一个 MPV17基因变异引起线粒体DNA耗竭综合征家系的遗传学分析及产前诊断

目的探讨一例临床诊断为婴儿肝炎综合征的患儿的遗传学病因并对该家系进行产前诊断。方法对该家系先证者通过高通量测序进行代谢性肝病相关致病基因变异筛选, 并用Sanger测序验证其变异来源, 通过生物信息学方法对新报道变异致病性进行分析。结果高通量测序结果显示先证者为MPV17基因(NM₀02437)c.182T>C(p.F61S)与c.293C>T(p.P98L)复合杂合变异引起的线粒体DNA耗竭综合征患者, Sanger测序验证变异分别遗传自其父亲和母亲。其中c.182T>C(p.F61S)变异尚未报道, 经分析为可能致病性变异。结论 MPV17基因c.182T>C(p.F61S)与c.293C>T(p.P98L)复合杂合变异为该患儿的遗传学病因;本研究发现了MPV17基因的一个新变异, 拓宽了MPV17基因致病变异谱。     

ASPA基因变异所致Canavan病1例患儿的临床及遗传学分析

目的对1例Canavan病(CD)患儿进行临床表型及遗传学分析。方法选取1例因"发现竖头不稳2个月, 四肢肌张力高1周"于2021年4月9日就诊于山东大学附属儿童医院的患儿进行高通量全外显子组测序检测, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果测序结果显示患儿ASPA基因存在父源c.556₅59dupGTTC(p.L187Rfs*5)和母源c.919delA(p.S307Vfs*24)复合杂合变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, 二者均被评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PM3)。结论 ASPA基因c.556₅59dupGTTC(p.L187Rfs*5)和c.919delA(p.S307Vfs*24)复合杂合变异可能是该CD患儿的致病原因。     

一例二氢嘧啶酶缺陷症的基因变异分析

目的确定1例二氢嘧啶酶(dihydropyrimidase,DHP)缺陷症患儿的DPYS基因的致病性变异。方法应用高通量测序技术对患儿进行测序,确定变异位点,用Sanger测序法对变异位点进行验证。结果患儿携带了DPYS基因c.1468C>T(p.Arg490Cys)和c.1339-1363del(p.Val447fs)复合杂合变异。结论 DPYS基因c.1468C>T和c.1339-1363del复合杂合变异可能是患儿的致病性原因,致病变异的检出为家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

一例伴发多脏器畸形的新生儿糖尿病患者的临床及基因变异分析

目的分析1例伴发多脏器畸形的新生儿糖尿病患儿的基因变异特点, 明确其致病原因。方法应用全外显子组测序对患儿进行分析, 并用Sanger测序进行验证。结果测序结果显示患儿GATA6基因第5外显子存在c.1454₁455del(p.K485Rfs)杂合变异, 既往未见文献报道, 患儿父母均未发现相同变异。结论 GATA6基因c.1454₁455del(p.K485Rfs)杂合变异可能为患儿的致病原因, 上述结果为该家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

临床表现不典型极早发型炎症性肠病28型患儿1例的临床与遗传学分析

目的探讨1例临床表现不典型极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)28型患儿的临床特征与遗传学病因。方法选取2021年11月5日于山东大学附属儿童医院新生儿科就诊的1例临床表现不典型VEO-IBD28型患儿为研究对象。收集患儿临床资料, 采集患儿及其父母外周静脉血样, 应用高通量测序对患儿进行基因检测, 采用Sanger测序进行候选变异家系验证, 并进行生物信息学分析。结果患儿为50 d龄男性, 具有支气管炎、溃疡性口炎、湿疹、大便略稀等临床表现。高通量测序结果提示患儿IL-10RA基因存在c.299T>G(p.V100G)与c.301C>T(p.R101W)复合杂合变异, Sanger测序结果显示患儿父亲IL-10RA基因存在c.299T>G(p.V100G)杂合变异, 患儿母亲IL-10RA基因存在c.301C>T(p.R101W)杂合变异。IL-10RA基因c.299T>G与c.301C>T变异在HGMD数据库中均已见报道;经gnomAD、1000 Genomes、ExAC及ESP6500等数据库检索, c.299T>G变异未见收录, c.3...     

