注射用兰索拉唑在中国人体内的药动学研究

 目的 建立人血浆中兰索拉唑的反相高效液相色谱紫外检测法,进行兰索拉唑的人体药动学研究。方法 血浆样品以乙醚提取,非那西丁为内标,采用Kromasil100-5 C₈(4.6 mm×150 mm)色谱柱,以水-乙腈-二乙胺（用磷酸调pH 6.7）（600∶400∶1.2）溶液为流动相,流速0.8 mL·min-1,柱温40 ℃,检测波长285 nm。12名健康受试者,男女各半,采用随机开放自身对照三交叉,单剂量静脉滴注低（15 mg）或中 (30 mg) 或高 (60 mg) 剂量的注射用兰索拉唑,测定血浆中兰索拉唑浓度,计算兰索拉唑的人体药动学参数,并对其进行统计分析。结果 线性范围49.0~4 900.0 ng·mL-1,最低定量限为49.0 ng·mL-1（S/N > 10）,方法学回收率为93.3％～100.1％,提取回收率大于82％。15 mg剂量组主要药动学参数：ρ_max为（1 105.65±506.24）ng·mL-1,t_max 为（0.24±0.14）h,t_1/2为（3.01±1.77）h, MRT_0-12为（0.93±0.95）h,AUC_0-12为（991.16±814.49）ng·h ·mL-1;30 mg剂量组,ρ_max为（2 171.33±799.02）ng·mL-1,t_max 为（0.51±0.16）h,t_1/2为（3.98±2.51 ）h, MRT_0-12为（1.91±0.83）h,AUC_0-12为（3 495.87±1 770.92）ng·h ·mL-1; 60 mg剂量组,ρ_max为（4 070.53±643.04）ng·mL-1,t_max 为（1.02±0.07）h,t_1/2为（3.73±1.55）h,MRT_0-12为（2.42±0.65）h,AUC_0-12为（8 351.14±2 599.90）ng·h ·mL-1。结论 本法简便、灵敏、重现性好。健康受试者静脉滴注15、30、60 mg兰索拉唑后,其体内药动学过程基本上呈现线性动力学特征而无饱和性,血浆药物浓度-时间曲线符合二室模型。     

高效液相色谱法测定咪达唑仑在小鼠体内的分布

 目的 采用HPLC测定咪达唑仑在小鼠体内的分布情况。方法 采用Kromasil C₁₈色谱柱（4.6 mm×150 mm，5 μm）,甲醇-水(含0.1%二乙胺, 0.05%磷酸溶液,60∶40)为流动相，流速1.0 mL·min-1, 检测波长225 nm。以三唑仑为内标物，按内标法定量。结果 咪达唑仑在5～400 ng·mL-1内线性关系良好（r=0.999 3）, 咪达唑仑最低检测质量浓度为2.5 ng·mL-1 ,平均回收率为（96.95±1.8）%，日内及日间的RSD均小于2%。结论 本方法具有快速、简便、灵敏、准确、经济等特点，适用于测定咪达唑仑在小鼠体内的分布，为该药物的临床检测提供依据。     

