N-三甲基壳聚糖包衣多柔比星脂质体的体外血管内皮细胞靶向性研究

 目的 以脐静脉内皮细胞（HUVECs）为模型,考察其对N-三甲基壳聚糖（TMC）包衣的盐酸多柔比星脂质体的摄取情况, 以评价TMC包衣盐酸多柔比星脂质体的体外血管内皮细胞靶向性。方法 采用pH梯度法制备盐酸多柔比星脂质体,以不同取代度的TMC进行包衣,用DAPI定位细胞核,采用激光扫描共聚焦荧光显微镜观察不同TMC包衣盐酸多柔比星脂质体在HUVECs胞浆及胞核的转运及摄取情况。结果 盐酸多柔比星脂质体性质稳定,包封率均在80%以上,粒径在100～200 nm, 随着TMC季铵化程度的增大,TMC包衣盐酸多柔比星脂质体的Zeta电位显著增大(P<0.05),同时HUVECs对其摄取能力增强,多柔比星能较快释放到胞浆并转运至胞核。结论 TMC包衣盐酸多柔比星脂质体具有较强的体外内皮细胞靶向作用,且与TMC的季铵化程度有关,为进一步研究其体内靶向作用奠定了基础。     

Angiopep-2修饰载盐酸多柔比星脂质体的制备与评价

 目的 研究用靶向功能基Angiopep-2修饰多柔比星（DOX脂质体,增加药物在脑胶质瘤部位递送。方法 薄膜分散法制备空白脂质体,靶向功能基Angiopep-2通过膜材料中DSPE-PEG-MAL连接对其进行修饰,DOX作为模型药物通过pH梯度法装载,制得Angiopep-2修饰脂质体（Dox-AL。体外实验中,初步考察了大鼠C6细胞对游离DOX、普通DOX脂质体（DOX-NL和DOX-AL的摄取。C6脑胶质瘤模型小鼠尾静脉注射DOX、DOX-NL和DOX-AL,LC-MS/MS检测小鼠血浆、脑和肿瘤组织DOX浓度。结果 DOX脂质体粒径约为100 nm,包封率99%;大鼠C6细胞对DOX-AL的摄取高于DOX-NL;C6脑胶质瘤模型小鼠iv给予剂量为5 mg·kg-1DOX、DOX-NL和DOX-AL后,3组制剂药物在体内快速分布,较缓慢消除,均符合三室模型。与DOX相比,脂质体制剂能显著延长DOX血液循环时间,增加药物入脑机会;DOX-AL在脑和肿瘤中的AUC_0-t分别是DOX-NL的2.92和7.76倍。结论 Angiopep-2修饰的脂质体作为载体可通过受体介导的方式促进药物胶质瘤靶向递送。     

多柔比星热敏脂质体穿越血脑/血瘤屏障的研究

 目的 建立体外血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）模型和体外血瘤屏障（blood-brain tumor barrier, BTB）模型,检测多柔比星两种剂型（thermosensitive liposome adriamycin, ts-lip-ADM和多柔比星溶液）在37 ℃/42 ℃条件下对两种模型的穿透性,为多柔比星热敏脂质体脑靶向药物递送研究奠定基础。方法 人脐静脉内皮细胞系ECV304和星形胶质细胞（Astrocytes, As）接触共培养建立共培养BBB模型;ECV304细胞和胶质瘤细胞系C6非接触共培养建立共培养BTB模型。测定模型的跨内皮阻抗值（trans-endothelial electrical resistance, TEER）和多柔比星通透性确证模型建立。建模第7天,测定多柔比星两种剂型在37 ℃/42 ℃条件下对两种模型的透过性（P_app）。结果 BBB模型的TEER值显著高于BTB模型,对ADM的透过量低于BTB模型。42 ℃加热条件下热敏脂质体在BBB和BTB模型中的药物透过量显著高于多柔比星溶液。结论 热敏脂质体结合加热处理可以显著促进多柔比星穿越体外血脑/血瘤屏障。     

聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰多柔比星脂质体的制备和性质

 目的 制备聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)修饰的脂质体,并对其理化性质进行考察。方法 采用薄膜超声法制备脂质体,用硫酸铵梯度法制备将多柔比星载入脂质体内,阳离子交换树脂吸附法测定药物包封率,用透析法测定其体外释放,透射电镜观察脂质体形态,激光粒度测定仪测定粒度分布和Zeta电势,并考查脂质体稳定常数Ke、药物泄漏率以及胎牛血清对脂质体粒度的影响。结果 TPGS修饰的脂质体形态规整,药物包封率为（95±2.13）%（n=3）;Zeta电位为-3.06 mV,平均粒径为68.7 nm,多分散指数为0.186;TPGS修饰后能显著提高脂质体的贮藏以及在血清中的稳定性,大大降低药物泄漏率,而体外释放快于普通脂质体。结论 TPGS修饰的多柔比星脂质体具有包封率高、粒径小、稳定性好等优点。     

载多柔比星介孔二氧化硅-聚乙二醇纳米粒的制备及体外评价

 目的 制备载多柔比星的介孔二氧化硅-聚乙二醇纳米粒（MSN-PEG）,对其体外性质进行初步研究。方法 通过缩合反应制备MSN-PEG,应用透射电镜表征纳米粒的形态,热重分析计算接枝率;搅拌法制备载多柔比星的MSN-PEG,紫外可见分光光度法评价载药量、包封率及体外释放。采用MTT染色法,分析其对MCF-7细胞的细胞毒性。结果 纳米粒分布均一,平均粒径83 nm（PDI<0.2）。药物的载药量和包封率分别为（19.26±2.08）%和（54.84±5.22）%。纳米粒经24 h水浴振荡释放达平衡,在pH 5.5释放介质中累积释放分数达到95％。空白纳米粒具有较好的生物相容性,载药纳米粒具有较强的细胞毒性。结论 MSN-PEG具有较高的药物载药量,粒子能被细胞摄取,其可作为抗癌药物多柔比星的载体,有望成为一种新型的药物化疗载体。     

转铁蛋白修饰的姜黄素脂质体的制备及体外抗肿瘤活性

目的 制备转铁蛋白（transferrin,Tf）修饰的姜黄素（curcumin,Cur）脂质体（Tf-Cur-Lip）,并研究其理化性质和体外抗肿瘤活性。方法 采用薄膜分散法制备Tf-Cur-Lip,对其形态、粒径、多分散性指数、包封率、载药量、体外释放等进行表征;以人前列腺癌DU154细胞为模型进行细胞抑制率实验与细胞摄取实验。结果 所制得的Tf-Cur-Lip呈类球形,大小分布均匀,平均粒径为（68.27±0.36）nm,多分散指数为0.194±0.050,平均包封率与载药量分别为（98.13±0.38）%与（2.94±0.38）%。体外释放研究表明,Tf-Cur-Lip相比游离姜黄素具有一定缓释效果。MTT实验结果表明Tf-Cur-Lip对DU145细胞的抑制作用显著高于游离姜黄素,与非靶向姜黄素脂质体（Cur-Lip）相比,转铁蛋白的修饰明显增加了DU145细胞对脂质体的摄取效率。结论 成功制备了Tf-Cur-Lip,该脂质体能够提高肿瘤靶向性,具有一定的抗肿瘤活性。     

