硫化氢供体型丁苯酞开环衍生物的设计、合成及抗血小板活性

设计合成了一系列硫化氢供体型丁苯酞开环衍生物(5a~5f),其结构经质谱和核磁共振氢谱确证;采用Born氏比浊法检测目标化合物对二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集的抑制活性,结果表明,化合物5e对ADP和AA诱导的血小板聚集抑制活性均显著优于丁苯酞,具有深入研究价值。     

n-丁基苯酞合成方法研究

目的研究n-丁基苯酞的合成方法及理化性质.方法详细归纳了目前关于n-丁基苯酞的合成方法,总结绘制各方法的合成路线图,并逐一对它们进行叙述比较.结果非对称异构合成方法成为热点.结论 n-丁基苯酞合成方法的研究比较对进一步开发该药的非对称异构合成及其药理活性的研究具有重要的参考价值.     

一氧化氮供体型雷诺嗪衍生物的合成及体外一氧化氮释放活性测定

目的 合成一氧化氮(NO)供体型雷诺嗪衍生物,检测其体外NO的释放能力,寻找新型抗心绞痛药.方法 以中间体2-(4-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基)-1-哌嗪)乙酸(A)为基本骨架,根据药物设计的拼合原理将呋咱氮氧化物和硝酸酯与其偶联,合成系列目标化合物;采用Griess法测定目标化合物的NO体外释放量.结果 合成了8个新化合物(Ⅰ1～Ⅰ7,Ⅱ),其中7个呋咱氮氧化物类衍生物在体外具有良好的NO释放能力.结论 所有化合物的结构均经1H-NMR确证,呋咱环型化合物在体外能有效释放NO.     

氨基甲酸酯-异山梨醇-丁苯酞开环物三联体的合成及抗血小板聚集活性

合成一系列氨基甲酸酯-异山梨醇-丁苯酞开环物三联体(8a~8i),其结构经波谱确证;采用Born氏比浊法检测目标化合物对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集的抑制活性。结果表明,化合物8i对ADP诱导的血小板聚集抑制活性及水溶性均显著优于丁苯酞,具有深入研究价值。     

一氧化氮供体型双水杨酸酯衍生物的合成及降血糖活性

目的:研究一氧化氮(NO)供体型双水杨酸酯衍生物的合成和降血糖活性,寻找治疗糖尿病的有效药物。方法:以双水杨酸酯为先导化合物,通过各种连接基团,将硝酸酯类NO供体与双水杨酸酯的2′位羧基连接,分别制得目标物2a-2e、4a、4b、6a、6b。应用GOD-POD法测定目标物增加HepG2细胞耗糖量的作用,应用Griess法测定目标物体外NO释放量。结果:合成了9个目标物,其结构经IR、1HNMR、MS等确证;所有目标物均有不同程度的降血糖活性,其中化合物2a、2b、4b的活性优于双水杨酸酯。结论:NO供体型双水杨酸酯衍生物可能通过释放NO,增强了双水杨酸酯的降血糖活性。其中,化合物2a的活性较强,值得进一步研究。     

4-甲氧基-1,3-苯二甲酸二苯酯类化合物的合成及其体外抗血小板聚集活性

以化合物4-甲氧基-1,3-苯二甲酸二苯酯(PO1)为先导化合物,合成了13个4-甲氧基-1,3-苯二甲酸二苯酯类化合物(PO1～PO13),其中8个化合物(PO6～PO13)未见文献报道。目标化合物结构已经由1H NMR,IR,MS确证,并对各化合物进行了体外抗血小板聚集活性实验。活性测试结果表明,以上化合物均具有不同程度的抗血小板聚集活性;在4个引入-NO的化合物中,有3个化合物的抗血小板聚集活性明显增强;苯基上引入-CH3的位置和个数对抗血小板聚集活性的影响很小。     

α-芳基-3，5-二甲氧基苯丙烯酰胺的合成及抗炎活性

目的： 寻找高效低毒的非甾体抗炎药。方法： 将具有抗炎活性的2-(2,4-二氯苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸（I）转化为酰胺衍生物,应用二甲苯致小鼠耳肿胀模型评价其抗炎活性。结果： 合成了12个新化合物（Ⅱ_1-12）,其结构经IR、¹H NMR和高分辨MS确证。其中化合物Ⅱ₃与阴性对照CMC-Na相比呈现显著的抗炎活性(P<0.01),与阳性对照阿司匹林相比有较强的抗炎活性(P<0.05)。结论： 化合物Ⅱ₃值得进一步研究。     

