遗传型甲状腺髓样癌肿瘤休眠现象与RET基因突变

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)属于甲状腺癌中恶性程度较高的一类,其10年生存率约为50%.我们报告2例来自同一家系休眠时间超过20年的遗传型甲状腺髓样癌,同时提取其外周血基因组DNA,对RET原癌基因进行检测,探讨其肿瘤休眠现象发生的可能机制.     

罕见RET 原癌基因Y606C 突变所致家族性甲状腺髓样癌家系临床特点分析*

目的：分析讨论RET 原癌基因Y 606C 这一罕见突变所致家族性甲状腺髓样癌（familial medullary thyroid carcinoma ,FMTC）的临床生物学特点。方法：对先期确诊的1 个携带RET 原癌基因Y 606C 种系突变的FMTC 家系成员进行RET 基因种系突变筛查,同时行血清降钙素、甲状旁腺素、颈腹部超声等相关临床检查,对患病成员和携带者给予临床干预,并总结分析上述病例临床生物学特点。结果：包括先证者在内,该家系中10例参与基因筛查,发现6 例携带RET 基因第10外显子Y 606C 突变。其中3 例确诊为FMTC 患者（含先证者）,均为女性,平均发病年龄50.0（47～53）岁。发病成员临床均表现为甲状腺肿物伴降钙素升高,未发现甲状旁腺和肾上腺病变。2 例行全甲状腺切除术,1 例行患侧腺叶切除术。术后病理均确诊为甲状腺髓样癌,其中2 例病理分期均属早期,术后随访期间均达生化治愈。家系中另有3 例为突变携带者,平均年龄33.0（15～55）岁。其中2 例颈部超声均提示甲状腺肿物（考虑良性）,另1 例颈部超声未见异常。除1 例拒绝降钙素检测外,其余2 例血清降钙素均正常范围,建议定期复查。结论：RET 原癌基因Y 606C 突变可以导致FMTC 发病,家系成员发病平均年龄较大,肿瘤分期较早,生化治愈率高,预后较好;家系成员基因检测结合颈部超声和降钙素检查有利于甲状腺髓样癌的早期诊断;对于无症状Y 606C 突变携带者,应根据其降钙素水平及颈部超声检查情况实施个体化临床处置。     

甲状腺髓样癌与RET基因

甲状腺髓样癌(MTC)源于甲状腺滤泡旁细胞,预后较分化型甲状腺癌为差,早期手术是最为有效的治疗方法.近年发现RET基因突变是MTC的主要分子病因学基础,对RET基因突变的研究成果已经用于临床早期诊断、指导预防性外科干预以及生物靶向治疗等方面.     

甲状腺髓样癌研究进展

甲状腺髓样癌来源于分泌降钙素的甲状腺滤泡旁细胞（又称C细胞），且多因RET基因突变引发，其发病、诊断和治疗等都独具特点，本文重点综述了近年来甲状腺髓样癌基础研究和临床治疗方面的进展。     

甲状腺髓样癌外科处理与基因筛查原则探讨

目的：分析不同类型甲状腺髓样癌手术治疗结果，探讨甲状腺髓样癌原发灶个体化治疗的最佳术式及基因筛查作用。方法：回顾分析我院1992年1月-2005年1月收治的91例甲状腺髓样癌患者手术治疗结果，统计不同类型患者甲状腺叶发病情况．对部分遗传型甲状腺髓样癌家系进行基因筛查．结果：91例甲状腺髓样癌患者中遗传型10例，其中6例初始病变为双侧，4例初始病变为单侧患者手术治疗后随访已有3例对侧腺叶发现癌瘤，遗传型甲状腺髓样癌双侧腺叶受累比例高达90％。散发型甲状腺髓样癌患者81例，其中初始病变累及双侧腺叶者11例，余70例初始病变为单侧的散发型甲状腺髓样癌患者．术后随访4例患者对侧腺叶发现癌瘤，散发型甲状腺髓样癌患者双侧腺叶受累比例为18．5％。行基因筛查检测出RET突变基因携带者3人。结论：遗传型甲状腺髓样癌家系成员应行基因筛查．遗传型甲状腺髓样癌患者和双侧发病的散发型甲状腺髓样癌患者应行全甲状腺切除术，对无明确家族史、术前影像学检查考虑单侧病变的患者可行单侧腺叶加峡叶切除术。     

甲状腺髓样癌的诊断与治疗

甲状腺髓样癌较少见,常易误诊为甲状腺未分化癌。本病首先由Horn氏于1951年描述,Haz-ard于1959年正式命名为甲状腺髓样癌(Medull-ary Thyroid Carcinoma,简称MTC)。MTC起源于滤泡旁细胞,又称C细胞的原胺物质摄取和脱羧细胞(amine precussor uptake and dec-arboxylation,简称APUD) 临床上,MTC可分为散发性和家族性,后者为一特殊的常染色体显性遗传性内分泌综合征,属多发性内分泌腺瘤(Mutiple Endocrine Neopl-asia,MEN)并列为MEN Ⅱ型,用以描述同时     

