重症患者伏立康唑血药谷浓度监测分析

目的 通过分析重症患者伏立康唑血药谷浓度的变化,探讨重症患者最优化的伏立康唑给药方案。方法 采用回顾性分析研究,选择2014年12月-2016年12月入住南京大学医学院附属鼓楼医院重症医学科使用伏立康唑并监测伏立康唑血药谷浓度的重症患者,从性别、年龄、体重、APACHE2评分、剂量、总胆红素、白蛋白与浓度相关性,浓度分布情况、质子泵抑制剂对伏立康唑血药谷浓度的影响及疗效等进行统计分析。结果 共纳入99例患者,监测150例次伏立康唑血药谷浓度,其中仅76.00%（114/150）达目标范围1~5.5 mg/L,<1 mg/L占13.33%（17/150）,>5.5 mg/L占12.67%（19/150）;高龄患者（年龄 ≥ 60岁）伏立康唑血药谷浓度与中青年组相比有统计学差异（P<0.05）,多重线性回归分析显示,除年龄外（P=0.000）,性别、体重、体重标准化剂量、APACHE2评分、总胆红素及白蛋白对血药谷浓度的影响均无统计学意义;是否使用质子泵抑制剂与伏立康唑血药谷浓度无显著性差异（P=0.165）,联用泮托拉唑患者血药浓度呈上升趋势（P=0.054）,联用泮托拉唑与艾司奥美拉唑相比伏立康唑谷浓度比较有统计学差异（P=0.036）;伏立康唑达标者与未达标者病死率比较差异无统计学意义（χ²=0.059,P=0.809）。结论 伏立康唑血药谷浓度个体差异大,因此临床有监测的必要,年龄、联用质子泵抑制剂对伏立康唑血药谷浓度影响较大,制定给药方案时需考虑这些因素的影响。     

Paxlovid对实体器官移植患者伏立康唑血药浓度的影响

目的 探讨奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(Paxlovid)与伏立康唑联用对伏立康唑血药谷浓度的影响。方法 回顾性分析3例中日友好医院实体器官移植受者感染COVID-19后Paxlovid与伏立康唑联合治疗期间进行伏立康唑血药谷浓度监测的情况,对患者的基本情况及伏立康唑血药谷浓度监测情况进行分析。结果 联合应用paxlovid与伏立康唑时,2例患者伏立康唑的血药谷浓度能够达到目标范围(1～5.5μg/ml),1例患者通过对伏立康唑的血药谷浓度监测,及时调整伏立康唑的剂量,也能够使伏立康唑血药谷浓度调整到目标浓度范围内。3例患者均未发生伏立康唑暴露量显著降低的情况。结论 Paxlovid与伏立康唑联合应用的收益大于风险时,可在监测伏立康唑血药谷浓度的基础上,进行Paxlovid与伏立康唑的短期联合治疗。     

伏立康唑在不同年龄段中国儿童群体中的剂量优化分析

目的：研究伏立康唑针对不同年龄段的中国儿童群体的最优给药剂量,为临床合理用药提供参考。方法：回顾性分析苏州大学附属儿童医院42例不同年龄段患儿使用伏立康唑注射剂（4或7 mg/kg q12h）血清药物谷浓度的达标情况,评估不同年龄段中国儿童的最优伏立康唑给药剂量。结果：在给药剂量相同的情况下,2～<6岁患者伏立康唑谷浓度的中位值均显著低于6～<12岁或12～<18岁患者;6～<12岁与12～<18岁患者的伏立康唑谷浓度经比较其差异无统计学意义;伏立康唑给药剂量为“4 mg/kg,q12h”时,80%的2～<6岁患儿的血清药物谷浓度不能达国际指南推荐的最低目标（1 mg/L）,当伏立康唑剂量增加至7 mg/kg,q12h时,该年龄组仅有37.5%的患者不能达到最低目标谷浓度;伏立康唑剂量按“4 mg/kg,q12h”静脉滴注时,72.7%的6～<12岁患儿可达到目标谷浓度,当给药剂量增加至“7 mg/kg,q12h”时,60%的6～<12岁患儿的伏立康唑谷浓度高于指南推荐的最大值5.5mg/L。结论：年龄和给药剂量对中国儿童患者的伏立康唑药...     

