肝细胞核因子4α与溃疡性结肠炎

肝细胞核因子4α(HNF4α)是一种细胞特异性转录因子,为细胞核受体超家族成员之一。近年来有研究发现,HNF4α对肠道屏障功能的维持起着重要作用。在炎性反应中HNF4α表达减少可促进其下游炎性因子表达。肠黏膜组织中HNF4α基因表达缺陷可引发慢性自发性结肠炎。进一步研究发现HNF4α与溃疡性结肠炎(UC)发病密切相关,可能成为UC防治的有效靶点。     

肝细胞核因子4α在肝脏疾病发生发展中的作用

肝细胞核因子(HNF)4α属于细胞核受体超家族成员,在分化成熟的肝细胞中高表达。HNF4α在转录水平上调控肝脏特异基因的表达,促进肝细胞的发育和分化,参与肝细胞极性的建立和维持,增强肝脏的合成、代谢以及解毒功能。HNF4α可通过抑制肝星状细胞的活化、逆转上皮间质细胞转化、抑制肝癌细胞增殖、侵袭和转移等机制,参与肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌等疾病的发生和变化过程。阐述了HNF4α的生物学功能,对其参与多种主要肝脏疾病信号通路机制的研究进展进行了分析总结,旨在为进一步发掘这一潜在的肝脏疾病靶向治疗途径提供参考。     

肝细胞核因子4α及1α与糖尿病的关系

肝细胞核因子（HNF）是一类异质的保守转录因子，参与调节肝脏内糖代谢、脂代谢相关基因的表达。HNF在胰岛中也有表达，其家族成员在β细胞胰岛素基因的转录活化、维持胰岛β细胞正常功能及调节糖代谢等方面都起重要的作用。随着青少年发病的成人型糖尿病（MODY）突变基因的相继发现和MODY病理机制研究的深入，HNF在2型糖尿病（T2DM）发病机制中的作用倍受关注。     

过表达肝细胞核因子4α脐带间充质干细胞促进小鼠大部肝切后肝再生

目的：探讨人源性脐带间充质干细胞（UC-MSC）以及过表达肝细胞核因子4α（HNF4α）的UC-MSC能否促进小鼠大部肝切后肝再生。方法体外分离、培养、鉴定人UC-MSC,慢病毒转染过表达HNF4α。体外收集细胞培养上清液,将L02与上清液共培养,通过细胞增殖实验试剂盒（CCK8）检测细胞增殖活性。体内实验建立肝大部切除模型（约70%）,分别经尾静脉向肝切除小鼠移植0.9%生理盐水（NS）、MSC、MSC-HNF4α。48h后比较3组肝切后肝再生的变化,通过免疫组化来观察肝标本Ki67的表达。结果成功分离鉴定UC-MSC,并且成功建立稳定过表达HNF4α的MSC。体外实验MSC组和MSC-HNF4α组中L02的增殖能力都明显高于NS组（P＜0.01）,MSC组高于MSC-HNF4α组（P＜0.05）。同样体内实验相对于NS组,经MSC或MSC-HNF4α细胞处理的肝脏,其Ki67的表达明显高于NS组（ P＜0.01）,同样MSC组高于MSC-HNF4α组（P＜0.05）。结论 UC-MSC和过表达HNF4α的MSC都分泌一系列因子促进肝再生。     

肝细胞核因子4在肝细胞分化和肝细胞癌中的作用

肝细胞核因子（HNFs）是肝脏优势表达的转录因子。HNFs家族不同成员之间互相网络调控,在转录水平调控肝脏重要功能基因表达,对肝脏发育,肝脏结构和功能维持起核心作用。其中肝细胞核因子4a（HNF4a）是细胞核激素受体家族的转录因子,处于转录因子“网络调控”上游,是肝细胞分化和功能维持最为关键的转录因子。     