家族型甲状腺髓样癌组织中RET基因表达的临床意义

目的　探讨家族型甲状腺髓样癌 (f MTC)组织中 RET基因表达及临床意义。方法　应用免疫组化 (S- P)方法测定 13例 f MTC组织中 RET基因蛋白的表达。结果　 13例 f MTC来自一个家族。其组织中 RET蛋白均呈阳性表达 (10 0 % ) ;伴有淋巴结转移患者的 RET蛋白的阳性表达强度高于无淋巴结转移者。 f MTC组织中 RET蛋白的阳性表达率与散发型甲状腺髓样癌 (s MTC) (4 4 .4 % )、甲状腺乳头状癌 (2 5 .0 % )、甲状腺滤泡状癌 (16 .6 % )和桥本氏甲状腺肿 (0 % )比较 ,均有显著性差异 (P<0 .0 0 1)。结论　 f MTC为常染色体显性遗传病。RET蛋白的异常表达可能在 f MTC的发生、发展中起重要作用 ,检测 RET蛋白的表达可能有利于监控 f MTC家族中基因携带者病期     

甲状腺髓样癌临床病理分析

目的:探讨甲状腺髓样癌(MTC)的临床病理特点、免疫表型及电镜诊断特点。方法:回顾性分析10例甲状腺髓样癌的临床资料,采用免疫组化、组织化学方法研究其病理形态特点,结合文献分析甲状腺髓样癌的电镜诊断特点。结果:散发型甲状腺髓样癌8例,家族型甲状腺髓样癌2例,6例淋巴结转移;9例肿瘤间质刚果红染色( );免疫组化:癌组织中降钙素( )10例、铬粒素A( )10例、突触素( )7例,1例见甲状腺球蛋白阳性细胞,CD44V6在髓样癌中的阳性表达率为60%;电镜下见癌细胞胞质内有大小不一的神经内分泌颗粒。结论:MTC具有多分化肿瘤的特点,可产生多种神经内分泌物质;其诊断依赖于组织病理学、免疫组化和组织化学,电镜在MTC的诊断中有重要价值;降钙素(CT)是其特异性标记物;CD44V6的高表达与MTC的颈部淋巴结转移密切相关。     

甲状腺髓样癌的辅助治疗

目的 评价放射治疗、化学治疗和放射性核素186Re对晚期甲状腺髓样癌的疗效。方法 回顾性分析本院1960年6月～2000年7月间接受放疗、化疗或放射性核素治疗的甲状腺髓样癌患者疗效。结果 放射治疗对术后肉眼残留者3年局控率为33．3％(3／9例)，对镜下残留者3年局控率达63．6％(7／11例)，单用放射治疗无效(3例)。化学治疗疗效不明显(11例)。放射性核素186Re对晚期甲状腺髓样癌肿瘤灶有抑制生长作用。结论 放射治疗对术后镜下残留、肉眼残留者不失为手术治疗的有益补充，能明显提高局控率。放射性核素186Re的治疗价值有待研究。     

促甲状腺激素受体在分化型甲状腺癌组织中的表达及意义

目的 探讨促甲状腺激素(TSH)受体在分化型甲状腺癌中的表达及意义.方法 采用免疫组化染色检测74例分化型甲状腺癌患者和28例结节性甲状腺肿患者甲状腺组织中TSH受体的表达,分析其与分化型甲状腺癌患者TNM分期和淋巴结转移的关系.结果 TSH受体在结节性甲状腺肿组织中的阳性表达率为89.3％,明显高于分化型甲状腺癌组织(55.4％;x2=10.21,P＜0.05).TSH受体在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期分化型甲状腺癌组织中的阳性表达率分别为75.9％、47.8％、38.9％和25.0％,随着临床分期的升高,阳性表达率逐渐下降.统计学分析的结果显示,TSH受体的表达与分化型甲状腺癌的TNM分期相关(P＜0.05),而与淋巴结转移无关(P＞0.05).结论 TSH受体在分化型甲状腺癌组织中的阳性表达率较低,且随着TNM分期的增加,TSH受体的阳性表达率逐渐下降.TSH受体表达水平的检测可为分化型甲状腺癌患者术后进行TSH抑制治疗提供依据.     

RET与VEGF-C在甲状腺乳头状癌中表达的研究

目的 探讨RET和VEGF-C在甲状腺乳头状癌发生发展中的作用,以及RET和VEGF-C之间相互作用的关系。方法 应用免疫组化二步法检测60例甲状腺乳头状癌和10例正常甲状腺组织中RET蛋白和VEGF-C蛋白的表达情况,分析RET和VEGF-C的蛋白表达率与临床病理学特征之间的关系以及二者表达之间的相关性。结果 RET和VEGF-C在甲状腺乳头状癌与甲状腺正常组织中的阳性表达率之间均具有显著性差异(P＜0.05)。RET和VEGF-C与患者的性别、年龄、肿瘤大小无显著差异(P＞0.05)。RET和VEGF-C与患者的颈部淋巴结转移、临床分期有显著差异(P＜0.05)。RET和VEGF-C之间呈正相关(P＜0.05)。结论 RET表达在甲状腺乳头状癌淋巴结转移方面具有非常重要作用,其有可能通过调节VEGF-C的表达来促进淋巴结的转移。RET和VEGF-C可作为判断甲状腺乳头状癌淋巴结转移的可能指标。     

