丙戊酸钠致颅内动脉瘤栓塞术后低纤维蛋白原血症1例报道及文献复习

<正>丙戊酸钠是临床广泛应用的广谱抗癫痫药物,同时还可用于治疗双向性情感障碍、预防偏头痛等^[1],其药理机制是通过增强γ-氨基丁酸(GABA)的合成或代谢来增强GABA的抑制作用^[2]。丙戊酸钠主要经肝脏代谢,相较于其简单的化学结构,丙戊酸钠的代谢途径更为复杂,至少包含3条主要的代谢途径：细胞色素P450系统介导的ω-氧化、线粒体β氧化途径和葡萄糖醛酸结合途径。由于其复杂的代谢路径,为达到体内治疗浓度所需的丙戊酸钠剂量在个体中的差异显著,     

丙戊酸钠对荷包牡丹硷诱发大鼠海马脑片痫样放电的影响

用荷包牡丹硷(Bicuculline,Bcl)10μmol/L灌流大鼠离体海马脑片,单脉冲刺激Schaffer侧支,激活 CAl区锥体细胞产生痫样放电。观察了丙戊酸钠(Sodium valproate,VPA)微量恒速推注到脑片表面对痫样放电的影响。结果表明,20、30、50和100mmol VPA抑制Bcl诱发的痫样放电,其抑制作用随剂量增加而增强。VPA这一抗痫样放电作用,可能与恢复和增强海马γ-氨基丁酸(GABA)能神经元介导的抑制功能有关,但也可能与非突触的作用机理有关。     

用放射受体法及抗MES法对吡唑烷酮类构效关系进行研究

吡唑烷酮(PD)类是Ingold 1981年合成的一类化合物,具有减肥作用。后来发现此类化合物在体内或管内均能有效地选择性抑制γ—氨基丁酸氨基转移酶(GABA—T)活性,使GABA含量升高,其程度与药量相关。GABA为脑内重要抑制性递质,多种抗惊厥药物,抗癫痫药物主要是通过增强脑内GABA功能来发挥药理作用的。因此,我们利用放射受体测定脑内GABA法和利     

丙戊酸钠对乳腺癌细胞缝隙连接功能的增强作用及其机制

目的探讨丙戊酸钠对乳腺癌细胞Hs578T缝隙连接功能的影响及其可能机制。方法MTT法检测丙戊酸钠的细胞毒
性;细胞接种荧光示踪法测定Hs578T细胞之间荧光传递功能;Western blotting检测丙戊酸钠对Cx43总蛋白表达的影响;细胞
免疫荧光法观察丙戊酸钠对Hs578T细胞膜Cx43蛋白表达的影响。结果MTT检测结果显示丙戊酸钠在0~10 mmol/L浓度范
围内对Hs578T细胞几乎无细胞毒性;细胞接种荧光示踪结果显示丙戊酸钠0~5 mmol/L显著增强Hs578T细胞荧光传递功能
（P<0.01）;Western blotting结果显示丙戊酸钠0~5 mmol/L可显著增强Cx43总蛋白表达（P<0.01）;细胞免疫荧光结果显示丙戊
酸钠0~5 mmol/L可显著增强Hs578T细胞膜Cx43蛋白的表达。结论丙戊酸钠能够显著增强乳腺癌细胞Hs578T的缝隙连接
功能,这种增强作用可能与其增强Cx43总蛋白和细胞膜Cx43蛋白表达水平有关。
     

卡马西平与丙戊酸钠1:20配伍对大鼠电刺激皮层惊厥阈值的影响

目的 观察卡马西平与丙戊酸钠1：20比例配伍时对大鼠电刺激皮层惊厥阈值的影响。方法 比较卡马西平与丙戊酸钠1：20的配伍后与单药组抗电刺激皮层惊厥作用的药效与时效。结果 联合组抗皮层惊厥作用较单药组用药明显增强，而且持续时间延长。结论 卡马西平与丙戊酸钠以1：20比例配伍在电刺激皮层惊厥阈值测定模型的抗惊厥作用优于单药组。     