一个家族性进行性色素沉着和色素减退症家系的临床表型及遗传学分析

目的探讨1个家族性进行性色素沉着和色素减退症(familial progressive hyperpigmentation and hypopigmentation, FPHH)家系的临床表型和基因变异特点。方法收集患儿的临床资料及家族史, 采集患儿及其父母、大姐、二姐的静脉血样以提取DNA, 通过高通量测序分析其致病基因, 并对候选变异进行Sanger测序验证。结果先证者主要表现为进行性加重的色素沉着和色素脱失, 伴身高增长缓慢。高通量测序提示其携带KITLG基因c.105T>A(p.Asn35Lys)杂合变异, 既往未见报道。Sanger测序证实该变异与表型存在共分离。结论对于皮肤色素沉着、色素脱失斑且随年龄加重的患儿, 需警惕FPHH的可能性。KITLG基因c.105T>A(p.Asn35Lys)杂合变异可能是本例FPHH家系的遗传学病因。     

IVD基因复合杂合变异导致异戊酸血症一例

目的分析一个异戊酸血症家系患儿的临床特征、生化特征以及分子致病机制。方法综合分析患儿的临床表型及血清氨基酸和尿有机酸谱,并应用靶向捕获高通量测序及Sanger测序进行突变位点分析和家系验证。结果患儿生后10天出现体重不增、食纳差,并伴有嗜睡,精神差,有"汗脚"体味。生化检查提示高氨血症,血清氨基酸谱显示异戊酰肉碱C5明显升高(3.044,参考值0.04~0.4μmol/L),尿有机酸分析显示异戊酰甘氨酸明显升高(669.53,参考值0~0.5),临床初步诊断为异戊酸血症;基因检测结果显示患儿IVD基因上携带父源的c.149G>A(p.R50H)杂合变异和母源的c.1123G>A(p.G375S)杂合变异,患儿哥哥携带c.1123G>A(p.G375S)杂合变异,符合常染色体隐性遗传规律。其中c.149G>A(p.R50H)为已报道的致病性变异,c.1123G>A(p.G375S)变异未见既往研究报道。结论从遗传学角度明确了患儿的发病原因,为其临床诊断和治疗提供分子依据,并为该家系的再生育提供产前遗传咨询。     

MEF2C基因变异所致NEDHSIL患儿2例的临床及遗传学分析

目的探讨2例NEDHSIL患儿的临床特征及其遗传学病因, 为其遗传咨询提供依据。方法选取2021年10月15日于宁波市妇女儿童医院就诊的2例患儿为研究对象。采用全外显子组测序(WES)技术对患儿进行检测, 针对可疑变异进行Sanger测序验证与致病性分析。结果患儿1携带MEF2C基因c.138delC(p.Ile47Serfs*42)杂合新发变异, 患儿2携带MEF2C基因c.833del(p.L278*)杂合新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, MEF2C基因c.138delC和c.833del变异均评为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_Supporting)。结论 MEF2C基因c.138delC和c.833del变异可能分别为2例NEDHSIL患儿的致病原因, 丰富了MEF2C基因的变异谱, 为家系的遗传咨询提供了依据。     