聚乙二醇修饰的多柔比星脂质体在我国肿瘤患者体内的药动学研究

 目的 研究聚乙二醇修饰的多柔比星脂质体在我国肿瘤患者的药动学特征。方法 入选10名恶性肿瘤患者,聚乙二醇修饰的多柔比星脂质体（20~35 mg·m^-2）联合化疗给药后,采用HPLC测定给药后不同时间点的多柔比星血浆药物浓度,绘制血药浓度-时间曲线,以DAS软件拟合药动学模型,并得出聚乙二醇修饰的多柔比星脂质体的药动学参数,同时比较药动学参数在患者性别上的差异。结果 给药后0~168 h患者血药浓度为1.68~10.10 mg·L^-1, AUC _0-∞、CL、t1/2 、Vd等主要药动学参数值分别为（918.6±447.4） mg·h·L^-1、（0.037±0.02） L·h^-1·m^-2、（64.9±28.4） h、（2.95±0.88）L·m^-2。AUC_0-∞、CL、t1/2、Vd性别间无统计学差异。结论 聚乙二醇修饰的多柔比星脂质体在中国恶性肿瘤病人血浆中的药动学过程符合一室模型,半衰期长、清除率低、表观分布容积小。     

Angiopep-2修饰白藜芦醇脂质体的处方优化与体外评价

目的 制备Angiopep-2（Ang）修饰的白藜芦醇（resveratrol,Res）脂质体（Ang-Lip/Res）,并对其进行处方优化和体外脑靶向性研究。方法 采用薄膜分散法制备Ang-Lip/Res,利用Box-Benhken响应面法对影响其包封率的3因素（磷脂的质量浓度、磷脂与药物的质量比、磷脂与胆固醇的质量比）进行优化处方最佳制备工艺并验证脂质体的包封率;采用磺酰罗丹明B蛋白法考察脂质体对小鼠神经细胞的毒性;采用流式细胞仪和荧光显微镜探究细胞摄取情况;构建体外血脑屏障模型,比较白藜芦醇脂质体（Res-Lip）跨越血脑屏障的能力。结果 Ang-Lip/Res的最优处方：磷脂的质量浓度为4.4mg/mL,磷脂与白藜芦醇的质量比为11∶1,磷脂与胆固醇的质量比为5.5∶1。按照最佳处方,以磷脂、胆固醇、DSPE-PEG₂₀₀₀及DSPE-PEG₂₀₀₀-Ang为膜材制备的Ang-Lip/Res包封率为（93.28±1.35）%。细胞毒实验结果表明,50μmol/L浓度以内,AngLip/Res对小鼠神经细胞N2a和bEnd.3无明显毒性;体外细胞摄取实验结果表明,与非靶向Res-Lip相比,Ang的修饰明显增加了bEnd.3细胞对脂质体的摄取,提高了脂质体体外BBB渗透率。结论 成功制备Ang-Lip/Res,可进一步应用于防治脑部疾病的研究。     

自组装法制备新型结构磁性脂质体

 目的 设计新型结构磁性脂质体,并通过自组装法制备。方法 采用共沉淀法制备Fe₃O₄磁性纳米粒子,采用薄膜分散法制备多柔比星脂质体,测定Fe₃O₄粒子和多柔比星脂质体的Zeta电位,根据电荷性质选择适当的聚电解质,依次将聚电解质和Fe₃O₄粒子组装到多柔比星脂质体表面,得到磁性脂质体,并采用透射电镜（TEM）观察其形貌。 结果 Fe₃O₄粒子和多柔比星脂质体的Zeta电位分别为-22.0、-22.6 mV,自组装过程中选择阳离子聚电解质PDADMAC作为中间层,磁性脂质体的TEM照片显示,其具有较规则的球形轮廓,表面均匀吸附有大量的Fe₃O₄磁性粒子使得脂质体表面略显粗糙,证实了新型结构磁性脂质体的成功构建。 结论 采用静电自组装法可以制备新型结构磁性脂质体。
     