卡马西平与丙戊酸钠1∶20配伍对大鼠电刺激皮层惊厥阈值的影响

目的　观察卡马西平与丙戊酸钠 1∶2 0比例配伍时对大鼠电刺激皮层惊厥阈值的影响。方法　比较卡马西平与丙戊酸钠 1∶2 0的配伍后与单药组抗电刺激皮层惊厥作用的药效与时效。结果　联合组抗皮层惊厥作用较单药组用药明显增强 ,而且持续时间延长。结论　卡马西平与丙戊酸钠以 1∶2 0比例配伍在电刺激皮层惊厥阈值测定模型的抗惊厥作用优于单药组。     

丙戊酸钠诱导肝癌细胞HepG2凋亡及其机制探讨

目的观察丙戊酸钠对肝癌细胞系HepG2的诱导凋亡作用并通过检测Caspase3、Caspase8、Caspase9的活性及蛋白表达探讨其诱导凋亡的机制。方法经0.75～4.0mmol/L丙戊酸钠诱导后,流式细胞仪Annexin Ⅴ/PI双标法分析细胞凋亡的变化;分光光度法检测Caspase3、Caspase8、Caspase9活性;流式细胞仪间接免疫荧光法定量分析Caspase3、Caspase8、Caspase9蛋白表达。结果丙戊酸钠可明显诱导HepG2细胞凋亡,并且此作用呈时间、剂量依赖趋势;经过丙戊酸钠诱导,Caspase3、Caspase9活性及蛋白表达被上调,较对照组明显升高（P<0.001）,Caspase8活性及蛋白表达未见明显改变（P>0.05）。结论丙戊酸钠可明显诱导HepG2肝癌细胞凋亡,此作用通过激活内源性凋亡途径实现。     

癫痫患儿丙戊酸钠血药浓度影响因素间交互作用的研究

目的探讨影响丙戊酸钠血药浓度的各因素间是否存在交互作用,并考查交互作用对丙戊酸钠血药浓度的影响是否具有临床意义。方法 128例癫痫患儿口服相应剂量的丙戊酸钠并测定其血药浓度。使用方差分析探讨各因素的主效应及交互效应,进一步利用方差成分分析探讨交互效应对血药浓度的影响程度。结果方差分析发现年龄(F=11.276,P=0.001)、体质量(F=5.537,P=0.002)、剂量(F=14.346,P=0.000)、体表面积(F=10.784,P=0.000)及剂量×体表面积的二维交互作用(F=3.410,P=0.002)、剂量×体质量×体表面积的三维交互作用(F=4.306,P=0.007)对血药浓度的影响有统计学意义(P<0.05)。方差成分分析发现剂量×体质量×体表面积的三维交互作用占总的方差成分估计值28.04%,占剂量的各阶效应45.06%。二维交互作用占总的方差成分估计值4.61%,占剂量的各阶效应7.41%。结论在使用丙戊酸钠除考虑年龄、体质量、剂量、体表面积等主效应外,还应考虑三维交互效应的影响。二维交互效应的影响可以忽略。     

穴位埋线对实验性癫痫大鼠海马及大脑皮质γ-氨基丁酸和谷氨酸的影响

目的探讨穴位埋线对实验性癫痫大鼠大脑海马及皮质中γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(G lu)含量的影响。方法50只大鼠随机分为正常组、模型组、埋线组、针刺组、丙戊酸钠组,经预处理后用青霉素钠腹腔注射造模(正常组除外),造模后90 m in时处死大鼠,迅速取一侧大脑海马和颞叶皮质,以高效液相色谱仪测定海马和颞叶皮质中GABA、G lu的含量,计算GABA/G lu值。结果模型组海马区GABA、G lu的含量和GABA/G lu值均高于正常组(P<0.05,P<0.01),埋线组GABA含量和GABA/G lu值均明显高于模型组(P<0.01)、而其G lu的含量明显低于模型组(P<0.01),且埋线组的影响大于丙戊酸钠组、针刺组,穴位埋线对海马区GABA、G lu的影响比颞叶皮质区明显。结论穴位埋线可通过调节脑内兴奋性与抑制性氨基酸的水平而发挥抗癫痫作用。     

