着色性干皮病相关基因多态性与肿瘤易感性

着色性干皮病(xeroderma pigmentosum,XP)是一种罕见的常染色体隐性遗传病,由DNA损伤修复缺陷所致。目前发现,与着色性干皮病相关的基因共有XPA~XPG等7个互补组和1个与DNA错配修复有关的变异型,其中7个互补组基因均为DNA损伤修复基因,在核苷酸切除修复(nucleotideexcision repair,NER)中发挥重要作用^〔1〕。     

着色性干皮病基因D多态性与二甲基甲酰胺致肝功能损伤易感性的关系

采用随机整群抽样方法抽取296名二甲基甲酰胺作业工人为研究对象,采集外周静脉血样品,检测血ALT、AST、γ-GT水平,采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性分析技术(PCR-RFLP)检测XPD基因Asp312Asn、Lys751Gln多态性,分析二甲基甲酰胺作业工人不同基因型与二甲基甲酰胺肝毒性易感性的关系。结果显示,XPD-312GG/GA+AA、XPD-751AA/AC+CC基因型组工人血ALT、AST、γ-GT水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);肝功能指标异常以ALT≥50 IU/L、AST≥40 IU/L、γ-GT≥54 IU/L一项或一项以上为界,经χ2检验、logistic回归分析显示,不同基因型组工人肝功能异常率差异均无统计学意义(P>0.05),校正OR j分别为0.70、1.03,95%CI分别为0.38~1.41、0.51~2.05。说明XPD基因Asp312Asn和Lys751Gln多态性可能与二甲基甲酰胺肝毒性易感性无关。 更多还原     

DNA损伤修复基因与遗传易感性

美国国家环境卫生科学研究所在人类基因组计划 (ＨＧＰ)顺利进展后 ,于 1997年底启动了“环境反应基因及其对人类健康的影响”的研究项目 ,即环境基因组计划 (ＥＧＰ) ,旨在阐明基因和环境对疾病的影响和它们之间的相互作用。该计划列举了11大类共 76种再测序的环境应答基因 ,ＤＮＡ修复基因被列为第一位 ,其中 2 1种ＤＮＡ修复酶基因被列为重点研究对象。人类基因组与其他物种的基因组的功能一样均是编码信息从而保护遗传信息的完整性[1] 。ＤＮＡ修复酶始终监视染色体并校正癌基因和有细胞毒性的化学物所致的核苷酸残基的破坏 ,若没有ＤＮ…     

Mn-SOD基因多态性与放射人员染色体损伤易感性研究

目的研究Mn-SOD基因多态性与辐射人员染色体损伤效应之间的关系,为筛检电离辐射高危人群提供生物学指标。方法应用1∶1配对病例对照研究方法,以唐山市所有从事射线工作人员为调查对象,选择有染色体异常的放射人员120人为病例组,同时选择与病例组在相同工作岗位,年龄、性别、民族、工种、累积工龄和累积受照剂量相似,且无辐射损伤的放射人员120人为对照组,进行1∶1匹配。采集外周静脉血,微量全血培养法检测染色体结构,聚合酶链-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测Mn-SOD基因多态性。结果病例组Mn-SOD-9位点TT、CT和CC基因型频率分别为62.5%、34.17%和3.33%,对照组分别为70.8%、26.7%和2.5%,两组基因型分布比较,差异无统计学意义(χ2=2.584,P>0.05)。病例组Mn-SOD-5777位点CC、CT和TT基因型分布频率分别为85.8%、13.3%和0.9%,对照组分别为75.0%、23.3%和1.7%,两组基因型分布频率比较,差异有统计学意义(χ2=5.83,OR=4.393,95%CI=1.513～12.758,P<0.05),5777C等位基因频率病例组(92.5%)高于对照组(86.7%),差异有统计学意义(OR=1.897,95%CI=1.033～3.848,P<0.05)。结论Mn-SOD-5777位点野生型CC在辐射致染色体损伤过程中是一种危险因素,未发现Mn-SOD-9位点基因多态性与辐射致染色体损伤有关联。     