甘露糖修饰雷公藤红素脂质体处方工艺优化及体外靶向性评价

目的 制备甘露糖修饰的雷公藤红素脂质体（mannose-celastrol-liposomes,Man-Cel-Lips）,对其处方进行优化,并初步评价其体外靶向性。方法 采用薄膜分散法制备Man-Cel-Lips。以包封率为考察指标,采用Box-Behnken设计-响应面法优化处方中胆固醇加入量、Cel加入量和探头超声时间间隔;按最优处方制备3批脂质体,对其进行表征并考察其体外释放情况。以香豆素为荧光探针,采用流式细胞仪和荧光显微镜法考察甘露糖对脂多糖诱导的RAW264.7细胞的摄取和靶向作用。结果 通过Box-Behnken响应面法,确定最优处方工艺为胆固醇4 mg、Cel 1 mg、磷脂22 mg,超声间隔时间5 s,总处方量为5 mL。所制得3批脂质体平均粒径为（93.50±1.04） nm,多分散指数为0.22±1.81,ζ电位为（-5.70±0.26） mV,平均包封率为（92.75±0.61）%,相比于游离Cel,Man-Cel-Lips具有一定缓释效果。体外细胞摄取实验结果表明,Man-Cel-Lips对细胞的摄取效率高于其他组,且呈剂量相关性（P<0.05）。结论 成功制备并优化Man-Cel-Lips,经甘露糖修饰的Cel-Lips靶向性增强,为后续研究其抗炎活性奠定基础。     

低pH插入肽修饰的载siRNA脂质体的制备与体外评价

目的核酸类(siRNA等)药物在疾病的治疗上具有高度特异性、安全和靶点多样性等独特优势。但其游离形式在体内容易被核酸酶(RNase)降解、半衰期短、转染效率低,这大大限制了其临床应用。本实验拟设计构建一种微酸环境敏感的脂质体载体,用于实现siRNA(小干扰RNA)的肿瘤组织水平、细胞水平甚至细胞器水平的高效定位递送。方法采用薄膜分散法,以二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)和胆甾醇半琥珀酸酯(CHEMS)为膜材制备空白脂质体;用两亲性材料SA-R8压缩siRNA,再与空白脂质体孵育制备载siRNA脂质体;将端基功能化的磷脂(DSPE-PEG2000-MAL)与低pH插入肽(pHLIP)反应连接,再与载siRNA脂质体孵育融合,构建低pH插入肽修饰的载siRNA脂质体;借助动态光散射原理,流式细胞术和激光共聚焦技术,表征脂质体的粒径及分布,监测细胞摄取、胞内转运与分布特征。结果制备的载siRNA脂质体平均粒径在150~190 nm内;在pH 6.5环境下siRNA的细胞摄取量显著高于pH 7.4环境;并且siRNA能很好地定位在细胞质。结论该载体显示出了较强的pH敏感性,在微酸环境下可以显著提高siRNA的肿瘤细胞摄取水平。     

酶促合成3种半乳糖-胆固醇配体及其与肝靶向性的构效关系研究

目的酶促法构建3种不同类型的半乳糖-胆固醇配体修饰的阿霉素(doxorubicin,DOX)脂质体,研究其在小鼠体内的药动学及组织分布特征。方法利用脂肪酶在非水相中合成了3种不同结构的半乳糖-胆固醇配体:CHS-C8-Gal NAc、CHS-C8-GAL、CHS-C8-LA;利用MS、NMR鉴定产物结构;采用薄膜分散-梯度载药法制备DOX脂质体并对其理化性质进行表征;以小鼠为实验对象,采用尾iv给药,通过比较3种配体修饰的DOX脂质体在小鼠体内的药动学与组织分布特征来阐明配体中半乳糖基的结构与去唾液酸糖蛋白受体之间的构效关系。结果产物经MS、NMR鉴定均为目标产物,产率均90%;采用薄膜分散-梯度载药法制备的DOX脂质体粒径90 nm,PDI0.1,包封率99%,24 h渗漏率5%,Zeta电位接近于0;3种配体分子对肝脏亲和力大小依次为CHS-C8-Gal NAcCHS-C8-LACHS-C8-Gal;肝脏对CHS-C8-Gal NAc修饰的脂质体的摄取几乎完全被预注射的asialofetuin所抑制(P0.01),而对CHS-C8-Gal及CHS-C8-LA修饰的脂质体无显著的抑制效果(P0.05)。结论含有N-乙酰半乳糖胺基(N-acetylgalactosamine,Gal NAc)为末端的配体分子能被去唾液酸糖蛋白受体高效识别,而含有D-半乳糖基(D-galactose,Gal)或乳糖醇基(lactitol,LA)为末端的配体分子易被肝枯否细胞上的半乳糖粒子受体所竞争性结合。     