丙戊酸钠对胶质瘤细胞系SHG-44增殖分化的影响

目的研究丙戊酸钠对培养人脑胶质瘤SHG-44细胞的增殖抑制和分化诱导。方法以0．25、0．5、1、2、4mmol／L,丙戊酸钠处理SHG-44细胞,用MTT比色、用流式细胞术、光镜观察细胞形态、免疫组织化学检测GFAP。结果SHG-44细胞经丙戊酸钠处理后：①细胞增殖受到明显抑制,并具有时间、剂量依赖性;②细胞周期受阻,S期细胞比例减少,G1期细胞增多;③胶质纤维酸性蛋白(Glialfibrillaryacidicprotein,GFAP)表达增强。结论丙戊酸钠能抑制人脑胶质瘤SHG-44细胞的增殖,1mmol／L丙戊酸钠能诱导SHG-44细胞发生明显分化。     

免疫球蛋白对癫痫大鼠γ-氨基丁酸受体及谷氨酸脱羧酶表达的影响

目的探讨免疫球蛋白对癫痫大鼠脑内γ-氨基丁酸（GABA）受体数量、谷氨酸脱羧酶（GAD）表达和细胞凋亡的影响。方法健康SD大鼠10只为空白对照组，其余30只采用印防已毒素（PTX）腹腔注射制做大鼠癫痫模型，模型组大鼠分为癫痫模型对照组、生理盐水（NS）干预组和免疫球蛋白干预组，每组10只。第8天断头取脑分别测定大鼠脑内GABA、GAD和神经细胞凋亡数量。结果致痫大鼠发作后，脑组织GABA受体数量较对照组数量增加，GAD表达增强，凋亡细胞出现。经免疫球蛋白干预后，GABA受体数量增加明显，GAD表达也有所增强，而神经细胞凋亡数量与对照组比较明显减少。结论免疫球蛋白可通过提高GABA的数量，增强GAD的表达和阻止神经细胞凋亡来控制癫痫的发作。     

涤痰祛瘀法治疗癫痫的实验研究

目的：研究涤痰祛瘀法治疗癫痫的机制。方法：60只SD大鼠分对照、丙戊酸钠和脑泰通三组,分别灌服生理盐水、丙戊酸钠溶液、脑泰通溶液15天。造模后取脑组织制成脑匀浆,取上清液测定Na^＋ -K^＋ -ATP酶、Ca2^＋ -ATP酶及超氧化物歧化酶（SOD）的含量。结果：丙戊酸钠组与脑泰通组Na^＋ -K^＋ -ATP酶、Ca2^＋ -ATP酶活性明显优于对照组,但组间差异无统计学意义。结论：涤痰祛瘀法能提高大鼠脑组织中ATP酶和SOD酶的活性,从而具有明显抗癫痫作用。     

丙戊酸钠对大鼠脑NM DA 受体的拮抗作用

为研究丙戊酸钠对大鼠脑 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ（ Ｎ—甲基— Ｄ—天门冬氨酸）受体的作用及作用机制。将大鼠脑 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ 受体的 ｍ Ｒ Ｎ Ａ 注入非洲爪蟾卵母细胞,表达出相应的功能性 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ 受体,以全细胞电压钳位法测定不同浓度 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ 激动 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ 受体产生的内向跨膜电流,分析丙戊酸钠对 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ受体的拮抗作用,并与 Ｄ Ａ Ｐ（ Ｄ Ｌ—α,ε—ｄｉａｍ ｉｎｏｐｉｍ ｅｌｉｃ ａｃｉｄ）的拮抗作用比较,分析丙戊酸钠抗 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ受体的作用机制。结果以竞争性拮抗模型和非竞争性拮抗模型分析丙戊酸钠的拮抗作用所得 Ｋ 值分别为 ０４２ｍ ｍ ｏｌ／ Ｌ 和 ００８９ｍ ｍ ｏｌ／ Ｌ, Ｄ Ａ Ｐ 的 Ｋ 值分别为 ００７６ｍ ｍ ｏｌ／ Ｌ 和 ０１６５ｍ ｍ ｏｌ／ Ｌ。本文结果表明：二者均与竞争性拮抗模型的配合程度较好,与非竞争性拮抗模型的配合程度较差,由此可以推论,丙戊酸钠对 Ｎ Ｍ Ｄ Ａ 受体的直接作用与 Ｄ Ａ Ｐ 相似,属于竞争性拮抗作用。     