新LPL基因复合杂合变异导致的一例新生儿脂蛋白脂肪酶缺乏症

目的明确1例脂蛋白脂肪酶缺乏症新生儿的遗传学病因。方法应用目标区域捕获测序技术对患儿进行遗传代谢疾病相关基因检测,并对可疑变异位点在患儿及其父母进行Sanger测序验证。结果基因检测结果显示患儿LPL基因存在c.347G>C(p.Argll6Pro)和c.472T>G(p.Tyrl58Asp)复合杂合变异,父亲携带c.347G〉C(p・Argll6Pro)杂合变异,母亲携带c.472T>G(p.Tyrl58Asp)杂合变异,因此患儿的变异分别来源于其父母。结论LPL基因c.347G>C(p.Argll6Pro)和c.472T>G(p.Tyrl58Asp)复合杂合变异可能是这例脂蛋白脂肪酶缺乏症新生儿的致病原因。     

一例经典型半乳糖血症患者的基因变异分析

目的 对1例Ⅰ型半乳糖血症患者及其家系成员进行致病基因GALT突变检测及结合患者表型进行生物信息学分析。方法 采集患者及其父母的外周血,应用高通量测序目标序列捕获技术进行家系全外显子组测序。应用Sanger测序技术对患者及其家系成员可疑致病突变位点进行验证。结果 Trio全外显子组测序结果显示,患者的GALT基因变异位点c.829T>C(p.S277P)和c.970C>G(p.P324A)为复合杂合变异,父亲为变异位点c.829T>C(p.S277P)的携带者,母亲为变异位点c.970C>G(p.P324A)的携带者。二者均为错义突变,目前未见文献报道,为未见报道的新突变。结论 通过检测1例Ⅰ型半乳糖血症患者及其家系,发现GALT基因2种未见报道的新突变,扩充了GALT基因致病突变谱,为疾病的临床诊断和遗传咨询提供依据。     

一例结节性硬化症新生儿的 TSC2基因变异分析

目的分析一例结节性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)新生儿的临床特点及遗传学特征。方法采集1例以发色黄为首发表现的新生儿及其父母的外周血样, 提取DNA进行基因高通量测序分析。结果基因测序显示患儿TSC2基因第33外显子存在c.3914del(p.P1305Rfs*20)杂合变异, 该变异为移码变异, 可导致多肽链合成提前终止。结论本例TSC新生儿以发色黄为首发表现, 既往未见报道。TSC2基因第33外显子c.3914del(p.P1305Rfs * 20)杂合变异可能为该患儿的致病原因。上述发现丰富了TSC2基因的变异谱。     

胰岛素基因新变异所致永久性新生儿糖尿病患儿1例的临床及遗传学分析

目的分析1例永久性新生儿糖尿病(PNDM)患儿的临床及遗传学特征。方法选取2019年8月于西安市儿童医院就诊的1例PNDM患儿为研究对象。收集患儿的临床资料及实验室检查结果, 应用靶向捕获高通量测序进行变异位点分析, 针对筛选出的候选靶基因用Sanger测序进行家系验证。结果患儿系4个月26天女婴, 以酮症酸中毒起病, 空腹血糖24.4 mmol/L, 尿糖阳性, 血清C肽降低, 糖化血红蛋白9.58%, 糖尿病自身抗体阴性。基因检测发现患儿胰岛素INS基因存在c.314T>G(p.L105R)杂合变异。Sanger测序证实患儿父母均未携带上述变异, 为新发变异。该变异尚未见文献及数据库报道, 根据美国医学遗传学与基因组学学会指南, 评级为疑似致病变异。结论 INS基因c.314T>G(p.L105R)变异可能是该患儿的遗传学病因。对于临床疑似PNDM的患儿建议早期行基因检测。     

一例鱼鳞病患儿 PNPLA1基因的变异分析

目的对1例鱼鳞病患儿的PNPLA1基因进行变异分析, 寻找其病因。方法通过高通量测序对患儿进行全基因组拷贝数变异(copy number variation, CNV)分析及医学全外显子基因检测, 并行Sanger测序验证。结果未发现疾病相关CNV区域。高通量测序检测出患儿PNPLA1基因的c.100G>A(p.Ala34Thr)和c.56C>A(p.Ser19X)复合杂合变异;前者为已知致病变异, 后者在HGMD数据库及Clinvar数据库均未见相关报告, ACMG指南将其初步判定为致病性变异。Sanger测序验证, 患儿父亲携带c.56C>A(p.Ser19X)杂合变异, 患儿母亲携带c.100G>A(p.Ala34Thr)杂合变异。结论 PNPLA1基因c.100G>A和c.56C>A复合杂合变异可能是患儿的致病原因。     