半乳糖化脂质体在小鼠体内肝靶向性评价

 目的以阿霉素为模型药物,研究半乳糖化脂质体在小鼠体内的肝靶向性和肝实质细胞靶向性。方法以新型半乳糖化胆固醇,(5-胆甾烯-3β-氧基)4-氧代-4-[2-乳糖酰胺基乙氨基]丁酸酯(CHS-ED-LA)为肝靶向辅料,采用硫酸铵梯度法制备阿霉素普通脂质体和半乳糖化脂质体。小鼠尾静脉注射阿霉素溶液、普通脂质体及半乳糖化脂质体(10 mg·kg^-1),采用荧光分光光度法测定阿霉素在小鼠体内各组织及肝细胞中的含量。用靶向效率(Te)评价阿霉素半乳糖化脂质体的肝靶向性。结果阿霉素脂质体包封率>95%,平均粒径约80 nm。与阿霉素溶液组比较,阿霉素普通脂质体及阿霉素半乳糖化脂质体组的体内循环时间明显延长,而在心和肾两组织中的量显著降低。普通脂质体和CHS-ED-LA分别占脂质总量2%,5%,10%的半乳糖化脂质体的阿霉素肝靶向效率(T_e)(%)分别为15.41,18.21,32.16,50.07,肝实质细胞与非实质细胞的分布比分别为52∶48,58∶42,78∶22,88∶12。结论半乳糖化脂质体可显著提高阿霉素的肝靶向性及肝实质细胞靶向性。     

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??OBJECTIVE To develop a polyethylene glycol (PEG) modified cationic liposomes for the co-delivery of siRNA and honokiol to improve tumor therapy. METHODS The PEG-modified cationic liposomes were prepared by thin film hydration method. Honokiol was loaded in the liposomes with hydrophobic interaction and siRNA was loaded with electrostatic interaction. The optimal formulation was screened according to size, Zeta potential, entrapment efficiency and serum stability. The liposomes were characterized with cellular uptake and intracellular localization of siRNA. The pharmacodynamic effect of honokiol-loaded liposomes (LH) and honokiol-siRNA-loaded liposomes (LH-siRNA) were verified by inhibition of cancer cell growth. RESULTS All the honokiol-loaded liposomes had an average particel size of about 100 nm with high drug entrapment efficiency. The optimal liposome formulation (N/P ratio of 5) exhibited the best cellular uptake. The results of pH-dependent hemolysis and intracellular localization suggested that the LH-siRNA had good ability of endosomal escape. In vitro cell growth experiments showed that both LH and LH-siRNA had good inhibition action on tumor cell growth based on the effects of honokiol and siRNA. CONCLUSION The PEG-modified cationic liposomes can be a potential carrier for co-delivery of siRNA and honokiol to tumors.     