伏立康唑治疗儿童血液系统恶性肿瘤伴发侵袭性真菌感染的临床分析

目的 评价伏立康唑治疗儿童血液系统恶性肿瘤伴发侵袭性真菌感染的疗效及安全性。方法 46例血液系统恶性肿瘤伴发侵袭性真菌感染的患儿,给予伏立康唑治疗。重症者首日予以负荷剂量6 mg/(kg·次),q.12 h.,次日起给予维持剂量4 mg/(kg·次),q.12 h.;轻症者给予伏立康唑片口服,剂量为200 mg,q.12 h.,序贯治疗14~42 d。观察疗效。结果 伏立康唑有效率为67.4%,只有少数患儿出现轻度肝功能损害、胃肠道反应、视觉异常等不良反应。结论 伏立康唑治疗儿童血液系统恶性肿瘤伴发侵袭性真菌感染效果好,毒副作用少,是一种安全高效的抗真菌药物,值得临床推广。     

伏立康唑致患者皮肤色素沉着1例的原因及其治疗对策

目的:分析伏立康唑致患者皮肤色素沉着的原因及其对策。方法:收治的尿毒症血透患者合并肺部真菌感染经氟康唑治疗13 d后改为伏立康唑治疗,而伏立康唑静脉滴注使用第7天检测其血药谷浓度为0.1μg/mL,调整治疗方案为口服伏立康唑使用第15天复查其血药谷浓度为7.42μg/mL,病情好转;出院后院外续用伏立康唑1周后,该患者出现颜面部、前胸及双上肢皮肤偏黑,晒太阳后明显变黑。结果与结论:采用伏立康唑致患者皮肤偏黑、皮肤色素沉着,考虑伏立康唑光敏所致,停用2月后色素沉着完全消退,肤色恢复正常。     

他克莫司与伏立康唑联用致急性肾损伤

1例73岁男性患者肺移植术后长期给予他克莫司2.5 mg口服、2次/d, 联合泼尼松5 mg、1次/d抗排斥反应。因患者肺部烟曲霉感染, 给予伏立康唑400 mg口服、2次/d, 次日调整为200 mg、2次/d, 期间患者继续抗排斥反应治疗。应用伏立康唑3 d后患者出现尿量减少、乏力, 血肌酐196 μmol/L, 他克莫司血药谷浓度49.0 μg/L。考虑为他克莫司中毒导致的急性肾损伤。在监测血药浓度情况下, 间断停用他克莫司3 d, 而后他克莫司减量至0.5 mg、1次/d, 伏立康唑减量至150 mg、2次/d。17 d后, 患者24 h尿量950 ml, 血肌酐154 μmol/L, 他克莫司血药谷浓度7.7 μg/L。22 d后, 患者血肌酐下降至142 μmol/L。考虑患者他克莫司血药谷浓度异常升高与联用伏立康唑后抑制其药物代谢有关。     

伏立康唑在肝硬化患者中的治疗药物监测及用药安全性评价

目的：探讨伏立康唑在肝硬化患者中的血药谷浓度（C_min）的分布特征及影响浓度变异的因素，并对其进行用药安全性评价。方法：患者使用的维持剂量有减半维持剂量（A组）和标准维持剂量（B组），采用HPLC法测定伏立康唑血药浓度。收集伏立康唑用药相关信息，采用多元线性回归探讨影响伏立康唑C_min的因素。结果：本研究共监测了53例肝硬化病患者的74个血药浓度。A组患者伏立康唑C_min为（4.02±1.94）μg·mL^-1，B组患者伏立康唑C_min为（6.89±4.57）μg·mL^-1。其中A组中有30.8%的C_min高于治疗窗上限，B组有63.4%的C_min高于治疗窗上限。多元线性回归分析结果表明A组患者中伏立康唑C_min与白蛋白值、INR值、合并使用肝毒性药物和CYP2C19抑制剂具有显著相关性。研究中并没有发现对B组血药浓度有影响的因素。伏立康唑在A组和B组中的不良反应发生率分别为11.4%和38.9%。结论：减半维持剂量在肝硬化患者中仍具有较高的血药浓度。肝硬化患者使用伏立康唑应密切监测血药浓度，从而保证伏立康唑治疗的安全性和有效性。     