3-烃基-1(3H)-异苯并硒吩酮的合成及其抗血小板聚集和抗氧化活性

邻苯二甲酰氯(1)与硒氢化铝锂反应制备1,3-异苯并硒吩二酮(2),然后与格式试剂加成、水解得3-羟基-3-烃基-1(3H)-异苯并硒吩酮(3a~3h),最后在氢碘酸作用下得到目标化合物4a~4h,结构经MS及¹H NMR确证。采用Born氏比浊法检测目标物对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集抑制活性;采用黄嘌呤氧化酶法和邻二氮菲法检测目标化合物的抗氧化活性。结果表明,化合物4a~4h对 ADP诱导的血小板聚集显示了不同程度的抑制作用,其中化合物4f的血小板聚集抑制活性最强,优于丁苯酞。此外,化合物4f还显示了较强的体外清除羟基自由基的能力,活性与依达拉奉相当,值得进一步研究。     

一氧化氮供体型α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸酯的合成及抗炎活性

目的:研究一氧化氮供体型α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸酯的合成及其抗炎活性.方法:将一氧化氮供体硝酸酯和呋咱氮氧化物通过酯键与α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸偶联,评价偶联化合物的抗炎活性,并考察连续经口给药对大鼠胃肠道(GI)的影响.结果:合成了10个新化合物(III1-10),其结构经IR、1HNMR和MS确证.4个化合物(III1,4,5,9) 对小鼠耳肿胀表现显著的抗炎活性,其中 III1对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型抗炎活性与双氯芬酸(DC)和罗非昔布(RC)相当 (P>0.05);III5,9的GI副作用均显著小于DC(P<0.01),与RC和CMC-Na无明显差别(P>0.05).结论:一氧化氮供体型α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸酯的抗炎活性较强,GI不良反应较低.     

硫化氢供体型ADT-OH衍生物的合成及其活性

二硫杂环化合物5-对羟基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(ADT-OH)是一种缓释硫化氢供体,并具有一定的神经保护作用。为了研究其构效关系,对其芳环进行改造,合成了17个Y类化合物(Y₁~Y₁₇),其结构均经 ¹H NMR、¹³C NMR 和HR-MS确证,其中6个化合物(Y₄,Y₁₃~Y₁₇)结构是全新的。采用MTT法评价了该类化合物对谷氨酸诱导损伤的HT-22海马神经元细胞生存率的影响,结果发现,这些化合物在1~100 μmol/L浓度范围内具有很强的神经保护作用,其中化合物Y₁~Y₉,Y₁₁在全部测试浓度内均能非常显著地提高受损神经元的生存率(P<0.01),特别是化合物Y₁,Y₄,Y₆~Y₉,Y₁₁在1~10 μmol/L浓度范围内活性比ADT-OH强,值得进一步研究。     

3-取代雌二醇-嘧啶类衍生物的合成与抗肿瘤活性

以雌二醇为原料,在K₂CO₃碱性条件下,与二溴烷烃反应生成醚类化合物,继而与尿嘧啶或胸腺嘧啶反应,共合成16个新型3-取代雌二醇-嘧啶类衍生物(化合物5~20),并采用MTT法对其进行抗肿瘤活性测试。结果表明,这些化合物对人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231、人卵巢癌SKOV-3、人肺癌NCI-H460和人胃癌MGC-803细胞株表现出不同程度的抑制活性。其中,连接链长为2的尿嘧啶单接产物5和双接产物6、连接链长为8的尿嘧啶单接产物17、连接链长为2和6的胸腺嘧啶双接产物8和16对MCF-7具有良好的增殖抑制活性;化合物5和6对MDA-MB-231细胞株具有较好的增殖抑制活性;化合物17同时对SKOV-3细胞株也呈现优良的增殖抑制活性。连接链长为6的尿嘧啶单接产物13对MGC-803细胞株的增殖抑制率最高。总之,3-取代的雌二醇-嘧啶类衍生物对MCF-7细胞株的增殖抑制活性要优于其他受试肿瘤细胞株。3-取代雌二醇-尿嘧啶衍生物比3-取代雌二醇-胸腺嘧啶衍生物具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性。     

恩必普治疗多发性腔隙性脑梗塞的临床研究

目的:评价恩必普治疗多发性腔隙性脑梗塞的临床效果.方法:将200例多发性腔隙性患者随机观察组与对照组,每组100例,在常规治疗的基础上对照组给予阿司匹林肠溶片、观察组给予恩必普软胶囊治疗,比较两组的治疗效果并观察药物的不良反应.结果:观察组治疗总有效率为92.00％ (92/100),显著高于对照组的78％ (78/1...     