磷酸川芎嗪缓释制剂在比格犬体内的药动学和生物等效性研究

 目的 研究自制磷酸川芎嗪(TMPP)缓释微丸及TMPP冰片复方缓释微丸与市售TMPP普通片在比格犬体内的单剂量和多剂量的药动学和生物等效性。方法 利用高效液相-紫外检测6只比格犬单剂量与多剂量分别口服TMPP缓释微丸及TMPP冰片复方缓释微丸与市售TMPP普通片后的血药浓度,应用3P97程序计算药动学参数,对AUC_0~∞、AUC_{0-24 h}的对数值进行方差分析、双单侧t检验等统计学处理,以80%~125%为等效标准,评价缓释制剂与普通制剂的生物等效性。结果 单剂量时TMPP缓释微丸的t_max、ρ_max、AUC_{0~24 h}和MRT分别为（2.50±0.29）h、（213.06±32.44）ng·mL-1、（2 722.25±369.42）ng·h·mL-1和（9.43±1.05）h,TMPP冰片复方缓释微丸的上述参数分别为（2±0.76）h、（252.09±28.96）ng·mL-1、（3 613.51±974.16）ng·h·mL-1和（9.14±2.56）h,市售普通片的上述参数分别为（0.33±0.09）h、（3 402.13±584.97）ng·mL-1、（2 801.24±560.17）ng·h·mL-1和（1.52±0.35）h。多剂量达稳态时TMPP缓释微丸的t_max、ρ_max、ρ_min、AUC_{0~24 h}、ρ_av和FI分别为（2±0.12）h、（340.36±28.91）ng·mL-1、（60.39±11.18）ng·mL-1、（3 161.82±314.68）ng·h·mL-1、（145.94±15.68）ng·mL-1和（191.84±11.58）%,TMPP冰片复方缓释微丸的上述参数分别为（2±0.31）h、（402.21±29.48）ng·mL-1、（80.13±21.65）ng·mL-1、（4 025.17±954.76）ng·h·mL-1、（167.87±29.37）ng·mL-1和（191.87±13.29）%,市售普通片的上述参数分别为（0.5±0.011）h、（376.79±44.6）ng·mL-1、0 ng·mL-1、（2 550.27±154.88）ng·h·mL-1、（114.93±13.68）ng·mL-1和（327.84±22.37）%。结论 经方差分析和双单侧t检验,不论是单剂量口服还是多剂量口服,TMPP缓释微丸和普通片均具有生物等效性,而TMPP复方缓释微丸与普通片均生物不等效。缓释制剂均表现出良好的缓释效果,且波动系数均优于普通片。     

进食对健康受试者口服盐酸艾咪朵尔片剂药动学的影响

 目的 比较研究在进食和空腹状态下中国健康受试者口服盐酸艾咪朵尔的药动学。方法 采用随机交叉给药方案,10名健康受试者进食或空腹单剂量口服400 mg盐酸艾咪朵尔,用高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中艾咪朵尔的浓度,用DAS2.0 软件计算其主要药动学参数,t检验比较组间差异。结果 空腹和餐后单剂量给药的药时曲线均符合二室模型, 10 名健康受试者在进食和空腹状态下单次口服盐酸艾咪朵尔400 mg的主要药动学参数峰浓度ρ_max分别为(472.59±455.09)和(1 163.78±557.67) ng·mL-1,达峰时间tmax分别为 (1.3±1.1)和 (0.73±0.22) h,消除半衰期t1/2 分别为 (12.02±7.51)和 (7.44±3.39) h,药-时曲线下面积AUC_0-t 分别为 (945.5±711.44) 和 (1 636.93±706.34) ng·mL-1·h-1。进食状态下的ρ_max和AUC_0～t分别为空腹状态的40.61%和 57.75%,而t_max、t_1/2无显著性差异。结论 进食影响艾咪朵尔的吸收量,临床使用该药物时宜空腹服用。     

血栓通注射液对大鼠体内细胞色素P450酶活性的影响

 目的 用Cocktail探针药物法,研究血栓通注射液对大鼠肝细胞细胞色素P450（CYP450）的影响。方法 分别以茶碱、氯唑沙宗和咪哒唑仑作为CYP1A2,CYP2E1及CYP3A4的探针药,将大鼠随机分为低剂量和高剂量两组,每日尾静脉注射血栓通注射液,采用高效液相色谱法测定连续使用血栓通注射液前后大鼠血浆中相应的探针药物的浓度及其药动学参数。结果 连续注射14 d后,与用药前比较,茶碱、氨苯砜的血药浓度及其药动学参数未见显著性改变;但低剂量组和高剂量组中氯唑沙宗的AUC_0-t减少,ρ_max明显降低,CL/F显著增加,t1/2和V_d/F变化不明显。高剂量组中tmax有所降低(P<0.05)。结论 连续注射血栓通注射液14 d后,对CYP2E1酶活性有显著诱导作用,而对CYP3A4、CYP1A2酶活性无影响。     

