（summary receiver operating characteristic,SROC）,合并诊断效应量,评估其诊断效能。［结果］ Meta分析共纳入9项研究,总的病例数为2041例。Ventana-IHC对ALK+ NSCLC诊断的合并敏感性和特异性分别为0.94（95%CI：0.90~0.97）和1.00（95%CI：0.99~1.00）,合并阳性似然比（positive likelihood ratio,PLR）和阴性似然比（negative likelihood ratio,NLR）分别为75.99（95%CI：42.91~134.56）和0.10（95%CI：0.04~0.22）,合并诊断比值比（diagnostic odds ratio,DOR）为950.48（95%CI：399.11~2263.54）。 SROC曲线显示,曲线下面积（area under curve,AUC） 为0.9962（SEAUC 0.0041）,Q*统计量为0.9766（SEQ* 0.0149）。［结论］ Ventana-IHC对ALK+ NSCLC诊断的敏感度较高,特异性高,在某种程度上可替代FISH检测用于对ALK+ NSCLC的检测和诊断,具有一定的临床应用价值。     

2023年CSCO指南更新解读：驱动基因阳性非小细胞肺癌诊疗

靶向治疗为驱动基因阳性的非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer,NSCLC）患者带来显著生存获益。伴随新药研发、临床试验的开展及阳性结果的获得,驱动基因阳性的NSCLC也迎来了更多的治疗选择、更优的疗效及安全性。中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）基于过去1年的研究进展更新指南为《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2023》。本版针对驱动基因阳性的NSCLC的更新包括：伏美替尼和莫博赛替尼在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变晚期NSCLC治疗中的相关更新,布格替尼、洛拉替尼和恩沙替尼在间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合晚期NSCLC治疗中的相关更新以及其他靶向药物的更新。本文将对2023年CSCO NSCLC诊疗指南中驱动基因阳性的NSCLC的诊疗更新进行详细解读。     

ALK阳性非小细胞肺癌的诊断

间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的驱动基因,存在此基因表达的ALK阳性NSCLC已被认为是NSCLC的一种分子亚型,具有较独特的临床病理特征和预后,更为重要的是,ALK抑制剂对于此类晚期患者具有明显的疗效。因此,如何诊断此类患者便成为了病理诊断工作中相当重要的部分。目前ALK阳性NSCLC的诊断方法较为多样且各有优缺点,如何挑选最佳方法用于肺癌样本的常规诊断成为临床病理所关注的重点。国内外已有较多权威指南或共识推荐了诊断方法及其流程或相关标准。基于此,本文对ALK阳性NSCLC的诊断方法及特殊检测样本类型做一综述。     

克里唑替尼在非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌中的一大部分为非小细胞肺癌(NSCLC)。克里唑替尼作为ALK和MET的酪氨酸激酶抑制剂,是一种小分子靶向ALK突变的治疗药物,可以通过抑制ALK突变而产生抗NSCLC的作用。克里唑替尼通过抑制NSCLC中ALK激酶与ATP的结合及结合后的自身磷酸化而抑制激酶的激活,进而降低激酶活性,起到抗肿瘤作用。克里唑替尼以其高有效率已经获得FDA批准进行III期临床试验,是目前最早也是唯一一个进行III期临床试验的ALK酪氨酸激酶抑制剂。大多数的不良反应如一过性视觉障碍、胃肠道反应、疲惫等多处于比较轻微的1-2级水平。耐药情况的出现严重限制了其临床应用,因此,对于其耐药机制的研究有助于尽早研制出二代ALK抑制剂,取得更好的临床疗效。目前ALK突变的3种主要检测方法为:Break-apart FISH,RT-PCR,免疫组织化学方法(IHC)。     

ALK基因抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展

间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排是非小细胞肺癌(NSCLC)强有力的致癌驱动基因之一,伴ALK重排的NSCLC患者应用第一代ALK抑制剂如克唑替尼的治疗疗效要远远优于化疗.同时越来越多的研究报道了ALK抑制剂在伴有脑转移的NSCLC患者中的颅内有效率.然而尽管第一代ALK抑制剂治疗ALK阳性NSCLC脑转移有初步的临床数据,但在获得性耐药后,肿瘤出现不同程度的复发,给肿瘤患者的后续治疗带来新的挑战.新一代ALK抑制剂如艾乐替尼、色瑞替尼、AP26113和PF-06463922的相继出现解决了这一问题.     

晚期ALK融合阳性非小细胞肺癌治疗全程管理1例

背景与目的 间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)是晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的重要治疗靶点.近几年来,随着多个ALK酪氨酸酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)的出现,ALK融合阳...     

EGFR外显子20插入突变型非小细胞肺癌检测和治疗的研究进展

表皮生长因子受体外显子20插入（epidermal growth factor receptor exon 20 insertion,EGFR ex20ins）突变在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）中被认为是“不可治疗的靶点”,EGFR ex20ins突变NSCLC患者不仅对既往第一、第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂原发耐药,对传统化疗和免疫治疗也不敏感。目前,埃万妥单抗（Amivantamab）和莫博赛替尼（Mobocertinib）等新型靶向药物被批准用于治疗携带EGFR ex20ins的晚期铂类耐药NSCLC患者,因此优化晚期NSCLC的分子筛查检测逐渐被关注,而基于下一代测序的基因分型被认为是分析晚期NSCLC患者的金标准方法。本文对近年来针对NSCLC EGFR ex20ins的检测方法及其靶向药物进行系统综述,以期为该类患者带来更多获益。     

ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤临床病理研究进展

约半数的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）病人中存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因异常,ALK蛋白的异常激活使ALK阳性ALCL具有其典型的临床病理特征,并为ALK阳性ALCL的治疗提供新的靶点,提示ALK阳性ALCL的淋巴瘤可归类为一独立病种。     

非小细胞肺癌胸水细胞块与组织学ALK检测的对比研究

目的:探讨非小细胞肺癌患者细胞学样本用于ALK基因断裂重组检测的临床价值。方法:收集具有组织学对照的细胞学样本102例,行免疫组化法,比较分析细胞块与组织块的ALK表达情况。免疫组化结果呈阳性的再行荧光原位杂交法检测ALK基因断裂重排情况。结果:组织块ALK免疫组化结果（+）、（++）、（+++）的共29例（阳性率为28.43%）;细胞块ALK免疫组化结果（+）、（++）、（+++）的共10例（阳性率为9.80%）。29例组织块和10例细胞块的ALK融合基因荧光原位杂交结果均阳性,荧光原位杂交结果与免疫组化结果一致（一致率为100%）。结论:细胞块ALK免疫组化的阳性检出率低于组织学结果,ALK荧光原位杂交结果与免疫组化结果一致。