DNA修复基因XRCC1和XRCC3多态性与慢性苯中毒易感性的关系

目的探讨DNA修复基因XRCC1、XRCC3多态性与慢性苯中毒遗传易感性的关联及其与慢性苯中毒潜伏期的关系。方法采用病例-对照研究方法,以确诊并已脱离苯作业的80名慢性苯中毒患者为病例组,以同期接苯的62名苯作业工人为对照组,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析技术,检测XRCC1基因C26304T(Arg194Trp)、G27466A(Arg280His)、G28152A (Arg399Gln)、G36189A(Gln632Gln),位点和XRCC3基因C18067T(Thr241Met)位点的多态性,并采用生存分析方法对慢性苯中毒的潜伏期进行分析。结果携带XRCC3 18067C／T基因型的个体发生慢性苯中毒的危险性低于携带XRCC3 18067C／C基因型的个体(OR=0．233,95％CI:0．085～0．639,P=0．0046);携带XRCC1 27466G／G基因型的个体发生慢性苯中毒的潜伏期比携带27466G／A或A／A基因型的个体长6年。结论在相同的苯作业暴露环境下,携带XRCC3 18067T变异等位基因的个体发生慢性苯中毒的危险性降低;在慢性苯中毒患者中,携带XRCC1 27466 G／G基因型的个体发生慢性苯中毒的潜伏期较长。     

人类DNA修复基因XPD/ERCC2基因多态性与疾病易感性研究进展

美国国家环境卫生科学研究所于1997年提出环境基因组计划(EGP),旨在阐明基因和环境对疾病的影响和它们之间的相互作用。该计划列举了11大类共76种再测序的环境应答基因,DNA修复基因被列为第1位,其中21种DNA修复酶基因被列为重点研究对象[1]。基因多态性是指如碱基替换、切除/插     

基因单核苷酸多态性与女性压力性尿失禁易感性的关系

目的研究FBLN5、MMP-1、MMP-3、COLIA1、COL3A1、LOXL1、ESR17个基因9个SNPs位点与SUI易感性之间的关系。方法选取21例SUI女性患者作为病例组,22例健康女性为对照组,利用飞行时间质谱技术对7个SUI候选基因的9个潜在功能性位点进行基因分型。比较不同SNPs位点基因型频率在病例组及对照组中的分布差异,分析各个位点基因型与SUI易感性的关联强度。结果所选基因位点的多态性与SUI发病风险无显著相关性(P>0.05)。LOXL1基因rs2165241 C>T位点,较野生型CC型携带者来说,CT型携带者一定程度上可能降低了SUI的发病风险(OR=0.1025),但是这种差异不显著(P=0.0571)。结论研究中的基因位点多态性与SUI的易感性无显著相关性,其中LOXL1基因rs2165241 C>T位点多态性可能一定程度影响了SUI的发病风险。该结果需更大规模的研究来验证。     

氯乙烯致DNA损伤的遗传易感性研究

目的 探讨氯乙烯(VCM)致DNA损伤与DNA修复基因和代谢酶基因多态性的关系.方法 彗星试验检测DNA损伤,并按DNA损伤情况将接触VCM的研究对象分为DNA损伤组(75人),采用病例对照设计方法选择对照组(75人),用聚合酶链反应-限制性酶切片段多态性技术(PCR-RFLP)和PCR测XRCC1(Arg194Trp,Arg280His和Arg399Gln)、XPD(Ile199Met,Asp312Asn和Lys751Gln)和代谢酶(CYP2E1、GSTT1和GSTM1)基因多态性.结果 单因素分析结果表明,CYP2E1c1c2、c2c2和XPD 751 Lys/Gln、Gln/Gln基因犁携带者DNA损伤风险明显增高,而XRCC1 399 Arg/Gln、Gln/Gln基因型携带者DNA损伤风险明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01).logistic回归分析发现,XRCC1 194、XRCC1 399、XPD751和CYP2E1多态与DNA损伤有关.累积接触剂量分析表明,具XRCC1 399Arg/Gln、Gln/Gln基因型个体即使在累积接触剂量高的情况下DNA损伤发生率仍明显降低(OR:0.35,95%CI:0.12～1.01);具CYP2E1 c1/c2、c2/c2基因型个体,无论累积接触剂量高低,其DNA损伤发生率均明显高于对照(OR:2.57,95%CI:1.01～6.59和OR:2.57,95%CI:0.99～6.87).结论 VCM累积接触剂量和CYP2E1、XRCC1 194、XRCC1 399及XPD751基因型与VCM诱导的DNA损伤有关.     