咪达唑仑片在中国维吾尔族、蒙古族和汉族受试者体内的药动学比较

 目的 比较研究中国维吾尔族、蒙古族和汉族健康受试者单剂量口服咪达唑仑片的药动学。方法 维吾尔族、蒙古族、汉族受试者各10名,男、女各半,单剂量口服15 mg咪达唑仑片后,用HPLC测定咪达唑仑的血浆浓度,用DAS 2.0药动学软件拟合药动学参数,并采用单因素方差分析和KrusKal-Wallis秩合检验对药动学参数进行比较。结果 咪达唑仑片的药动学参数ρmax、V_z/F、MRT_{0-12 h}、t1/2和tmax等在维吾尔族、蒙古族和汉族间的差异有显著性意义（P＜0.05）,男、女受试者间的药动学差异大多无显著性意义（P＞0.05）。所有药动学参数在同一民族和不同民族的个体间差异都较大。半数的男、女性受试者的药-时曲线都存在双峰现象。结论 咪达唑仑片在维吾尔族、蒙古族和汉族健康受试者间的药动学存在显著的民族差异和个体差异,临床应用时应该注意调整剂量。     

临床治疗剂量喹硫平体内代谢机制研究

 目的探讨临床治疗剂量喹硫平体内代谢机制。方法19例病人均经历多剂量单独使用喹硫平和多剂量喹硫平与红霉素合用两个周期。同时,给予单剂量的咪达唑仑测定酶活性。在一定的时间间隔内采集血样,用HPLC-MS/ESI⁺测定喹硫平及其3个代谢产物浓度;用HPLC-UV测定咪达唑仑及其代谢产物浓度。结果喹硫平与红霉素联用后,CYP3A4活性显著下降;喹硫平的ρ^SS_max,AUC^SS_0-24和t_1/2显著增加,CL/F显著下降,AUC^SS_O-24和CL/F的改变量分别与CYP3A4活性改变量负和正相关;磺氧化喹硫平的ρ^{SS_max,AUCSS_0-24显著减少,t_1/2显著延长,t_1/2的改变量与CYP3A4活性改变量正相关;7-羟基喹硫平的ρSS_max和AUCSS_O-24没有显著性改变,t_1/2显著延长并与CYP3A4活性相关;7-羟基-氮去烷基-喹硫平的t_1/2没有显著性改变,ρSS_max和AUCSS_O-24显著下降,AUCSS_O-24的改变量与CYP3A4活性改变量正相关。结论喹硫平的磺氧化和氮去烷基化主要由CYP3A4催化,7-羟基化不是主要由CYP3A4催化,其中磺氧化是喹硫平的体内主要代谢途径。}     

米索前列醇片不同给药途径的人体药动学研究

 目的 比较米索前列醇不同给药途径（口服、舌下和阴道）药动学特征。方法 采用平行试验设计,30名中国健康女性志愿受试者随机分为3组,分别空腹口服、舌下含服和阴道给予400 μg米索前列醇片,采用液相色谱-串联质谱法测定受试者血浆中米索前列醇活性代谢物米索前列酸的浓度。结果 受试者空腹口服、舌下含服和阴道给药后的主要药动学参数：t_max分别为（0.18±0.05）,（0.40 ± 0.14）和（5.05±1.80）h,ρ_max 分别为（1 424±380）,（783±285）和（302±198） ng·L-1,t1/2分别为（0.61±0.32）,（0.82±0.18）和（5.27±4.38）h,AUC_0-t分别为（698±138）,（824±302）和（1 313±691）ng·h·L-1,AUC_0-∞分别为（709±143）,（846±306）和（1 816±727）ng·h·L-1。结论 米索前列醇片经不同途径给药后的药动学有较大差异。空腹口服给药后吸收迅速,米索前列酸达峰最快,舌下含服给药t_max略有延长,阴道给药t_max明显滞后。达峰浓度以空腹口服给药最高,舌下含服次之,阴道给药最低。与空腹口服和舌下含服相比,阴道给药AUC最高,但个体差异较大。     

伊曲康唑胶囊的人体药代动力学研究

 目的:研究伊曲康唑胶囊的人体药代动力学?方法:采用反相高效液相色谱法测定9名男性健康志愿者多剂量po伊曲康唑胶囊200mg(100mg×2粒)后的血药浓度,以3P87实用药代动力学程序计算稳态后一次给药的药代动力学参数?结果:消除相t_1/2平均为41.88h;t_max平均为4.38h;c_max平均为1230.85ng·ml^-1;AUC平均为51856.49ng·h·ml^-1?结论:本实验测得的t_1/2值和c_max均明显高于文献值,为今后合理用药打下了基础?     