丁苯酞胶囊联合艾司西酞普兰治疗卒中后抑郁的临床探讨

目的探讨丁苯酞胶囊联合艾司西酞普兰治疗卒中后抑郁短期疗效临床观察。方法 80例卒中后抑郁患者,随机分为丁苯酞胶囊联合艾司西酞普兰治疗组（实验组）40例和单用艾司西酞普兰治疗组（对照组）40例,疗程12周,采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评价临床疗效。结果两组治疗12周以后HAMD评分与同组治疗前相比差异有统计学意义（P〈0.01）;治疗12周以后实验组有效率高于对照组,两组有效率及HAMD总分差异有统计学意义（P〈0.01）。结论丁苯酞胶囊联合艾司西酞普兰治疗治疗卒中后抑郁比单用艾司西酞普兰治疗临床疗效更加确切。     

尤瑞克林联合丁苯酞治疗急性脑梗死疗效观察

目的观察尤瑞克林联合丁苯酞治疗急性脑梗死的疗效。方法将160例急性脑梗死患者随机分为治疗组和对照组,对照组予以常规治疗,治疗组在常规治疗的基础上加用尤瑞克林、丁苯酞治疗。在治疗前和治疗后14 d,分别进行神经功能缺损程度(NIHSS)及生活状态评分。结果治疗组总有效率显著高于对照组(P<0.01),治疗组对神经功能缺损的治疗效果优于对照组(P<0.01)。结论尤瑞克林和丁苯酞联用治疗急性脑梗死疗效确切,值得推广。     

丹皮酚肟衍生物的设计、合成及抗血小板聚集活性

以丹皮酚为起始原料,经结构修饰得到25个新的丹皮酚肟类衍生物4a ~ 4y,其结构经过高分辨质谱、核磁共振氢谱确证。所合成的目标化合物对二磷酸腺苷（ADP）和胶原诱导的血小板聚集均具有一定的抑制活性,其中化合物4h、4j对两种诱导剂诱导的血小板聚集优于阳性对照药阿司匹林,且化合物4h具有较好的水溶性和类药性,可作为新的抗血小板活性化合物进一步研究。     

NO供体型硝酸酯类甘草次酸衍生物的合成及抗肿瘤活性

甘草次酸的3位羟基和30位羧基通过脂肪链连接基团引入硝酸酯结构片段,合成了9个新的NO供体型硝酸酯类甘草次酸衍生物(4a～4f,8a～8c)。目标化合物的结构均经红外光谱、质谱、磁共振氢谱确证。体外采用MTT法测定了目标化合物对4种人肿瘤细胞株增殖的抑制活性,结果表明部分目标化合物对人肝癌细胞(HepG2和BEL-7402)、人乳腺癌细胞MCF-7和人早幼粒细胞白血病细胞HL-60的增殖具有较好的抑制活性。     

丁苯酞治疗后循环缺血性眩晕的临床研究

目的评价丁苯酞治疗后循环缺血（PCI）性眩晕的疗效和安全性。方法将60例患者随机纳入对照组30例和治疗组30例。对照组给予阿司匹林肠溶片口服联合血栓通静脉滴注,治疗组给予阿司匹林肠溶片联合丁苯酞软胶囊口服,疗程为14d。观察两组患者在治疗前及治疗第3天、第7天、第14天的眩晕强度、眩晕缓解度、止晕有效率和不良反应。结果在治疗第3天,两组的评分均明显降低（P〈0．05）,随着治疗时间的延长评分进一步下降（P〈0．05）;治疗组的评分低于对照组、止晕效率高于对照组,但差异无统计学意义（P〉0．05）;两组的不良反应发生率差异无统计学意义（P〉0．05）。结论丁苯酞用于PCI性眩晕的治疗安全有效。     

一氧化氮供体型CDDO类似物的合成及抗肿瘤活性

以齐墩果酸(OA)为起始原料,经5步反应合成了C环含有α,β-不饱和酮结构的CDDO类似物(1);再以丁二酸为连接基团,将不同取代的呋咱氮氧化物与化合物1的C3-OH偶联,合成了一氧化氮(NO)供体型化合物(4a～4k),其结构经IR、MS及1H NMR确证。采用MTT法测定目标化合物对人肝癌细胞(HepG2和BEL-7402)、乳腺癌细胞MCF-7和结肠癌细胞Caco-2的增殖抑制活性。结果表明,化合物4i对4种肿瘤细胞均有显著的增殖抑制活性(IC50=0.8～1.4μmol/L),且与阳性对照药CDDO甲酯(CDDO-Me)相当,值得深入研究。     

埃罗替尼衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的:设计和合成出新的喹唑啉类化合物并研究其抗肿瘤活性。方法:3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯经过醚化,再依次经过硝化、还原、环合得到4-氯-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]-3H-喹唑啉-4-酮,最后氯代、与间氨基苯乙炔缩合、水解制得抗肿瘤药埃罗替尼,或者与氨基衍生物炔缩合、水解生成目标化合物。按MTT方法测定了目标化合物抗肿瘤活性。结果和结论:合成了8个埃罗替尼衍生物(8a～8h),其结构经核磁、质谱和红外光谱等数据确证。初步的抗肿瘤活性研究表明:在对人肺癌细胞A549的体外生长抑制作用上,所合成化合物对人肺癌细胞A549均具有一定程度的抑制作用,其中,化合物8a、8c和8h活性与吉非替尼和埃罗替尼相当。