焦炉工XRCC1基因多态性与淋巴细胞染色体损伤易感性的关系

目的研究焦炉工XRCC1基因多态性与外周血淋巴细胞染色体损伤易感性的关系。方法选取141名焦炉工和66名医护人员作为研究对象。以尿中1羟基芘浓度评价多环芳烃暴露内剂量,采用双核淋巴细胞微核的方法评价个体染色体损伤水平,聚合酶链反应限制性片段长度多态性的方法分析XRCC1基因4个单体型标签单核苷酸多态性位点(C26304T、G27466A、G28152A和G36189A),Clark运算法则确定个体XRCC1基因的单体型等位基因和单体型对,协方差分析校正年龄、性别、环氧化物水化酶基因型组合和尿1羟基芘水平,比较具有不同XRCC1基因型或单体型对个体外周血淋巴细胞微核率的差异。结果焦炉工尿1羟基芘为12.0μmol/mol肌酐(95%CI值为10.4～13.9μmol/mol肌酐),微核率为(0.95±0.66)%;对照组的尿1羟基芘为0.7μmol/mol肌酐(95%CI值为0.6～1.3μmol/mol肌酐),微核率为(0.40±0.36)%,差异有统计学意义,P<0.01。焦炉工的XRCC1基因CGGG单体型与外周血淋巴细胞染色体损伤水平降低有关联,TGGG和CGAG单体型与染色体损伤水平显著性增加有关联。结论焦炉工XRCC1基因多态性可影响其染色体损伤的易感性,基于XRCC1单体型的关联研究比基于单个单核苷酸多态性的研究更为敏感。     

修复酶基因多态性与食管癌易感性关系

目的研究DNA修复基因-着色性干皮病基因A（XPA）、着色性干皮病基因D（XPD）、X线修复交叉互补基因1（XRCC1）和X线修复交叉互补基因3（XRCC3）多态性与食管癌易感性的关系.方法通过1：1配对的病例-对照研究方法收集样本106对,应用PCR-限制性片断长度多态性（PCR-RFLP）技术检测样本的基因型,比较不同基因型与食管癌易感性的关系.结果携带XPA G/G基因型的个体与携带A/A基因型者相比,可降低患食管癌的危险性（OR=0.4737,95%CI=0.2280～0.9839）;食管癌组中,携带XRCC1 399Gln/Gln的个体数高于对照组,其患食管癌的危险性是对照人群的3倍（OR=3.447,95%CI=1.078～11.026,P=0.029）.结论 DNA修复基因XPA 23位和XRCC1399位多态可能在食管癌的发生中起一定作用.     

XPD基因多态性与辐射致染色体损伤关系

目的探讨人类着色性于皮病基因D（XPD基因）751位点、312位点多态性与电离辐射损伤效应之间的相关性，为筛检电离辐射高危人群提供生物学指标。方法应用病例对照研究方法，以唐山市所有从事射线工作的人员为对象，选择有染色体异常的放射人员182人为病例组，以无辐射损伤182人为对照组，进行1：1配对。染色体分析采用微量全血培养法，XPD基因751,312位点基因型检测采用聚合酶链反应．限制性片断长度多态性（PCR-RFLP）分析。结果XPD751位点野生型AA与突变基因型（包括突变杂合子AC和突变纯合子CC）在病例组与对照组之间差异有统计学意义，病例组野生基因型频率高于对照组（OR=1．90。95％CI=1．10～3．28，P〈0．05）。结论XPD751位点基因多态性与辐射致染色体损伤有关联，751位点野生基因型AA是辐射致染色体损伤的危险因素。     

1,3-丁二烯作业工人遗传损伤与细胞周期蛋白D1基因多态性的关系

目的探讨1,3-丁二烯(BD)作业工人外周血淋巴细胞遗传物质损伤状况及其与细胞周期蛋白D1(CCND1)基因多态性的关系。方法采用外周血淋巴细胞胞质分裂阻滞微核(CBMN)试验和彗星试验评价171名BD作业工人和55名非职业暴露对照人群的染色体和DNA损伤水平,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法分析CCND1基因的多态性。同时,通过问卷调查的方式了解被调查者的年龄、性别、吸烟、饮酒和个人职业暴露史。结果 BD作业工人外周血淋巴细胞微核率和彗星尾距分别为(7.17±5.09)‰和4.65(95%CI 3.49~5.98),均高于对照组(3.82±2.37)‰和2.38(95%CI 0.82~3.98),差异有统计学意义(P<0.01);暴露组中具有CCND1基因A870G位点GG基因型个体的彗星尾距显著低于AA基因型个体(P<0.05)。结论在现有BD暴露水平下,外周血淋巴细胞胞质分裂阻滞微核法和彗星试验均能检出BD作业工人的遗传物质损伤;CCND1等位基因A870G位点GG基因型可能与职业性BD暴露导致的外周血淋巴细胞DNA损伤水平增加风险相关联。     