中性粒细胞缺乏患者万古霉素血药浓度影响因素分析

目的 分析中性粒细胞缺乏患者万古霉素血药浓度的临床特点并探讨可能的影响因素,为中性粒细胞缺乏患者万古霉素的合理应用及给药方案的优化提供参考。方法 回顾性收集2013年1月1日—2021年3月31日,中国医科大学附属第一医院住院患者静脉使用万古霉素(1000 mg, q12h)伴有中性粒细胞缺乏患者基本信息及临床主要检测指标。采用Spearman进行各检测指标间相关性分析,采用Kruskal-Wallis H检验比较亚治疗浓度组(万古霉素血药谷浓度<10 mg·L^-1)、治疗浓度组(万古霉素血药谷浓度10～20 mg·L^-1)、超治疗浓度组(万古霉素血药谷浓度>20 mg·L^-1)各检测指标间的差异,并进一步分析万古霉素血药谷浓度随患者年龄、肌酐清除率和总胆红素的变化情况。结果 共有83例患者83例次检测结果纳入本研究,相关性分析结果显示万古霉素血药谷浓度与患者年龄、白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白浓度、总胆红素、血清肌酐浓度、血清尿素氮呈正相关(P<0.05);与粒细胞计数、粒细胞比例、总蛋白、肌酐清除...     

临床药师参与1例伏立康唑片剂过敏的病例分析

1例72岁老年男性因肺曲霉感染入院,住院期间给予伏立康唑(威凡;首日400 mg,ivgtt,ql2h;维持200mg,ivgtt,q12h)抗真菌治疗,症状好转后出院,并予以伏立康唑片(威凡;200mg,po,bid)序贯治疗.口服伏立康唑片期问患者反复出现发热,伴腹部肌肉痉挛性疼痛,而使用注射用伏立康唑时并无不适症状.结合患者用药情况,并追问患者病史,临床药师考虑上述症状是伏立康唑片剂中的辅料引起的过敏反应,故建议患者换用与伏立康唑片剂中辅料基本不同的泊沙康唑口服混悬液序贯治疗.一周后,电话随访患者,病情控制平稳,未出现类似过敏症状.     

伏立康唑与奈玛特韦/利托那韦联用致肝损伤

1例66岁男性肺移植术后患者, 长期服用他克莫司、麦考酚钠、泼尼松三联药物抗排斥反应。因患者发生新型冠状病毒和肺部真菌感染, 给予奈玛特韦/利托那韦(Paxlovid)抗病毒治疗, 2 d后加用伏立康唑抗真菌治疗。加用伏立康唑前患者丙氨酸转氨酶34 U/L, 天冬氨酸转氨酶28 U/L。伏立康唑与Paxlovid联用第4天, 伏立康唑血药谷浓度16.06 mg/L, 丙氨酸转氨酶176 U/L, 天冬氨酸转氨酶166 U/L, 立即停用伏立康唑, 2 d后停用Paxlovid。伏立康唑停药5 d后, 患者肝功能恢复正常;9 d后, 其血药谷浓度为5.84 mg/L。考虑患者的肝损伤是伏立康唑与Paxlovid联用所致。     

Safety and pharmacokinetics of oral voriconazole in patients at risk of fungal infection: a dose escalation study