多烯紫杉醇主动靶向脂质体对S180肉瘤细胞小鼠移植瘤生长的影响

目的:研究叶酸受体多烯紫杉醇主动靶向脂质体(FA-PDCT-L)对S180肉瘤细胞小鼠移植瘤的抑制作用及体内毒性。方法:利用自制两亲性嵌段共聚物叶酸-聚乙二醇-聚胆固醇氰基丙烯酸脂(FA-PEG-PCHL)修饰FA-PDCT-L,采用激光共聚焦显微镜检测脂质体与MCF-7细胞的结合机制;建立S180肉瘤细胞小鼠皮下移植瘤动物模型,随机分为DCT注射液(DCT-I)、未修饰DCT脂质体(DCT-L)和FA-PDCT-L和模型组(生理盐水),按10 mg·kg-1·d-1尾静脉注射给药,观察小鼠移植瘤生长变化并计算抑瘤率;采用TUNEL法测定细胞凋亡;观察各组动物肝功能及骨髓抑制血液生化指标。结果:FA-PDCTL与MCF-7细胞的结合量明显高于其他试验组。与模型相比,DCT-I,DCT-L和FA-PDCT-L组小鼠瘤体积均减少,其中FAPDCT-L的作用最为显著,抑瘤率79.03%,凋亡指数(45.7±3.4)%。FA-PDCT-L组动物的肝功能及骨髓抑制生化指标均与空白组无显著差异。结论:FA-PDCT-L通过FA-PEG-PCHL介导的细胞内化使脂质体进入细胞,显示出了比市售DCT-I更好的抗肿瘤疗效和更低的毒性。     

复方中药紫龙金克服肿瘤细胞多药耐药性的机制

目的探讨中药紫龙金(Zilongjin,ZLJ)对多药耐药肿瘤细胞的作用机制。方法采用MTT法检测ZLJ对细胞增殖的影响;流式细胞术检测细胞周期以及罗丹明123的荧光强度变化;Western blot方法检测相关蛋白的表达变化。结果 ZLJ分别处理人乳腺癌MCF-7和MCF-7/DOX耐药细胞,以及人口腔上皮癌KB和KBV200耐药细胞。MTT法测定表明:ZLJ作用耐药和敏感细胞的IC50值相近,耐药细胞对ZLJ没有交叉耐药性;无论对敏感和耐药细胞,流式细胞术分析发现ZLJ阻断细胞于S期;ZLJ单独处理MCF-7/DOX和KBV200耐药细胞,可以微弱地降低其耐药性,分别与多柔比星(doxorubicin,DOX)和长春新碱(vincris-tine,VCR)合用,可以明显地增加DOX和VCR的活性;ZLJ处理耐药细胞MCF-7/DOX后,检测到细胞内耐药蛋白P-糖蛋白(P-glyco protein,P-gp)呈时间依赖性降低。Western blot检测表明,ZLJ的抑制作用是通过使凋亡标志蛋白PARP出现切割,启动凋亡通路实现的。结论中药ZLJ抑制耐药细胞增殖,没有交叉耐药性;其抑制作用与诱导细胞凋亡以及降低P-gp表达有关。     

叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡的制备及其抗肿瘤活性研究

 目的 制备新型叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡,研究其理化性质、细胞毒性和体内抗肿瘤活性。方法 以两亲性三嵌段共聚物聚己内酯-b-聚乙二醇-b-聚己内酯（PCL-b-PEG-b-PCL）、甲氧基聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（mPEG2000-DSPE）、偶联叶酸的磷脂DSPE-PEG(2000) Folate共混物为载体材料,通过薄膜-超声分散法制备出叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡并对其进行形态、粒径及其分布、Zeta电位、载药量及包封率、体外释放等表征,用CCK-8法研究了聚合物纳米囊泡对H1299肺癌细胞的细胞毒性,并评价其在BALB/c小鼠EMT-6乳腺癌模型中的抗肿瘤效果。结果 叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡呈球形,具有明显的核-壳结构,粒径均匀。随着紫杉醇投药量的增加,纳米囊泡的粒径增大,包封率降低。载药30%的叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡的平均粒径为311 nm,多分散系数为0.171,Zeta电位为-30.3 mV,包封率为91.16%。体外释放研究表明,载紫杉醇聚合物纳米囊泡基本无药物突释现象,具有缓释特性。细胞毒性研究表明,当紫杉醇浓度为25 μg·mL-1时,叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡的细胞毒性低于相应浓度的紫杉醇/聚氧乙烯蓖麻油注射剂。体内抗肿瘤活性实验研究表明,叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡对小鼠EMT-6乳腺癌具有明显抑制作用,具有与紫杉醇/聚氧乙烯蓖麻油注射剂相似的抑制肿瘤作用。结论 叶酸靶向紫杉醇聚合物纳米囊泡具有高载药量及包封率、均匀的粒径及分布、缓释特性、低毒和较好的抗肿瘤作用,是一种有潜力的紫杉醇缓控释新剂型用于提高紫杉醇的药效并且降低不良反应。     