丙戊酸钠在蛛网膜下腔出血早期脑损伤大鼠中的实验研究

目的 探讨丙戊酸钠在蛛网膜下腔出血早期脑损伤大鼠中的实验研究。方法 将120只健康成年雄性SD大鼠根据随机数字表法分为三组,假手术组、模型组及丙戊酸钠组,各40只。颈内动脉穿刺法建立蛛网膜下腔出血模型,丙戊酸钠组大鼠每隔12 h给予丙戊酸钠（300 mg/kg）腹腔注射。原位末端转移酶标记技术检测蛛网膜下腔出血后皮质的细胞和神经元凋亡情况。结果 假手术组大鼠脑底动脉清晰可见,模型组大鼠脑底面有明显的蛛网膜下腔出血。组内比较：与第1天比较,模型组、丙戊酸钠组第3、4天大鼠改良Garcia评分升高,差异有统计学意义（P<0.05）;组间比较：前3天,模型组大鼠改良Garcia评分均低于假手术组,差异有统计学意义（P<0.05）;第4天,丙戊酸钠组大鼠改良Garcia评分高于模型组,差异有统计学意义（P<0.05）。模型组大鼠脑皮质阳性细胞占比高于假手术组,差异有高度统计学意义（P<0.01）;丙戊酸钠组大鼠脑皮质阳性细胞占比低于模型组,差异有统计学意义（P<0.05）。结论 丙戊酸钠减少蛛网膜下腔出血后细胞和神经元的凋亡,改善神经损伤和功能障碍。     

丙戊酸钠对大鼠海马神经元癫痫样放电后细胞外信号调节激酶磷酸化水平的影响

目的细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)参与癫痫的发生,但其与抗癫痫药物之间的关系不明确,文中旨在观察丙戊酸钠对大鼠海马神经元癫痫样放电后磷酸化ERK1/2(p-ERK1/2)的影响。方法取24 h内新生Wistar大鼠,雌雄不拘,迅速断头取脑。建立神经元癫痫样放电模型,将神经元分为空白对照组和丙戊酸钠组,量效实验中,于神经元癫痫样放电前30 min时加入不同浓度的丙戊酸钠(50 mg/L、75 mg/L、100 mg/L),运用免疫荧光技术测定p-ERK1/2在不同浓度时的表达;时效实验中,分别于癫痫样放电前30 min,放电后0 min、30 min、2 h和6 h加入50mg/L丙戊酸钠,采用Wester blot观察p-ERK1/2的变化。结果量效实验中,不同浓度的丙戊酸钠均能降低ERK1/2的磷酸化水平,且无显著性差异。时效实验中,于放电前30 min时加入丙戊酸钠对ERK1/2的磷酸化水平抑制最明显,与以后各时间点间都有显著性差异。结论海马神经元癫痫样放电后ERK1/2被过度持久的激活,在早期小剂量有效浓度的丙戊酸钠能显著抑制此反应中ERK1/2的磷酸化水平。     

丙戊酸镁与丙戊酸钠及碳酸锂治疗躁狂发作对照研究

目的：比较丙戊酸镁与丙戊酸钠及碳酸锂治疗双向情感障碍的疗效及不良反应。方法：将120例双相情感障碍躁狂发作的患者随机均分为丙戊酸镁组、丙戊酸钠组及碳酸锂组,在治疗前,治疗2、4、6周末分别用Bech-Rafaels—en躁狂量表（BRMS）和临床疗效总评量表（CGI）及副反应量表（T段S）评定疗效和不良反应。结果：三组治疗2、4、6周后BRMS总分,及各因子分比治疗前明显降低,差异显著。治疗2、4、6周末TESS评分,丙戊酸镁组分别显著低于丙戊酸钠及碳酸锂组,差异有显著性,丙戊酸钠组显著低于碳酸锂组,差异有显著性。结论：丙戊酸镁治疗躁狂发作疗效好,起效快,不良反应小。     