X线修复交叉互补基因1多态性与1,3-丁二烯致接触工人染色体损伤易感性关系的研究

目的探讨DNA损伤修复基因X线修复交叉互补基因1(XRCC1)多态性在1,3-丁二烯致外周血淋巴细胞染色体损伤易感性中的作用。方法采用胞质分裂阻滞微核试验方法(CB-MN)评价166名1,3-丁二烯接触工人和41名正常人染色体损伤水平,应用聚合酶链反应-限制性片段多态性技术(PCR-RFLP)对接触工人第19染色体上的XRCC1第6外显子194密码子,第9外显子280密码子和第10外显子399密码子进行多态性检测。结果接触组和对照组的微核发生率分别为(3.39±2.42)‰和(1.48±1.26)‰,差异有显著性(P0.01)。高剂量接触组工人比低剂量接触组工人更容易发生染色体损伤(FR=1.30,95%CI1.14～1.53,P0.05)。XRCC1194突变基因携带个体的微核发生率比野生纯合型个体显著增高(FR=1.13,95%CI1.07～1.27,P0.05);XRCC1280突变纯合型个体的微核率较野生纯合型显著增加(FR=1.67,95%CI1.10～2.42,P0.05);XRCC1399杂合型个体以及杂合型和突变纯合型个体的微核率均显著增加(FR=1.26,95%CI1.03～1.53;FR=1.24,95%CI1.03～1.49,P0.05)。CAG/TGG双体型个体微核率显著降低,结论 XRCC1194、280、399突变位点携带工人染色体损伤风险增高。     

三氯乙烯作业人群外周血淋巴细胞染色体损伤研究

目的探讨三氯乙烯(TCE)致作业人群外周血淋巴细胞染色体损伤的作用。方法以91名TCE暴露工人和59名对照作为研究对象,调查职业史、年龄、性别、吸烟和饮酒等信息。收集班后尿,测定尿中三氯乙酸(TCA)水平反映TCE暴露内剂量。抽取肘静脉血,胞质分裂阻滞微核法制备外周血淋巴细胞涂片,计数微核、核质桥和核芽发生率,评价染色体损伤水平。结果两组研究对象在年龄、性别、吸烟、饮酒状况等方面均无显著性差异。暴露组平均TCE作业工龄为1.8年。暴露组尿中TCA水平为57.5mg/L,远远高于对照组0.9mg/L。两组研究对象的微核率及核质桥率无显著差异,但暴露组核芽率[(1.6±1.0)‰]显著高于对照组[(1.2±0.8)‰,P=0.05]。核芽率的升高在尿TCA≥50.0 mg/L组和TCE作业工龄≥1.8年组中表现更为明显。同时,尿TCA≥50.0 mg/L的工人,其微核率[(1.8±0.9)‰]也显著高于对照组[(1.4±0.7)‰,P=0.05]。未发现年龄、性别、吸烟、饮酒对微核率、核质桥率、核芽率的显著影响。结论 TCE暴露可致作业工人染色体损伤增加,核芽可以较为敏感的检出由TCE职业暴露所引发的基因组不稳定性。     

职业性接触抗肿瘤药物甲氨喋呤工人的遗传损伤

目的用3个遗传终点来研究接触甲氨喋呤(MTX)工人的遗传损伤。方法外周血分别来自21名生产MTX工人和21名对照组工人。用微核试验、彗星试验、hprt基因突变试验和TCR基因突变试验对两组人群进行检测。结果工人组平均微核率(MNR)、平均微核细胞率(MCR)分别为10.10‰±0.95‰和8.05‰±0.75‰,明显高于对照组(5.48‰±0.82‰和4.38‰±0.58‰),差异有统计学意义(P<0.01)。工人组和对照组的平均尾长(MTL)分别为(1.30±0.06)、(0.07±0.01)μm,差异有统计学意义(P<0.01)。但两组平均尾相(MTM)的差异无统计学意义(P>0.05)。工人组的hprt和TCR平均突变率分别为1.00‰±0.02‰和(6.87±0.52)×10-4,明显高于对照组[0.86‰±0.01‰和(1.67±0.14)×10-4],差异有统计学意义(P<0.01)。结论生产MTX工人某种程度上存在遗传损伤。     