肝细胞核因子4α和3β在人主要器官中的表达

目的:观察肝细胞核因子4α(Hepatocyte Nuclear Factor 4α,HNF-4α)和HNF-3β在人主要组织器官中的表达情况,为进一步探索这两个因子与慢性乙型肝炎患者HBV复制之间的可能关系提供理论基础．方法:采用免疫组织化学染色方法检测HNF- 4α和HNF-3β在14例尸解标本的主要器官(肝、脑、肺、肾、心、脾、肠、胰腺、胃和甲状腺)中的表达情况．结果:HNF-4α和HNF-3β在10个器官的表达情况不同(HNF-4α:F=22．479,P<0．01;HNF- 3β:F=13．021,P<0．01)．HNF-4α在肝、肾、心、脾和肠中呈高水平表达,在肺和甲状腺呈低水平表达;HNF-3β在肝、肾、心和胰腺中呈高水平表达,在脾、肺、肠和甲状腺中呈低水平表达;HNF-4α和HNF-3β在脑、胃、阑尾、胸腺、肾上腺和扁桃体中均不表达:上述HNF-4α和HNF-3β高表达组和低表达组的表达水平差异有统计学意义(P<0．05),而高表达组各器官之间的表达水平差异无统计学意义(P>0．05)．结论:人体各组织中HNF-4α与HNF-3β的表达水平不同,在肝脏的表达水平较高,这提示二者有可能参与了HBV的组织特异性复制．     

肝细胞核因子—1α基因多态性与血浆胰岛素水平的变化

目的：了解2型糖尿病中肝细胞核因子（HNF）－1基因的变化与其对血浆胰岛素水平的影响。方法：用梯度变性胶电泳分析2型糖尿病与正常人的NHF－1α基因改变,测定相应血浆胰岛素水平,统计分析它们之间的关系。结果：发现该基因三处多态性改变;第7号外显子中密码子459的CTG变为TTG,密码子489的AGC变为AAC,第7号内含有第7位碱基G变为A,这三处变化为一种多态性,多态性纯合子的血浆胰岛素水平偏低,在75克葡萄糖负荷后血浆胰岛素水平与正常基因型的进行t检验,P＜0．05,结论：携带上述多态性改变者胰素分必水平偏低,提示HNF－1α的这一多态性改变可能在2型糖尿病发病中起一定的作用。αα     

小檗碱对NIT-1细胞肝细胞核因子-4α表达的影响

目的: 探讨小檗碱促进NIT-1细胞胰岛素分泌的可能分子机制.方法: 用不同浓度小檗碱干预NIT-1细胞24 h后, 行葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)试验检测小檗碱对胰岛素分泌的影响, 胰岛素采用放射免疫法检测. 应用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT法)检测小檗碱对NIT-1细胞增殖的影响, 以RT-PCR及Western blot分别检测HNF-4α基因和蛋白的表达水平.结果: 与正常对照组相比, 小檗碱显著促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌, 对基础胰岛素分泌无明显作用; 当小檗碱低于10 μmol/L, 对NIT-1细胞增殖无显著抑制作用, 当小檗碱为10 mmol/L时, 对NIT-1细胞有明显抑制作用(0.341±0.041vs 0.392±0.033, P<0.05); 经小檗碱干预的NIT-1细胞HNF-4α mRNA和蛋白表达水平显著升高( P<0.05或0.01), 呈剂量依赖性相关.结论: 小檗碱能促进NIT-1细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌, 可能与其上调HNF-4α的表达有关.     

肝细胞核因子1α与肝脏功能调控

肝细胞核因子（HNF）1α是HNFs家族的主要成员之一,是调控许多肝功能基因表达的重要转录因子,对促进肝脏发育和维护肝细胞生物学功能发挥重要作用。     

丝胶对2型糖尿病大鼠肝脏肝细胞核因子-4α表达的影响

目的研究丝胶对2型糖尿病大鼠肝脏肝细胞核因子(HNF)-4α表达的影响。方法雄性SD大鼠48只随机分为:正常对照组、糖尿病模型组、丝胶治疗组和丝胶预防组,每组12只大鼠。链脲佐菌素连续腹腔注射制作2型糖尿病大鼠模型,待模型成功建立后,模型组大鼠不做任何处理,丝胶治疗组大鼠给予2.4 g·kg-1·d-1的丝胶连续灌胃35 d;丝胶预防组大鼠在链脲佐菌素连续腹腔注射前,给予丝胶(2.4 g·kg-1·d-1)灌胃,时间与丝胶治疗组相同。分别采用Western印迹法和RT-PCR法检测大鼠肝脏HNF-4α蛋白和mRNA的表达。结果与正常对照组大鼠比较,糖尿病模型组大鼠肝脏HNF-4α蛋白和mRNA的表达明显升高(P<0.01);与糖尿病模型组大鼠比较,丝胶治疗组、丝胶预防组大鼠肝脏HNF-4α蛋白和mRNA的表达明显降低(P<0.01)。结论丝胶改善糖代谢的作用可能与其调节肝脏HNF-4α的表达有关。     