活体成像系统检测甘草次酸修饰脂质体在小鼠体内的分布

目的:研究胆固醇-聚乙二醇-甘草次酸(Chol-PEG-GA)修饰脂质体(CPGL)在小鼠体内的长循环型和分布情况,为肝肿瘤的靶向治疗提供理论依据.方法:将普通脂质体(LP)和CPGL分别包裹荧光显像剂NIRD-15,通过NIRD-15跟踪检测LP和CPGL在小鼠体内分布情况.将小鼠随机分为LP组和CPGL组,分别尾静脉注射,与药物注射后5,10,15,30,60,120,180,360,600 min采用活体成像系统观察小鼠活体及离体器官中药物荧光强度.结果:尾静脉注射LP后随循环系统迅速分布到各器官,肝靶向性较差.尾静脉注射CPGL 15 min后,药物开始聚集在肝脏,600 min后在肝脏中的药物浓度仍显著高于LP组,说明用Chol-PEG-GA修饰的脂质体能主动靶向于肝细胞,并延长其在肝组织的滞留时间.结论:CPGL在体内有明显的长循环性和肝靶向性,延长其在体内的半衰期,减少药物代谢率,靶向到达肝脏,延长在肝脏的滞留时间.     

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??OBJECTIVE To study the distribution of folate receptor targeted ursolic acid liposomes and evaluate its antitumor effects on human epidermoid carcinoma xenografts in nude mice. METHODS Folate derivative was used as targeting molecule and conjugated with mPEG-DSPE for obtaining liposome with long circulation features. This novel targeted agent was prepared by a thin-film dispersion method and ursolic acid was loaded into the liposomes as the anticancer drugs. Tissue distribution of liposomes in heart, liver, spleen, stomach, kidney and tumor were investigated. The antitumor effect of the targeted ursolic acid liposomes (F-PEG-L-UA) on human epidermoid carcinoma xenografts in nude mice was also studied. RESULTS Compared with free ursolic acid liposome, UA liposome was slowly removed from blood circulation and the concentration of F-PEG-L-UA in liver, kidney and tumor tissue is significantly higher than other groups. The growth speed of tumor in the group of F-PEG-L-UA was significantly slowed down compared with other groups. The tumor volume in F-PEG-L-UA group was about 50% reduction compared with PBS-treated mice (P<0.05). CONCLUSION A novel targeted ursolic acid compound is synthesized as the folate receptor targeting functional material. It has obvious inhibitory effect on human epidermoid carcinoma xenografts and it might be an effective antitumor drug delivery system.     

壳聚糖修饰脂质体的制备和性质研究

 目的制备壳聚糖修饰的脂质体,考察不同相对分子质量壳聚糖对脂质体性质的影响。方法本实验将壳聚糖通过静电作用修饰到脂质体表面,制备了3种不同相对分子质量壳聚糖修饰的脂质体(chitosan-modified liposomes;CMLs),用透射电镜、激光衍射粒度分析仪测定CMLs的形态、粒径和表面电位;通过葡聚糖凝胶柱分离脂质体和游离的壳聚糖,计算壳聚糖的结合率;并且对CMLs在体外血清条件下的稳定性以及细胞毒性进行了考察。结果制备得到CMLs粒度均匀,Zeta电位均在+40mV左右;不同相对分子质量壳聚糖在脂质体上的结合率分别为44.13%,88.50%,84.40%。血清存在条件下,相比于空白脂质体,较高相对分子质量CMLs具有更好的稳定性和抗血清能力。CMLs的细胞毒性要小于阳离子脂质体。结论CMLs具有作为基因给药载体的优点,特别是在体内应用中将会有很好的前景。