健康男性口服三种左旋多巴给药方案达稳态后的药动学及生物等效性试验

 目的 评价中国男性志愿者口服3种左旋多巴给药方案后的人体稳态药动学和生物等效性。方法 采用液相色谱-质谱/质谱法测定18名健康受试者口服3种左旋多巴制剂后血浆中的左旋多巴浓度。采用WinNonlin药动软件计算药动学参数,并评价其生物等效性。结果 卡左双多巴控释片+恩他卡朋片（测试药1）、多巴丝肼片+恩他卡朋片（测试药2）和卡左双多巴控释片（参比药）的左旋多巴药动学参数AUC_0-12分别为(3 657.57±683.27)、（2 365.87±597.81）和(3 017.48±612.99) ng·h·mL-1,实测ρ_max为(809.56±128.40)、（742.50±152.81）和(746.83±148.53) ng·mL-1,实测t_max为(2.53±0.50)、（1.42±0.70）和(2.19±0.71) h,MRT_0-inf为(6.57±2.15)、（6.04±1.91）和(6.75±2.80) h,t_1/2为(2.96±1.04)、（2.72±1.43）和(2.87±1.12) h。以左旋多巴计,测试药1和测试药2与参比药的相对生物利用度分别为(128.77±47.69)%和（80.43±20.11）%。结论 经统计学分析,以左旋多巴计,测试药1、测试药2分别和参比药相比均生物不等效。测试药1、测试药2与参比药的ρ_max均生物等效。经非参数秩和检验,与参比药相比,测试药1的t_max无显著差异（P>0.05）,测试药2有显著差异（P<0.05）,参比药t_max大于测试药2的t_max。     

不同厂家六味地黄丸溶散与释药特性的比较

目的:评价六味地黄丸物质组释放动力学特性、溶散特征及其相关性。方法:选择甲乙丙3个厂家的六味地黄丸,其中甲厂家采集了3个批号的样本,采用中药物质组释放度评价技术与方法,参照2010年版《中国药典》,以桨法测定各时间点释放度,拟合释放曲线,计算释放动力学特征参数;检测各厂家批号六味地黄丸的溶散时间;分析六味地黄丸释药特征参数与其溶散时间的相关性。结果:六味地黄丸具有一定的缓释特征,动力学特征符合Weibull释放模型,计算各Weibull分布参数T50和Td。甲、乙、丙三厂家丸剂的T50分别为107.01,134.33,13.01 min,Td分别为234.11,292.33,37.66 min,均有显著性差异(P0.01);厂家甲3个批号丸剂的T50分别为107.01,125.93,194.44 min,Td分别为234.11,385.42,206.17 min,批次间也有显著差异(P0.01);厂家甲(3个批号)、乙、丙六味地黄丸的溶散时间依次为32,43,37,35,21 min,符合《中国药典》要求,但存在一定差异;六味地黄丸的释药速率参数T50,Td与其溶散时间之间均具有显著的正线性相关关系(P0.05)。结论:六味地黄丸的物质组释放动力学特征存在显著的厂间、批间差异,其释药速率与溶散时间具有相关性。     

基于多指标成分同时检测的六味地黄浓缩丸溶出度测定

以没食子酸、马钱苷、芍药苷、丹皮酚的含量为指标,筛选溶出度测定条件,建立六味地黄浓缩丸多指标成分的溶出度测定方法,计算并绘制累积溶出曲线,再通过相似因子（f₂）比较不同厂家产品的溶出度差异。结果显示,最佳的溶出度测定条件为采用桨法,以250 mL 0.1 mol·L^-1盐酸为溶出介质,转速100 r·min^-1。不同厂家六味地黄浓缩丸中4种成分的溶出曲线相似因子f₂大多小于50,表明不同厂家六味地黄浓缩丸溶出度存在显著性差异,为完善六味地黄浓缩丸的质量评价提供科学依据。     