Current management of medullary thyroid cancer

Medullary thyroid cancer accounts for 5%-10% of all thyroid cancers. The majority of medullary thyroid cancers are sporadic, but 20% of cases are a result of a germline mutation in the ret proto-oncogene. Hereditary medullary thyroid cancer can be seen as part of the multiple endocrine neoplasia syndrome type 2A or 2B or as part of familial medullary thyroid cancer. This article discusses the current methods available for the diagnosis and evaluation of a patient with suspected medullary thyroid cancer. The management of medullary thyroid cancer is predominantly surgical excision, consisting of a total thyroidectomy and lymph node dissection. The extent and timing of surgical excision are discussed. Systemic therapeutic options are limited for medullary thyroid cancer, but several therapeutic targets show promise for the development of new therapies in the future.     

RET gene mutations (genotype and phenotype) of multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma

The rapid technical advances in molecular biology and accelerating improvements in genomic and proteomic diagnostics have led to increasingly personalized strategies for cancer therapy. Such an approach integrates the genomic, proteomic, and molecular information unique to the individual to provide an accurate genetic diagnosis, molecular risk assessment, informed family counseling, therapeutic profiling, and early preventative management that best fits the particular needs of each patient. The discovery of mutations in the RET proto‐oncogene resulting in variable onset and severity of multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2) was the first step in developing direct genetic testing for at‐risk individuals. Patients with germline RET mutations may undergo risk assessment and appropriate intervention based on specific mutations. Moreover, family members of affected individuals receive counseling based on understanding of the genetic transmission of the disease. Increasingly, clinicians are able to make therapeutic choices guided by an informative biomarker code. Improvements in detection and management of patients with MEN2 resulting from understanding of the RET proto‐oncogene are evidence of the benefits of personalized cancer medicine. This review describes the discovery of the RET proto‐oncogene, the association between genotype and phenotype, and the role of mutation analysis on diagnosis and treatment of MEN2. Cancer 2014;120:1920–1931 . © 2014 American Cancer Society.     

RET 基因与肿瘤

RET 基因与人类多种肿瘤的发生密切相关,是一种重要的癌基因。RET 相关肿瘤的发病机制主要是 RET 基因突变和野生型 RET 基因的异常表达。激活的 RET 蛋白通过多种信号通路参与不同肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭,影响肿瘤的发生发展。     

甲状腺癌的分子靶向治疗进展

甲状腺癌的治疗方法主要以手术为主,但对于转移性的、侵袭性的和晚期的甲状腺癌患者来说,手术效果有限,而且碘放射治疗和化疗对这些恶性程度较高的肿瘤治疗效果往往不太理想,因此分子靶向治疗的出现则为这些患者带来了新的希望。本文将从甲状腺癌发病的分子机制,分子靶向治疗药物的作用机制、治疗效果和不良反应等方面作一综述。     

147例甲状腺髓样癌临床分析

目的　探讨甲状腺髓样癌 (MTC)的手术治疗方式。方法　对手术治疗的 14 7例甲状腺髓样癌进行回顾性分析 ,比较不同手术方式的治疗效果。结果　本组总的 5 ,10 ,15年生存率分别为85 .4 %、77.4 %和 73.1%。首次手术行全甲状腺切除组甲状腺区复发率低于腺叶切除组 ,更低于肿瘤摘除组 (P <0 .0 5 )。总的颈淋巴结转移率为 72 .1% ,临床N0颈淋巴结隐性转移率为 4 2 .1% (中央区和侧颈转移率分别为 2 4 .6 %和 36 .8% )。术后降钙素持续升高的患者 13例 ,随访 5个月至 6年 ,未见明确复发病灶。结论　对MTC单侧病灶者 ,原发灶至少应行患侧腺叶 +峡部切除 ,最好行全甲状腺切除 ;无论N0或N1患者 ,颈淋巴结治疗均应考虑行同侧中央区 +同侧侧颈清扫 ,可不必行对侧预防性颈清扫。对术后降钙素持续升高的患者应密切随访。     

Expression of the Grb2-related RET adapter protein Grap-2 in human medullary thyroid carcinoma

Inappropriate signaling of the RET receptor tyrosine kinase causes different forms of human thyroid malignancy. We have previously identified the adaptor Grap-2 as RET binding protein. To verify involvement of Grap-2 in RET oncogenic signaling we performed sequence and expression analysis of Grap-2 in 15 human MTC samples. All tumors displayed marked Grap-2 mRNA and protein expression without a linear correlation. Beyond one conservative base pair substitution we detected no further alteration in genomic Grap-2 sequence. Consistent Grap-2 expression suggests a specific role for this adaptor in human MTC, while qualitative alterations do not appear to influence RET signaling.