新发现Leber先天性黑矇患者复合杂合突变位点c.1831T>C/c.2172T>A

目的:报告一例散发Leber先天性黑矇(LCA)家系的致病基因复合杂合突变位点c.1831TC/c.2172TA。方法:收集LCA患儿临床和家系资料,采集该家系成员患儿及其父母外周静脉血,提取基因组DNA,先行目标区域捕获测序筛查已知的眼科遗传病相关基因,再利用生物信息学分析获取候选基因,最后经Sanger法测序验证及对突变位点进行分子生物信息学分析。结果:高通量测序筛查结果证实患儿CRBI基因上存在复合杂合突变(c.1831TC,p.S611P;c.2172TA,p.Y724X)。c.2172TA为无义突变,具有明显的致病性。Anthe_2000软件分析p.S611P突变未引起蛋白二级结构和疏水性明显变化。结论:CRBI基因的复合杂合突变(c.1831TC,c.2172TA)可能导致LCA8型的发生。     

一例NEDD4L基因变异引起脑室旁结节状灰质异位7型患儿的临床与遗传学分析

目的对1例临床表现为全面发育迟缓、智力低下、腭裂、癫痫及四肢肌张力低下的患儿进行全外显子组测序分析,以明确其遗传学病因。方法抽取患儿及其父母外周血,提取全基因组DNA,应用二代测序技术对全外显子组基因进行变异检测、生物信息学预测分析及Sanger测序验证。结果测序结果显示患儿NEDD4L基因发生c.2117T>C(p.Leu706Pro)杂合变异,经Sanger验证患儿父母未检出该变异,为一新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)的指南预测c.2117T>C为疑似致病性变异。结论NEDD4L基因c.2117T>C(p.Leu706Pro)变异可能为患儿的遗传学病因。     

一例基因变异引起脑室旁结节状灰质异位7型患儿的临床与遗传学分析

目的 对1例临床表现为全面发育迟缓、智力低下、腭裂、癫痫及四肢肌张力低下的患儿进行全外显子组测序分析,以明确其遗传学病因。方法 抽取患儿及其父母外周血,提取全基因组DNA,应用二代测序技术对全外显子组基因进行变异检测、生物信息学预测分析及Sanger测序验证。结果 测序结果显示患儿NEDD4L基因发生c.2117T>C(p.Leu706Pro)杂合变异,经Sanger验证患儿父母未检出该变异,为一新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)的指南预测c.2117T>C为疑似致病性变异。结论 NEDD4L基因c.2117T>C(p.Leu706Pro)变异可能为患儿的遗传学病因。     

四个遗传性耳聋家系的TMC1基因变异分析及产前诊断

目的对4个耳聋家系进行遗传性耳聋基因变异的筛查,为家系遗传咨询与产前诊断提供依据。方法应用二代测序技术对家系先证者进行耳聋基因检测,并对可疑基因变异采用Sanger双向测序对先证者及家系成员进行验证,确定可疑致病变异后,对3个家系高危胎儿进行产前诊断。结果家系1先证者检测到TMC1基因c.100C>T(p.R34X)和c.642+4A>C复合杂合变异,家系2先证者检测到TMC1基因c.582G>A(p.W194X)和c.589G>A(p.G197R)复合杂合变异,家系3先证者检测到TMC1基因c.1396_1398delAAC和c.1571T>C(p.F524S)复合杂合变异,家系4先证者检测到TMC1基因c.2050G>C(p.D684H)纯合变异,4个家系先证者父母均为携带者,其中c.642+4A>C、c.1571T>C(p.F524S)变异位点既往未见报道;产前诊断结果显示3个家系胎儿均不是患者,出生后随访至2019年9月,听力未见异常。结论TMC1基因变异是4个耳聋家系的可能致病原因,分子生物学的发现增加了对TMC1基因功能的认识并丰富了人类基因变异数据库,为家系遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