六味地黄丸含药血清对树突状细胞增殖的影响

目的：研究六味地黄丸含药血清对SD大鼠骨髓源性树突状细胞（bone marrow-derived dendritic cells,BMDC）增殖的影响。方法：制备六味地黄丸含药血清,观察含药血清作用下的细胞生长情况,进行细胞计数及细胞活力测定;用四甲基偶氮唑盐（MTT）法,检测不同浓度、不同时间六味地黄丸含药血清作用下的细胞增殖变化,寻找最佳六味地黄丸浓度和作用时间;ELISA法检测细胞上清中树突状细胞分泌细胞因子IL-12的浓度;混合淋巴细胞反应（MLR）检测其刺激T淋巴细胞活化和增殖能力。结果：与空白对照组比较,成熟型DC含药血清组显著促进DC细胞增殖,且这种增殖在含药浓度15%,作用时间48 h时最为显著。其IL-12分泌量显著提高（P<0.05）。六味地黄丸含药血清培养的成熟型DC对异基因T淋巴细胞具有增殖刺激作用,且随着细胞数量的增加作用增强（P<0.05）,呈量效关系。结论：六味地黄丸含药血清具有诱导大鼠骨髓源性树突状细胞增殖的作用。     

淫羊藿素在大鼠体内的药动学研究

 目的 研究淫羊藿素灌胃或静脉注射给药后原型药物及结合型药物在大鼠体内的血浆药动学和排泄特征,为新药开发提供参考依据。方法 采用高效液相色谱-串联质谱法测定生物样品经酶水解前后淫羊藿素浓度。结果 大鼠灌胃给予不同剂量淫羊藿素（20、40和80 mg·kg-1）后,ρ_max和AUC_0-∞与给药剂量呈正相关,生物利用度分别为17.29%、13.80%和10.70%。灌胃给予80 mg·kg-1淫羊藿素后,大鼠血浆中游离淫羊藿素的ρmax和AUC_0-∞分别为13.26 ng·mL-1,495.67 ng·h·mL-1;游离与结合形式总和的药动学参数分别为597.50 ng·mL-1,12 038 ng·h·mL-1。静脉给药20 mg·kg-1后,大鼠血浆中游离淫羊藿素的ρmax和AUC_0-∞分别为5 896 ng·mL-1,2 470 ng·h·mL-1;游离与结合形式总和的药动学参数分别为11 598 ng·mL-1,23 303 ng·h·mL-1。大鼠灌胃给予80 mg·kg-1淫羊藿素72 h后,尿、粪样品中游离淫羊藿素的排泄量分别占给药量的0.04%和25.09%,游离与结合形式总和的排泄量分别占给药量的0.14%和32.46%;大鼠静脉注射给予20 mg·kg-1淫羊藿素72 h后,尿、粪样品中游离淫羊藿素的排泄量分别占给药量的0.58%和8.76%,游离与结合形式总和的排泄量分别占给药量的2.48%和10.82%。结论 淫羊藿素给药后在体内主要以结合形式存在,生物利用度较低,主要通过粪便排泄。     

HPLC-MS/MS测定血浆中的丙戊酸镁及其大鼠体内药动学研究

 目的 建立高效液相色谱-质谱/质谱联用法（HPLC-MS/MS测定人血浆中丙戊酸镁的方法, 并用于大鼠药动学研究。方法 采用Shim-pack XR-ODS柱（3.0 mm×75 mm, 柱温25 ℃, 流动相A为0.1%甲酸水溶液,B为甲醇,洗脱梯度为 0~1.0 min 80% B,80% B平衡1.0~5.0 min;流速0.4 mL·min - 1;用正离子电喷雾电离源, 多反应方式检测,丙戊酸镁用于定量分析的离子对为m/z 312.4→m/z102.2。血浆样品用甲醇沉淀蛋白后进样。结果 丙戊酸镁在6.25～4 000 ng·mL-1线性关系良好, 相关系数为0.995 9,最低定量限为6.25 ng·mL-1。加样回收率94.88%～97.62% , 日内日间精密度RSD均小于12%。丙戊酸镁缓释片起效慢,作用力维持时间比丙戊酸镁片长。结论 该方法分析速度快、操作简单、灵敏度高,适用于丙戊酸镁药动学研究。     