γ-氨基丁酸及其受体在大鼠纹状体边缘区的表达

目的观察γ-氨基丁酸(GABA)及其受体GABARB1mRNA在纹状体边缘区的表达,探讨GABA对边缘区学习记忆功能的调控。方法应用免疫细胞化学方法观察GABA及其合成酶谷氨酸脱羧酶(GAD)在纹状体边缘区的分布。用分子原位杂交方法观察GABA受体GABARB1mRNA在纹状体边缘区内的表达。结果在纹状体边缘区内可见密集的GABA及GAD免疫阳性纤维及少量胞体,在皮层、海马等处也可见阳性纤维及胞体。边缘区内可见许多GABARB1mRNA表达阳性的细胞,尾壳核内只有少量GABARB1mRNA阳性细胞分布,皮层、海马等处也呈GABARB1mRNA阳性表达。结论证实边缘区存在着GABA及其受体的表达,表明存在着抑制性氨基酸对边缘区的调控,推测GABA通过抑制突触前递质的释放及调控其他神经递质来影响边缘区的学习记忆功能。     

丙戊酸钠对人肺癌SPC-A1细胞的增殖抑制作用及其机制

目的探讨丙戊酸钠对人肺癌SPC-A1细胞的增殖抑制作用及其机制。方法采用MTT法及克隆形成抑制实验观察丙戊酸钠对肺癌SPC-A1细胞的增殖抑制作用,Annexin V-FITC/PI双染流式细胞术检测细胞早期凋亡水平,Western blotting检测细胞抗凋亡蛋白Bcl-xl,Bcl-2,Mcl-1及Caspase-9,Caspase-3表达的改变。结果不同浓度的丙戊酸钠作用于肺癌SPC-A1细胞48 h,均能显著抑制细胞增殖,SPC-A1细胞的IC50为1.8 mmol/L;丙戊酸钠能显著抑制SPC-A1细胞克隆形成,且导致显著的细胞凋亡,8 mmol/L的丙戊酸钠作用细胞48 h,细胞早期凋亡率达60.44%,细胞抗凋亡蛋白Bcl-xl,Bcl-2,Mcl-1表达减少,Caspase-9,Caspase-3蛋白酶切活化。结论丙戊酸钠通过诱导细胞凋亡,显著抑制肺癌SPC-A1细胞的增殖。     

丙戊酸钠对人肺癌SPC-A1细胞的增殖抑制作用及其机制

探讨丙戊酸钠对人肺癌SPC-A1细胞的增殖抑制作用及其机制。方法 采用MTT法及克隆形成抑制实验观察丙戊酸钠对肺癌SPC-A1细胞的增殖抑制作用,Annexin V-FITC/PI 双染流式细胞术检测细胞早期凋亡水平,Western blotting 检测细胞抗凋亡蛋白Bcl-xl,Bcl-2,Mcl-1及Caspase-9,Caspase-3表达的改变。结果 不同浓度的丙戊酸钠作用于肺癌SPC-A1细胞48 h,均能显著抑制细胞增殖,SPC-A1细胞的IC50为1.8 mmol/L;丙戊酸钠能显著抑制SPC-A1细胞克隆形成,且导致显著的细胞凋亡,8 mmol/L的丙戊酸钠作用细胞48 h,细胞早期凋亡率达60.44 %,细胞抗凋亡蛋白Bcl-xl,Bcl-2,Mcl-1表达减少,Caspase-9,Caspase-3蛋白酶切活化。结论 丙戊酸钠通过诱导细胞凋亡,显著抑制肺癌SPC-A1细胞的增殖。     

丙戊酸钠对大鼠脑NMDA受体在爪蟾卵母细胞表达的影响

目的 :观察丙戊酸钠对大鼠脑 N-甲基 - D-天冬氨酸 ( NMDA)受体在非洲爪蟾卵母细胞表达的影响。方法 :采用电压钳位技术记录表达于非洲爪蟾卵母细胞膜上的大鼠脑 NMDA受体通道电流及特性并观察 0 .1和 0 .5 mmol· L-1 丙戊酸钠对大鼠脑 NMDA受体通道电流的影响。结果 :丙戊酸钠 ( 0 .1和 0 .5 mmol· L-1 )对表达于非洲爪蟾卵母细胞的大鼠脑 NMDA受体功能有抑制作用 ,电流峰值由 ( 97.5± 9.8) n A降至 ( 79.7± 1 0 .5 ) n A、( 61 .3± 1 2 .5 ) n A ( P<0 .0 5和P<0 .0 1 )。结论 :丙戊酸钠对大鼠脑 NMDA受体有明显的抑制作用