两例Mowat-Wilson综合征患者的ZEB2基因变异分析CSCD

目的:分析两例疑似Mowat-Wilson综合征(Mowat-Wilson syndrome,MWS)患儿的遗传学病因,帮助确诊并为家系遗传咨询提供依据。方法﹑采集2例无亲缘关系患儿及其家系成员静脉全血提取基因组DNA,应用家系全外显子组测序及基因组拷贝数变异测序进行变异检测,可疑变异位点利用Sanger测序对先证者及其家系成员进行验证。结果︰患儿1携带ZEB2基因c.2769C>A(p.Y923*)杂合变异,为新发变异,表型正常的父母和姐姐均未检测到。患儿2携带ZEB2基因c.315delC(p.A105Afs*3)杂合变异,为未报道过的新发变异,表型正常的父母未检测到。这两个变异均属于致病性变异,导致终止密码子提前出现。结论ZEB2基因c.2769C>A(p.Y923*)和c.315delC(p.A105Afs*3)变异可能分别是导致两例患儿MWS的病因,基因检测有助于明确诊断并为患儿家系的遗传咨询提供依据。     

一例 DLD基因新变异致二氢硫辛酰胺脱氢酶缺乏症患儿的临床及遗传学分析

目的对1例二氢硫辛酰胺脱氢酶(dihydrolipoamide dehydrogenase, DLD)缺乏症患儿DLD基因进行变异分析, 明确其致病原因。方法应用全外显子测序及Sanger测序法对患儿DLD基因进行变异检测。结果测序结果显示患儿DLD基因存在c.704₇05delTT(p.Leu235Argfs*8)和c.1058T>C(p.Ile353Thr)复合杂合变异, 其表型正常的父母分别携带c.704₇05delTT(p.Leu235Argfs*8)杂合变异和c.1058T>C(p.Ile353Thr)杂合变异, 患儿弟弟未携带上述2个变异。其中c.1058T>C(p.Ile353Thr)变异为已报道的致病变异;c.704₇05delTT(p.Leu235Argfs*8)变异为未报道过的新变异, 参照美国医学遗传学与基因组学学会评级指南提示其为致病性变异(PVS1+PM2+PP4)。结论 DLD基因c.704-705delTT和c.1058T>C变异为该患儿的致病原因, 基因检测结果可为...     

遗传性耳聋家系的致病原因分析及产前诊断

目的 对3个先天性耳聋家系进行遗传性耳聋基因检测及突变类型分析,为再生育的家庭提供遗传咨询及产前诊断。方法 对在宁波市妇女儿童医院就诊的3例先天性耳聋患儿抽取静脉血,提取DNA。先应用目标基因捕获和高通量测序技术对先证者进行耳聋基因相关的全外显子和相邻内含子测序,利用生物信息学技术对测序数据进行分析,筛选相关变异基因并对其进行致病性分析。再应用Sanger测序法对先证者及其父母做基因突变位点验证。最后对第二胎需要进行产前诊断的孕妇采集羊水进行位点验证。结果 家系1先证者中检出肌球蛋白XVA(myosinXVA,MYO15A)基因c.2075C>A、c.4520G>A、c.6668C>T和c.10250＿10252del杂合突变。家系2先证者中检出MYO15A基因c.5964+3G>A和c.7395+6T>G复合杂合突变。家系3先证者中检出缝隙连接蛋白β2(gap junction protein beta 2,GJB2)基因c.299＿300delAT和c.109G>A复合杂合突变。产前诊断结果显示家系1和家系2胎儿的基因型均与先证者的不同,听力表型...