肝细胞核因子与肝细胞癌关系的研究进展

肝细胞核因子（HNFs）是一类在肝脏优势表达的转录因子,可调控多种重要肝细胞功能基因表达,在肝脏发育以及肝细胞分化、功能维持中起关键作用。近年来,越来越多的证据显示HNFs家族成员与肝细胞癌（HCC）的发生、发展密切相关。许多研究表明HCC细胞和组织中HNFs表达下调,利用基因工程手段上调HCC细胞中的特定HNF表达,可抑制肿瘤细胞增殖,诱导其向成熟肝细胞分化,为HCC的治疗提供了新的思路。     

脱氧核糖核酸甲基化对肝细胞核因子4α表达的影响

目的 探讨DNA甲基化对肝细胞核因子4α(HNF4α)表达的影响,及其在转化生长因子-β1 (TGF-β1)调节HNF4α表达过程中所起的作用.方法 用实时RT-PCR方法检测6种人肝癌细胞株(HepG2、Huh-7、Hep3B、SMMC-7721、BEL-7405、FOCUS)、20份人肝癌和相应癌旁组织中HNF4αP1 mRNA的表达.用亚硫酸盐测序法(BSP法)检测6种人肝癌细胞株中HNF4αP1启动子区甲基化程度.用5-脱氧杂氮胞苷(5-AZA-CdR)处理FOCUS细胞株,用BSP法检测HNF4αP1启动子区甲基化程度,用实时RT-PCR法检测HNF4αP1 mRNA的表达.用TGF-β1处理6种人肝癌细胞株,用实时RT-PCR法检测HNF4αP1 mRNA的表达.分别用5-AZA-CdR、TGF-β1、5-AZA-CdR联合TGF-β1处理FOCUS细胞株,用实时RT-PCR法检测HNF4αP1 mRNA的表达.采用f检验进行统计学分析.结果 在20份人肝癌和癌旁组织中,13份肝癌组织的HNF4αP1 mRNA相对表达量低于癌旁组织(f=2.350,P＜0.05).HepG2、Huh-7、Hep3B中的HNF4αP1 mRNA相对表达量较高,SMMC-7721、BEL-7405、FOCUS中则相对较低.HepG2、Huh-7、Hep3B中HNF4αP1启动子区甲基化程度较低,SMMC-7721、BEL-7405、FOCUS中则较高.随着5-AZA-CdR浓度上升(分别为0、0.1、1.0、2.5 μmol/L),FOCUS的HNF4αP1启动子甲基化程度逐渐降低(分别为61％、46％、32％、27％),而HNF4αP1 mRNA相对表达量则逐渐增加(分别为[(9.661±0.336)×10-7、(2.001±0.432)×10-6、(3.689±0.714)×10-6、(4.732±2.451)×10-6].经TGF-β1刺激后,启动子区甲基化程度较低的HepG2、Huh-7、Hep3B的HNF4αP1 mRNA相对表达量下调(t=12.994、8.441、9.032,P均＜0.01),启动子区甲基化程度较高的SMMC-7721、BEL-7405、FOCUS的HNF4αP1 mRNA相对表达量变化差异均无统计学意义(P均＞0.05).经5-AZA-CdR处理的FOCUS细胞株的HNF4αP1 mRNA相对表达量[(4.972±0.035)×10-6]高于空白对照组[(1.411±0.104)×10-6],差异有统计学意义(t=13.212,P＜0.01).经5-AZA-CdR联合TGF-β1处理的FOCUS细胞株的HNF4αP1 mRNA相对表达量[(1.181±0.132)×10-6]低于单用5-AZA-CdR处理组[(4.972±0.035)×10-6],差异有统计学意义(t=13.873,P＜0.01).结论 肝癌组织中HNF4αP1表达水平下调.DNA甲基化可调控HNF4αP1在人肝癌细胞株中的表达.HNF4αP1启动子区甲基化可抑制TGF-β1对HNF4αP1表达的调节作用.     