氯乙烯作业工人染色体损伤及其遗传易感性

目的 探讨氯乙烯(VCM)致染色体损伤与DNA修复基因和代谢酶基因多态间的关系.方法 收集上海某化工厂402名VCM接触工人健康体检资料、人口学资料(年龄和性别)、生活方式(吸烟、饮酒)和职业接触等因素,评估个人VCM累积接触剂量并分组.采集静脉血3 ml,采用外周血淋巴细胞胞质分裂阻滞微核试验(CBMN)检测染色体损伤,采用聚合酶链式反应(PCR)检测GSTT1、GSTM1基因缺失情况,采用PCR-限制性片段长度多态性技术(RFLP)检测其他基因多态.结果 多元Poisson回归分析结果表明,中(4000～40000 mg)、高(＞40000 mg)VCM接触剂量组染色体损伤的风险明显高于低剂量组,调整后的FR值分别为1.19(1.06～1.34)和1.20(1.06～1.38),差异有统计学意义(P值分别为0.003和0.01);携带CYP2E1和XRCC1 Arg280His突变型基因的个体微核率明显高于野生型个体,调整后的FR值分别为1.12(1.02～1.23)和1.13(1.02～1.25),差异有统计学意义(P值均为0.02);携带GSTP1Val/Val和ALDH2 Glu/Glu基因型个体微核率明显高于其他基因型个体,调整后的FR值分别为0.74(0.59～0.94)和0.87(0.79～0.95),差异有统计学意义(P值分别为0.01和0.003).结论 VCM致染色体损伤与VCM累积接触剂量增高及GSTP1 Val/Val、CYP21E1 c1c2/c2c2、ALDH2 Glu/Glu、XRCC1 280His/His 或Arg/His基因型多态性等因素有关.开展VCM致染色体损伤与遗传易感性方面的研究,有助于VCM致癌机制的阐明,而研究中易感性多态位点的发现也可以为识别易感人群提供理论依据.     

代谢酶基因多态致氯乙烯暴露人群染色体损伤易感性研究

通过双核淋巴细胞微核方法评价氯乙烯暴露人群染色体损伤水平,PCR法检测GSTT1、GSTM1基因缺失频率,PCR-RFLP检测CYP2E1 G/C、CYP2D6 G/C和GSTP1 G/A基因多态情况,Poisson回归分析代谢酶基因多态及其他危险因素对染色体损伤易感性的影响,发现性别、年龄、氯乙烯暴露、GSTP1和CYP2E1基因多态性可能与个体染色体损伤的发生风险有关,GSTP1 G/A和CYP2E1 G/C基因多态性可能是氯乙烯暴露人群染色体损伤的生物标志。     

细胞周期调控基因多态与氯乙烯接触工人染色体损伤的易感性

目的探讨细胞周期调控基因P53、P21和细胞周期蛋白D1基因多态与氯乙烯致外周血淋巴细胞染色体损伤易感性的关系。方法采用胞质分裂阻滞微核试验方法评价183名氯乙烯接触工人染色体损伤水平，应用聚合酶链反应-限制性片段多态性技术对P53第4外显子、第3和6内含子，P21第2外显子和第3外显子的3’非翻译区，以及CCND1基因第4外显子等多态位点进行检测。结果研究对象P53基因第4外显子，第3和6内含子等位基因的突变频率分别为0．45，0．04，0．05，P21第2外显子和第3外显子两个位点的突变频率分别为0．37和0．50，CCNDl第4外显子突变频率为0．42。多因素Poisson回归分析结果表明，30岁以上年龄组的人群发生染色体损伤的危险度是30岁以下年龄组人群的1．2202倍，差异有统计学意义（OR=1．2202，95％CI：1．0580～1．4072，P=0．0062）；女性发生染色体损伤的危险度是男性的1．1491倍，差异有统计学意义（017=1．1491，95％CI：0．9841～1．3416，P=0．0772）；P53第6内含子突变基因型人群发生染色体损伤的危险度是野生基因型人群的1．3032倍，差异有统计学意义（OR=I，3032，95％CI：1．1285～1．6405，P=0，0285）。P53单倍型分析结果表明，携带BBB／AAA和BAB／AAA单倍型对（按照P53第4外显子、第3和6内含子顺序，B表示突变型，A表示野生型）的人群微核率与野生型AAA／AAA人群相比，OR值分别为1．4418（95％CI：1．0316-2．0152）和1．7100（95％CI：1．0385～2．8157）。结论氯乙烯暴露人群中，30岁以上、女性、P53INTRON6等位基因突变以及P53第4外显子，第3和第6内含子单倍型对为BBB／AAA和BAB／AAA都是个体发生染色体损伤的危险因素。