The objective of this study was to investigate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of oral voriconazole in subjects at high risk of developingfungal infections. This was a multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group, dose escalation study with a fluconazole active control. Twenty-four subjects with hematological malignancies, solid tumors, or autologous bone marrow transplants were randomized to receive voriconazole 200 mg q 12 h (n = 9), voriconazole 300 mg q 12 h (n = 9), or fluconazole 400 mg OD (n = 6)for a period of 14 days. Blood samples were taken for the assessment of voriconazole pharmacokinetics in plasma on Days 1 and 14. Using a 200 mg q 12 h dosing regimen, geometric mean voriconazole peak plasma concentrations (Cmax) were 904 ng/ml on Day 1 and 2996 ng/ml on Day 14. Geometric mean voriconazole exposure, as measured by the area under the curve within a dosing interval (AUCtau), was 4044 and 20308 ng x h/ml on Days 1 and 14, respectively. On Day 1, geometric mean Cmax and AUC were 1.80- and 1.94-fold higher in subjects receiving voriconazole 300 mg q 12 h than in those receiving 200 mg q 12 h. Similarly, on Day 14, geometric mean Cmax and AUC were 1.56- and 1.80-fold greater in the high-dose group. Although the confidence intervals are large, this trend suggests nonlinearity in pharmacokinetics with respect to dose as seen in healthy volunteers. The absorption of orally administered voriconazole was relatively rapid, with t(max) achieved in 1.7 to 3.0 hours. There was a mean 5.4- and 5.0-fold accumulation of voriconazole over the 14-day study period in the 200 mg and 300 mg q 12 h dose groups, respectively. Voriconazole was generally safe and well tolerated. Mild, reversible visual disturbances were the most commonly reported adverse event but were not associated with treatment discontinuation. No patient developed a breakthrough fungal infection. It was concluded that in this group of patients at risk of fungal infection, voriconazole pharmacokinetics was consistent with that reported in healthy volunteers.     

Effects of Letermovir and/or Methylprednisolone Coadministration on Voriconazole Pharmacokinetics in Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Population Pharmacokinetic Study

ObjectiveThe aim of this study was to identify factors affecting blood concentrations of voriconazole following letermovir coadministration using population pharmacokinetic (PPK) analysis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant (allo-HSCT) recipients.MethodsThe following data were retrospectively collected: voriconazole trough levels, patient characteristics, concomitant drugs, and laboratory information. PPK analysis was performed with NONMEM^® version 7.4.3, using the first-order conditional estimation method with interaction. We collected data on plasma voriconazole steady-state trough concentrations at 216 timepoints for 47 patients. A nonlinear pharmacokinetic model with the Michaelis–Menten equation was applied to describe the relationship between steady-state trough concentration and daily maintenance dose of voriconazole. After stepwise covariate modeling, the final model was evaluated using a goodness-of-fit plot, case deletion diagnostics, and bootstrap methods.ResultsThe maximum elimination rate (V_max) of voriconazole in patients coadministered letermovir and methylprednisolone was 1.72 and 1.30 times larger than that in patients not coadministered these drugs, respectively, resulting in decreased voriconazole trough concentrations. The developed PPK model adequately described the voriconazole trough concentration profiles in allo-HSCT recipients. Simulations clearly showed that increased daily doses of voriconazole were required to achieve an optimal trough voriconazole concentration (1–5 mg/L) when patients received voriconazole with letermovir and/or methylprednisolone.ConclusionsThe development of individualized dose adjustment is critical to achieve optimal voriconazole concentration, especially among allo-HSCT recipients receiving concomitant letermovir and/or methylprednisolone.Supplementary InformationThe online version contains supplementary material available at 10.1007/s40268-021-00365-0.     

老年重症感染患者万古霉素高谷浓度用药方案的探讨

目的：探讨老年重症感染患者万古霉素高谷浓度用药方案,为临床合理用药提供参考。方法将56例年龄≥65岁的老年重症感染患者按照内生肌酐清除率（Ccr）分为A（Ccr≥50 ml/min）、B（Ccr 20～50 ml/min）两组。对每组患者万古霉素用药剂量、万古霉素稳态血药谷浓度,以及用万古霉素前、后肾功能变化进行统计分析。结果 A组患者31例（25例用万古霉素1 g、q 12 h;6例0．5 g、q 12 h）,B组患者25例（15例用万古霉素1 g、q 12 h;10例0．5 g、q 12 h）。 A组中两种用药方案的患者谷浓度在10～20 mg/L有效范围的比例分别为72％（18/25）和33．33％（2/6）,谷浓度＜10 mg/L的比例分别为12％（3/25）和66．67％（4/6）;B组中两种用药方案的患者谷浓度在10～20 mg/L有效范围的比例分别为20％（3/15）和60％（6/10）,谷浓度＞20 mg/L的比例分别为73．33％（11/15）和30％（3/10）;全部病例除B组万古霉素用量1 g,q 12 h的15例患者用药前、后血肌酐值明显升高（P＜0．05）,尿素氮无明显变化（P＞0．05）,其他患者用药前、后血肌酐和尿素氮均无明显变化（P＞0.05）。 B组有5例患者出现肾毒性,其万古霉素用量为1 g、q 12 h,谷浓度均＞30 mg/L;A组患者无肾毒性发生。结论老年重症感染患者应根据Ccr情况决定万古霉素用量。 Ccr≥50 ml/min者,万古霉素用量为1 g,q 12 h;Ccr在20～50 ml/min的患者,万古霉素用量为0．5 g,q 12 h;由于个体差异,老年患者应重视监测血药谷浓度,根据血药谷浓度及时调整用药方案。     