小檗碱对HepG2细胞肝细胞核因子基因表达的影响

[目的]观察小檗碱对人肿瘤细胞株(HepG2)细胞肝细胞核因子(HNF1α、HNF1β、HNF4α、HNF6)mR-NA表达和糖代谢相关激酶作用的影响,探讨小檗碱治疗糖尿病的分子机制。[方法]对不同浓度小檗碱(0、0.1、0.3、1、3、10、30μmol/L)和1 mmol/L二甲双胍处理24 h后的HepG2细胞,采用RT-PCR方法检测其HNFs mR-NA表达,同时检测糖代谢相关激酶(葡萄糖激酶、L-丙酮酸激酶、磷酸烯醇式丙酮酸激酶)活性。[结果]与对照组比较,小檗碱能够一定程度下调HepG2细胞HNFs mRNA表达,调节肝脏葡萄糖代谢相关激酶活性。[结论]小檗碱下调HepG2细胞HNFs mRNA表达,调节肝脏葡萄糖代谢相关激酶活性,这可能是其治疗糖尿病的机制之一。     

肝细胞核因子3β的研究进展

肝细胞核因子3β(hepatoeyte nuclear factor-3β,HNF-3β)是目前分子生物学研究领域的新亮点,HNF-3β参与许多脏器重要功能基因的调控.它不仅在肝细胞的成熟、分化中起重要的调控作用,还参与胚胎的发育过程和胰岛素作用的调节.HNF-3β及其家族成员(如HNF-3α)与肺呼吸有关,它们是气道上皮细胞分化所必需的成份,可能与肺癌的发生、发展和预后密切相关.本文就HNF-3β对脏器基因的调控作一综述.     

2型糖尿病大鼠肝脏肝细胞核因子(HNF)-4α、HNF-1α基因表达研究

以RTPCR方法检测胰岛素抵抗(IR)大鼠及2型糖尿病(DM)大鼠肝脏肝细胞核因子(HNF)4α及HNF1αmRNA表达水平。结果显示肝脏HNF4α及HNF1αmRNA表达量在IR大鼠显著低于正常对照大鼠,在DM大鼠则进一步降低。两基因表达改变可能与IR及2型DM有关。     

肝细胞核因子与2型糖尿病

肝细胞核因子（HNF）是一类转录因子，参与调节肝脏内葡萄糖代谢、脂代谢相关基因的表达。HNF在胰岛也有表达，对β细胞胰岛素基因转录的活化有重要作用。其家族中各成员对维持胰岛β细胞正常功能及调节葡萄糖代谢都起着十分重要的作用。HNF基因突变可致其表达或功能异常，引起胰岛素基因表达下降或葡萄糖代谢异常，从而参与了2型糖尿病（2TDM）发病。目前HNF在2TDM发病机制中的作用已成为研究热点。     

肝细胞核因子与肝细胞分化基因调控

肝细胞核因子(hepatocyte nuclearfactor,HNF)家族对肝细胞分化调控起关键作用,研究发现HNF家族在肝脏内高表达并调节肝细胞众多功能基因特异性表达.HNF家族主要包括HNF1、3、4、6,CCAAT/增强子结合蛋白和D-结合蛋白,本文对HNF结构特点、生物学功能及在肝细胞分化基因调控中的作用作一综述.     

肝细胞核因子与2型糖尿病

肝细胞核因子 (HNF)是一类转录因子 ,参与调节肝脏内葡萄糖代谢、脂代谢相关基因的表达。HNF在胰岛也有表达 ,对 β细胞胰岛素基因转录的活化有重要作用。其家族中各成员对维持胰岛 β细胞正常功能及调节葡萄糖代谢都起着十分重要的作用。HNF基因突变可致其表达或功能异常 ,引起胰岛素基因表达下降或葡萄糖代谢异常 ,从而参与了 2型糖尿病 (2TDM)发病。目前HNF在 2TDM发病机制中的作用已成为研究热点