以咪哒唑仑为探针药测定大鼠肠CYP3A活性及其孵育条件优化

目的测定大鼠肠微粒体中细胞色素P4503A(CYP3A)的活性,并对其体外孵育条件进行优化。方法采用1′-羟基咪哒唑仑的生成量表示肠中CYP3A的活性,反相高效液相色谱法测定肠微粒体中1′-羟基咪哒唑仑的浓度,用单因素实验法对其体外孵育条件进行优化,用线性Lineweaver-Burk双倒数作图法研究肠CYP3A酶促动力学。结果1′-羟基咪哒唑仑在9.10～910.00ng.mL-1内线性关系良好;体外优化的孵育条件为10μmol.L-1咪哒唑仑、4μg肠微粒体、孵育20min;肠CYP3A酶促动力学参数Km为7.61μmol.L-1,Vmax为1.26nmol.min-1.mg-1。结论HPLC操作简便、灵敏、快速,适用于肠微粒体中1′-羟基咪哒唑仑的浓度测定,肠CYP3A孵育条件及其酶促动力学研究为研究经CYP3A代谢的药物相互作用及其他物质对CYP3A酶的影响提供理论依据。     

六味地黄丸动态提取工艺优选

目的： 探讨强制循环动态提取工艺对六味地黄丸复方提取效果的影响。 方法： 以干膏率、马钱苷提取量为评价指标,在不改变本品现有标准中提取次数的前提下,采用正交试验考察加水量和提取时间对六味地黄丸动态提取工艺的影响,并与传统提取方法进行比较。采用HPLC测定马钱苷含量,流动相四氢呋喃-甲醇-乙腈-0.05%磷酸溶液（1：4：8：87）,检测波长236 nm。 结果： 加水量对干膏率和马钱苷提取量的影响具有显著性差异,提取时间则无显著性差异。六味地黄丸的最佳动态提取工艺为加3倍量水提取2次,每次1 h;马钱苷平均提取量分别为1.068 mg·g^-1,平均干膏率25.75%。 结论： 优选的提取工艺稳定可行,具有节能、省时、提取率高等特点,适用于六味地黄丸的工业化生产。     

盐酸纳美芬注射液在健康人体中的药动学研究

 目的 研究中国健康志愿者单剂量静脉推注0.25、0.5、1.0 μg·kg-1盐酸纳美芬注射液后的药动学行为,并评价药动学参数在0.25~1.0 μg·kg-1内剂量相关性。 方法 12名健康志愿者,随机三交叉试验,分别单剂量静脉推注盐酸纳美芬注射液0.25、0.5、1.0 μg·kg-1;测定给药后48 h内的血药浓度。结果 单剂量静脉推注0.25、0.5、1.0 μg·kg-1盐酸纳美芬注射液后,纳美芬的消除半衰期大约为13~15 h,血浆药物浓度(ρ_max)随剂量增加呈线性增加[（104.4±61.9)~(330.6±152.5) pg·mL-1]。另外,曲线下面积（AUC）在0.25~1.0 μg·kg-1内也呈线性增加[AUC_0-t（301.4±86.8）~（1 023.1±214.2）pg·h·mL-1, AUC_0-∞：（337.1±82.7）~（1 115.2±302.3） pg·h·mL-1]。结论 在0.25~1.0 μg·kg-1内纳美芬呈线性药动学,ρ_max、AUC的升高与剂量成正比。t_max、t1/2、AUC_0-t、CL/F、V_d/F性别间无统计学差异,但是ρ_max有明显统计学差异。