伏立康唑血药浓度监测在儿童血液病的临床应用

目的:探讨伏立康唑血药浓度监测在儿童血液病临床治疗中的作用。方法:收集2019年2月至2020年8月接受伏立康唑治疗的62例血液病患儿的临床资料,应用高效液相色谱法测定伏立康唑谷浓度。根据伏立康唑剂量将患儿分为3组,分别为<4.0 mg/kg组,4.0～6.0 mg/kg组,>6.0 mg/kg组,比较其临床特点。结果:总体血药浓度达标率为57.5%。伏立康唑剂量>6.0 mg/kg组患儿的年龄、体质量、身高明显低于其他两组。联用糖皮质激素降低伏立康唑浓度,而联用美罗培南升高伏立康唑浓度。伏立康唑肝损伤发生率为12.3%,肝功能异常患儿的伏立康唑血药浓度与肝功能正常的患儿比较差异无统计学意义。结论:血液病儿童伏立康唑血药浓度达标率较低。小龄儿更易出现伏立康唑浓度偏低,需更大的体质量剂量达到治疗浓度。临床中合并用药时会影响伏立康唑血药浓度,伏立康唑血药浓度监测有利于指导血液病儿童个体化用药。     

Loading dose required to achieve rapid therapeutic teicoplanin trough plasma concentration in patients with multidrug-resistant gram-positive infections

Teicoplanin is an antibiotic drug prescribed for the treatment of multidrug‐resistant Gram‐positive infections. However, there is currently no consensus as to the optimal teicoplanin loading dose. The objective of this study was to compare plasma concentrations of teicoplanin in patients with multidrug‐resistant Gram‐positive infections after the administration of two different loading doses. Two groups of patients were infused intravenously with four loading doses of 6 mg/kg body‐weight (group A, n = 12) or 12 mg/kg body‐weight (group B, n = 11). The first three loading doses were administered at 12‐hr intervals, and the fourth was given 24 hr after the third dose. Maintenance doses of 6 mg/kg were administered every day, every other day or every third day depending on the individual's creatinine clearance, and teicoplanin trough plasma concentrations were monitored. Only samples obtained on the same day for both groups were compared statistically. A higher percentage of group B patients achieved the desired therapeutic concentration of teicoplanin (C_min. ≥ 10 mg/L) on days 2 and 3 (90.0% and 100%, respectively) compared with patients in group A (18.2% and 16.7%, respectively) (p < 0.001). In addition, more patients in group B achieved therapeutic concentrations from days 2 through 12. In conclusion, despite limitations in drawing definitive conclusions because of a relatively small sample size and variability in renal impairment among patients, our findings suggest that a teicoplanin loading dose of 12 mg/kg body‐weight results in a safe and rapid attainment of therapeutic trough plasma concentrations. This regimen may enhance treatment efficacy.     

应用蒙特卡洛模拟探索不同CYP2C19基因型侵袭性真菌感染患者的伏立康唑最佳用药方案

目的:根据药动/药效(PK/PD)理论应用仿真模拟评价侵袭性真菌感染患者CYP2C19基因多态性对伏立康唑(VRC)用药方案的影响,促进个体化用药。方法:查找已发表的VRC药动学资料,采用蒙特卡洛模拟评估不同的CYP2C19基因型患者分别在接受不同的VRC给药方案下可能达到的稳态谷浓度水平及其概率分布,进而找出最优给药方案。每种给药方案模拟10 000例次。结果:快代谢基因型(EMs)患者给予VRC300 mg/q12 h口服(po)或200 mg/q12 h静滴(iv);中间代谢基因型(IMs)患者给予100 mg/q12 h po或100 mg/q12 h iv;慢代谢基因型(PMs)患者给予50 mg/q12 h po或50 mg/q12 h iv时稳态谷浓度分布于推荐谷浓度范围(0.5~3 mg·L^-1)内的中靶概率(PTA)最大(均超过85%)且高于3 mg·L^-1的PTA最小(均小于10%),为最佳给药方案。结论:临床应根据患者CYP2C19基因型来个体化制定VRC的用药方案,以此确保治疗的安全性和有效性。     

新疆维吾尔族异基因造血干细胞移植高危患儿的伏立康唑血浆谷浓度的分布特征及对疗效和不良反应的影响

目的:评估伏立康唑血浆谷浓度测定在治疗和预防新疆维吾尔族异基因造血干细胞移植(hematopoietic stem cell,HSCT)高危患儿真菌感染的分布特征,并探讨影响伏立康唑血浆谷浓度的相关因素。方法:采用高效液相色谱法-质谱联用技术测定伏立康唑血浆谷浓度,采用Sanger测序技术检测患儿CYP2C19基因多态性,分析年龄、性别、体质量指数、给药途径、给药剂量和CYP2C19基因多态性对伏立康唑谷浓度的影响。 结果:9例患儿的伏立康唑血浆谷浓度＜0.5 μg·mL^-1,26 例伏立康唑谷浓度＞6 μg·mL^-1。伏立康唑血浆谷浓度与患儿的年龄存在显著相关性(F=2.671,P＜0.05)。静脉途径给药患儿的伏立康唑浓度剂量比结果显著高于口服途径给药的患儿(t=-2.330,P＜0.05)。伏立康唑在超快代谢型患儿中的血浆谷浓度显著低于慢代谢型、中间代谢型和正常代谢型患儿[(1.84±1.47),(4.21±12.26),(2.75±1.91),(3.60±2.13) μg·mL^-1;P＜0.05]。使用伏立康唑后,患儿谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、血肌酐及尿素氮水平均显著高于使用前水平(P＜0.05)。结论:通过监测伏立康唑血浆谷浓度并联合CYP2C19基因多态性来共同指导异基因HSCT高危患儿使用伏立康唑具有一定的临床意义。     

肝功能不全重症患者伏立康唑谷浓度监测及其影响因素分析

目的：描述肝功能不全重症患者中伏立康唑血浆谷浓度（C_min）的分布特点,并考察C_min的影响因素。方法：回顾性收集重症监护病房中接受静脉用伏立康唑治疗的肝功能不全患者的C_min数据和生理病理资料,采用Child-Pugh评分进行肝功能不全分级,伏立康唑C_min通过高效液相色谱串联质谱法（HPLC-MS/MS）测定,SPSS软件用于统计分析。结果：44例肝功能不全患者（包括肝移植患者）共92个C_min纳入最终分析。经验治疗方案下（维持剂量：200 mg bid iv）,患者的平均C_min超出治疗窗（2-6 μg·mL^-1）上限且C_min个体差异较大[中值±四分位距,（6.17±3.20）μg·mL^-1],仅43.5%的C_min在治疗范围内。Child-Pugh C级患者的C_min显著高于Child-Pugh AB级患者的C_min[（7.98±3.60）vs.（5.28±3.16）μg·mL^-1,P<0.001],Child-Pugh分级是C_min的独立影响因素。此外,肝移植患者的C_min低于非肝移植患者,且两者的C_min差异在Child-Pugh C级中较为显著[（7.35±2.95）vs.（8.99±4.21）μg·mL^-1,P=0.033]。结论：200 mg bid iv维持剂量下,伏立康唑在肝功能不全患者中的C_min高,按Child-Pugh分级的肝功能是C_min的主要影响因素。肝功能不全重症患者使用伏立康唑时,应基于Child-Pugh分级减少给药剂量和/或延长给药间隔,同时进行严密的血药浓度监测,以避免严重不良反应发生。